Power Point Präsentation

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21. August 2013
„Gesunder Schlaf“ –
Die Regulation durch den Tryptophan-Serotonin-MelatoninStoffwechsel
Dr. rer. nat. Katrin Huesker
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
Schlaf spielt eine zentrale Rolle für die Gesundheit,
vielfältige Komorbiditäten mit Schlafmangel
Schlaf
Übergewicht
Migräne
Depression
Immunabwehr
Schmerz
Dikeos und Georgantopoulos. Medical comorbidity of sleep disorders.
Current Opinion in Psychiatry 2011; 24: 346-354.
Schlaf spielt eine zentrale Rolle für die Gesundheit,
vielfältige Komorbiditäten mit Schlafmangel. Lebensqualität!
Gedächtnis
Schlaf
Leistungsfähigkeit
Übergewicht
Migräne
Depression
Immunabwehr
Schmerz
Dikeos und Georgantopoulos. Medical comorbidity of sleep disorders.
Current Opinion in Psychiatry 2011; 24: 346-354.
Bei vielen Erkrankungen kann der gestörte Schlaf nicht nur
Folge sondern Mitursache sein
Gedächtnis
Schlaf
Leistungsfähigkeit
Übergewicht
Migräne
Depression
Immunabwehr
Schmerz
Wie wird Schlaf reguliert?
Dikeos und Georgantopoulos. Medical comorbidity of sleep disorders.
Current Opinion in Psychiatry 2011; 24: 346-354.
Hell / Dunkel steuert Schlaf-Wach-Rhythmus
Epiphyse
Melatonin 
Hypothalamus
(suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr)
Nebennierenrinde
Cortisol 
DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25
Foster und Hankins. Circadian vision. Curr Biol 2007; 17: R746-751
Melatonin und Cortisol
unterliegen daher einem
zirkadianen Rhythmus
Melatonin
20 Uhr
Abends: Melatonin-Anstieg
+ Cortisol-Abfall!
Cortisol
Touitou et al., Adv Drug Deliv
Rev 2010; 62: 928-945
Aufgrund ihres zirkadianen Rhythmus richten sich die
Normwerte für Melatonin und Cortisol nach der Tageszeit
Melatonin = „biochemisches Korrelat der Dunkelheit“
Epiphyse
Melatonin 
Hypothalamus
(suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr)
• Synthese wird durch Dunkel aktiviert, durch Helligkeit gestoppt
• Synthese im Gehirn (Epiphyse) –> Ausschüttung ins Blut
• steuert Schlaf-Wach-Rhythmus
• antioxidante Wirkung
• wirkt als Immunmodulator (stimuliert Zytokinproduktion)
Carillo-Vico et al, Endocrine 2005;27:189-200; Reiter, Mol Cell Endocrinol 1991;79:153-8
Melatonin wird über Serotonin aus der essentiellen
Aminosäure Tryptophan synthetisiert
Tryptophan
5-HTP
Serotonin
N-Acetylserotonin
Melatonin
Tryptophan
Melatonin
Serotonin
Dunkelheit steigert die Melatonin-Synthese aus Serotonin
in der Epiphyse
Serotonin-NAcetyltransferase
Tryptophan
5-HTP
Serotonin
+
N-Acetylserotonin
-> Tag-Nacht-Rhythmus steuert Müdigkeit und Schlaf
-> vermehrtes Schlafbedürfnis im Winter
(pathologisch bei Winterdepression)
Wehr et al., Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1108-1114.
Melatonin
Patienten mit „Winterdepression“ zeigen im Winter eine
verlängerte Melatonin-Ausschüttung
Gesunde Probanden
(n=55, m)
„Winterdepression“
(n=55, m)
Frauen: Danilenko et al, Arctic
Med Res 1994; 53: 137-45.
Männer: Wehr et al., Arch Gen
Psychiatry 2001; 58: 1108-1114.
Auch bei „Gesunden“ korrelieren Symptomatiken aus dem
depressiven Formenkreis mit den Melatonin-Werten
Unterschied SommerWinter in der ersten
Nachthälfte
Bei Gesunden: Korrelation
mit somatischen
Beschwerden und Angst,
nicht aber Depression
Morera und Abreu, J Pineal Res 2006; 41: 279-283
Licht hemmt die Bildung der Melatonin-Vorstufe
N-Acetylserotonin aus Serotonin
Serotonin-NAcetyltransferase
Tryptophan
5-HTP
N-Acetylserotonin
Serotonin
Melatonin
-
-> Licht wirksam bei Jetlag und Winterdepression,
Hinweise auch auf Wirksamkeit bei anderen depressiven Erkrankungen
Meesters et al., Low-intensity blue-enriched white light and standard bright light are equally
effective in treating SAD. A randomized controlled study. BMC Psychiatry 2011; 11:17.
