Spätfolgen nach einer Krebsbehandlung im Kindesalter

MEDIZIN-REPORT
Spätfolgen
nach einer Krebsbehandlung
im Kindesalter
Irene Schmid
Walther Stamm
Mit den heute zur Verfügung stehenden Behandlungsstrategien können insgesamt etwa 60% aller an Krebs erkrankten Kinder
geheilt werden. Im Jahr 2010 wird somit einer von 250 Menschen im Alter von dann 15 bis 45 Jahren ein Überlebender nach
einer Krebserkrankung im Kindesalter sein. Den meisten wird man nicht anmerken, dass sie einmal eine schwere Erkrankung
durchgemacht haben. Sie sind in der Gesellschaft integriert, haben ihren Beruf und gründen eine Familie.
Aber wir alle sind uns bewusst, dass die meist intensiven Behandlungen (Operation, Chemotherapie, Bestrahlung) nicht nur
akute Komplikationen hervorrufen können, sondern auch Spätschäden, die sich erst Jahre nach Abschluss der Behandlung
zeigen. Im Folgenden soll Ihnen eine grobe Zusammenfassung gegeben werden, was auftreten kann und auf was geachtet
werden sollte (ausgenommen sind Patienten nach Stammzelltransplantation).
Diese Zusammenfassung soll Ihnen keine Angst machen, denn die meisten Spätfolgen können, wenn Sie rechtzeitig erkannt
werden, gut behandelt werden. Welche regelmäßigen Untersuchungen für eine rechtzeitige Erkennung erforderlich sind und
was beim Auftreten von Spätschäden getan werden kann, haben wir auf den folgenden Seiten für Sie zusammengestellt.
Ganz sicher ist die Möglichkeit des Auftretens von Spätschäden kein Grund, die jetzt notwendige Intensiv-Therapie abzulehnen,
denn Spätfolgen treten nach heutigem Kenntnisstand insgesamt eher selten auf. Die jetzt gegebene Intensivbehandlung ist
aber erforderlich, damit Ihr Kind überhaupt überleben kann.
HERZ
Die Anthrazykline Doxorubicin (ADR, Adriblastin®), Daunorubicin
(DNR, Daunoblastin®) und Idarubicin (IDR, Zavedos®) sind
wichtige Medikamente in der Behandlung von kindlichen Krebserkrankungen, auf deren Einsatz nicht verzichtet werden kann.
Aber diese Medikamente können Nebenwirkungen auf das Herz
haben. Sie können den Herzmuskel schädigen und zu einem
Herzmuskelversagen mit Ausweitung der Herzinnenräume
(sogen. dilatative Kardiomyopathie) führen (s. Abb. 1A und 1B).
Die Schädigung am Herz ist abhängig von der Gesamtdosis, die
gegeben wurde, als auch von der Art, wie das Medikament
gegeben wurde. Vor einigen Jahren noch wurde vermutet, dass
Gesamtdosen von < 500 mg/m2 Körperoberfläche sicher seien.
Inzwischen weiss man aber, dass auch niedrigere Gesamtdosen
zu einer Schädigung des Herzens führen können. Eine Bestrahlung im Bereich des Herzens (z.B. Thymus/Mediastinalbestrahlung > 40 Gy) erhöht die Gefahr eines späteren Herzversagens, vor allem durch Schädigung der Herzkranzgefäße.
Anthrazykline können auch zu Rhythmusstörungen führen.
Abbildung 1 A:
Die Herzfigur im Röntgenbild ist normal.
Nach heutigem Stand kennt man keine „sichere“ Gesamtdosis
der Anthrazykline. Man weiß, dass Kardiomyopathien (Herzmuskelversagen) bedingt durch Anthrazykline noch Jahre nach dem
Einsatz auftreten können und dass die Therapiemöglichkeiten
dann beschränkt sind. Risikogruppen scheinen besonders ehemalige Patienten der Osteosarkom-, Ewingsarkom- und Weichteilsarkomstudien zu sein. Bei Leukämien ist die Gefahr äußerst
gering.