Schröder et al., Efficacy of light therapy in nonseasonal depression: a systematic review.
Affect Disord. 2008; 108:11-23
J
Aber: nächtliche Licht-Exposition unterbricht die MelatoninProduktion und kann depressive Symptomatiken fördern!
Serotonin-NAcetyltransferase
Tryptophan
5-HTP
N-Acetylserotonin
Serotonin
-
=> Sowohl „zuviel“ als auch „zuwenig“ Melatonin kann depressive
Symptomatiken beeinflussen
-> Agomelatin (Valdoxan®) ist ein Melatonin-Rezeptor-Agonist
Srinivasan et al., Exp Opin. Investig. Drugs 2012; 21: 1503-1522
Obavashi et al., J Affect Disord 12. Juli 2013, Online-Vorabpublikation
Melatonin
Depressions-Fatigue-Symptomatik bei normalem Tryptophan
kann auf einer verstärkten Melatonin-Synthese beruhen
Blutabnahme 10 Uhr
-> Hinweis auf Winterdepression: erhöhtes Melatonin am Morgen
Wehr et al., Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1108-1114.
Im Gegensatz zu anderen Formen der Depression verschlechtert
sich die Winterdepression nicht bei Tryptophan-Depletion
-> Pathogen ist bei Winterdepression vermutlich nicht primär ein SerotoninMangel sondern ein Melatonin-Überschuss, dem eine Tryptophan-Depletion
möglicherweise eher entgegenwirkt
Serotonin-NAcetyltransferase
Tryptophan
5-HTP
Serotonin
+
Neumeister et al., Am J Psychiatry 1997; 154: 1153-1155
N-Acetylserotonin
Melatonin
Im Gegensatz zu anderen Formen der Depression verschlechtert
sich die Winterdepression nicht bei Tryptophan-Depletion
-> Pathogen ist bei Winterdepression vermutlich nicht primär ein SerotoninMangel sondern ein Melatonin-Überschuss, dem eine Tryptophan-Depletion
möglicherweise eher entgegenwirkt
Serotonin-NAcetyltransferase
TryptophanDepletion
5-HTP
Serotonin
+
Neumeister et al., Am J Psychiatry 1997; 154: 1153-1155
N-Acetylserotonin
Melatonin
Über die Regulation des Melatonins kann Licht eine Rolle in
der Pathogenese depressiver Symptomatiken
spielen!
Melatonin
Schlaf
Gedächtnis
Migräne
Depression
Übergewicht
Immunabwehr
Schmerz
Leistungsfähigkeit
Stephenson et al., Sleep Med Rev 2012; 16: 445-454.
Neben Hell / Dunkel beeinflusst auch die Ernährung Schlaf und
Melatonin-Synthese
Peuhkuri et al., Nutr Res. 2012; 32: 309-319
• Tryptophan (Trp)
• Neutrale Aminosäuren (LNAA)
• Zucker
• Vitamin B, unges. Fettsäuren
IDO
Studien: Eine gesteigerte Tryptophan-Zufuhr kann
Melatonin-Synthese und Schlaf fördern
Probanden
Dosis
Ergebnisse
Schlaffördernde Wirkung von Milch
durch Lactalbumin
-> günstiges Verhältnis Trp/LNAA!
...Übersicht über weitere Studien:
Silber und Schmitt, Neurosci Biobehav Rev. 2010; 34: 387-407
Tryptophan-Zufuhr kann die Einschlafzeit verkürzen
und das Müdigkeitsgefühl steigern
Silber und Schmitt,
Neurosci Biobehav Rev
2010; 34: 387-407
Für den Nachweis eines Melatonin-Mangels fehlen
tageszeitabhängige Normwerte!
10 pg/ml
-> niedrig um 8 Uhr, hoch um 15 Uhr
Touitou et al., Adv Drug Deliv Rev 2010; 62: 928-945
Nicht nur Tryptophan-Zufuhr sondern auch Sport führt zu
gesteigerter Tryptophan-Aufnahme ins ZNS und fördert
„zentrale Müdigkeit“
körperliche Aktivität
Blut-Hirn-Schranke
Freie Fettsäuren i.S. 
Tryptophan
+
+
Tryptophan
Melatonin
LNAA -> Muskulatur
Tryptophan/LNAA 
Blomstrand, J Nutrition 2006; 136: 544S-547S
Bei Entzündung werden Tryptophan und Melatonin durch das
Enzym IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) abgebaut
Tryptophan
Entzündung
+
Serotonin,
Melatonin
Indolamin-2,3Dioxygenase (IDO)
Kynurenine
Schröcksnadel et al., Clinica Chimica Acta 2006; 364: 82-90
Rodrigues et al., J Pineal Research 2003; 34: 69-74
Eine hohe IDO-Aktivität bewirkt einen raschen Abbau von
Tryptophan (auch Serotonin und Melatonin) und steigert die
Bildung depressionsfördernder Kynurenine
Daher hemmen einerseits inflammatorische Zytokine die
Melatonin-Synthese über IDO-Induktion...
Tryptophan
Entzündung:
+
Serotonin,
Melatonin
Indolamin-2,3Dioxygenase (IDO)
z.B. IL-1, IL-6,
TNF-alpha
Kynurenine
Schröcksnadel et al., Clinica Chimica Acta 2006; 364: 82-90
Rodrigues et al., J Pineal Research 2003; 34: 69-74
...andererseits fördern IL-1, TNF-a, IFN-g, evt. auch IL-6,
Schlaf durch Bindung an Rezeptoren im Hypothalamus
-> gesteigertes Schlafbedürfnis bei Infektionskrankheiten!
DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25
Vitkovic et al., Molecular Psychiatry 2000; 5: 604-615.
Krüger et al., Ann NY Acad Sci 2001; 933: 211-221.
Die schlaffördernde Wirkung der Zytokine überwiegt offenbar
ihren hemmenden Effekt auf die Melatonin-Synthese
Proentzündliche
Zytokine
direkte Wirkung im ZNS
IDO-Aktivierung
Tryptophan
IDO
+
Serotonin, Kynurenine
Melatonin
Müdigkeit,
Schlafbedürfnis
Proentzündliche Zytokine steigern Müdigkeit auch bei
niedrigem Melatonin
Abnahmezeitpunkt 9 Uhr
-> Laborbefund spricht für entzündliche Ursache der Fatigue,
Winterdepression eher unwahrscheinlich
Hohes Morgen-Melatonin bei unauffälliger IDO
spricht eher für eine Winterdepression
-> Licht-Therapie?!
Abnahmezeitpunkt 9:30 Uhr
Melatonin-, Cortisol- und Zytokin-Spiegel sind Teil eines
gemeinsamen Regelkreises
Epiphyse
Melatonin 
Hypothalamus
(suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr)
Nebennierenrinde
Cortisol 
DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25
Foster und Hankins. Circadian vision. Curr Biol 2007; 17: R746-751
Melatonin-, Cortisol- und Zytokin-Spiegel sind Teil eines
gemeinsamen Regelkreises
Epiphyse
Melatonin 
Schlaf
Hypothalamus
(suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr)
Nebennierenrinde
IL-1, TNF-a 
Cortisol 
DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25
Foster und Hankins. Circadian vision. Curr Biol 2007; 17: R746-751
Zusammenfassung
Melatonin = „Schlafhormon“, „biochemisches Korrelat der Dunkelheit“,
Produkt des Tryptophan-Stoffwechsels
Regulation des Melatonin-Spiegels durch:
• Licht/Dunkel: Tages- und Jahreszeit, nächtliche Beleuchtung
• Tryptophan-Zufuhr: Ernährung, körperliche Aktivität
• Abbau durch IDO
Störungen des Melatonin-Haushalts sind beteiligt an Jetlag,
Winterdepression und an anderen depressiven Erkrankungen:
“zuwenig” Melatonin -> -> Schlafstörungen
“zuviel” Melatonin ->-> Winterdepression
Aufgrund der schlaffördernden Wirkung proentzündlicher Zytokine ist der
Schlaf bei akuter Entzündung meist verlängert, trotz Melatonin-Abbaus durch
IDO.
Die Wahrnehmung von Licht/Dunkel über die Retina aktiviert die zentrale
biologische Uhr im Hypothalamus. Dies setzt einen Regelkreis zwischen
Melatonin, Cortisol und Zytokinen in Gang, der das Einschlafen (mit)steuert.
Nächste online-Fortbildung am
04. September 2013, 15:00 Uhr
Das Wesen der Immuntoleranz und seine Störfaktoren
Dr. med. Volker von Baehr
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
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