Was tun?
Bei Diagnose der malignen Erkrankung werden ein EKG und ein
Echokardiogramm durchgeführt. Diese Untersuchungen werden
je nach Einsatz der Anthrazykline in kürzeren oder längeren
Abständen wiederholt. Es wird dann jeweils entschieden, ob
Anthrazykline gegeben werden können. In der Nachsorge
werden die Kontrollen je nach Primärerkrankung und damit je
nach Gesamtdosis durchgeführt. Geheilte sollten darauf
hingewiesen werden, dass noch nach vielen Jahren Probleme
mit dem Herzen auftreten können, ohne jedoch allen lebenslange Herzuntersuchungen aufzwingen zu müssen.
Abbildung 1 B:
Die Herzfigur ist viel breiter und verstrichen, hinweisend auf
eine Herzmuskelinsuffizienz. Die Diagnose „Kardiomyopathie“
wird mit Echokardiographie bewiesen.
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Spätfolgen nach einer Krebsbehandlung im Kindesalter
LUNGE
Als Risikogruppe sind alle Patienten nach Bestrahlung des
Mediastinums/Thymus und der Lunge anzusehen.
Was tun?
In der Nachbeobachtungszeit sollten bei diesen Kindern Lungenuntersuchungen durchgeführt werden, Lungenfunktionsuntersuchungen nur dann, wenn klinisch Auffälligkeiten vorhanden
sind. Allerdings werden entsprechende Lungenveränderungen
nur sehr selten beschrieben.
GEHÖR
Risikopatienten sind die Kinder, die Platinderivate erhalten (Cisplatin, Carboplatin), da diese Medikamente vor allem die äußeren
Haarzellen des Innenohrs schädigen können. Der Hörschaden
beginnt im oberen Frequenzbereich, d.h. in Bereichen, die
außerhalb unseres Sprachbereiches liegen und somit nur mit
speziellen Untersuchungen zu entdecken sind. Mit zunehmender
Dosis erreicht die Schädigung tiefere Frequenzen nun auch des
Hauptsprachbereiches.
Achtung: Die Schädigung kann erst Jahre später auftreten und ist
leider weitgehend irreversibel. Als besonders gefährdet sind Kinder, die eine Cisplatintherapie nach Schädelbestrahlung erhalten
haben, anzusehen.
Abbildung 2:
Das Röntgenbild zeigt keine gerade, sondern eine verdrehte
Wirbelsäule. Das nennt man Skoliose.
Bei dem Patienten wurde im Kindesalter der gesamte Bauch
mit einer hohen Dosis bestrahlt.
Was tun?
Während der Behandlung mit Cisplatinderivaten werden Hörtestungen (Audiometrie) beim HNO-Arzt durchgeführt (später: je
nach individuellem Problem).
ENDOKRINOLOGIE
Durch eine Krebsbehandlung kann die Produktion unterschiedlicher Hormone kurzzeitig oder auch dauerhaft beeinträchtigt
werden. Als Spätfolgen können dann Störungen in den Stoffwechsel- und Reifungsprozessen auftreten, die durch diese
Hormone gesteuert werden:
WACHSTUM:
Abbildung 3:
Während der Krebsbehandlung pausiert das Längenwachstum. Nach dem Ende der intensiven Chemotherapie kommt es
jedoch zum Aufholwachstum, d.h. das Wachstumsdefizit wird
wieder ausgeglichen. Das Wachstumshormon wird im Mittelhirn
gebildet. Bei Kindern, die eine Schädelbestrahlung mit über 30
Gy erhalten haben (z.B. bei Kindern mit Hirntumoren), ist es
möglich, dass das Wachstumshormon ganz ausfällt und das
Kind somit nicht mehr wachsen kann. Chemotherapie allein
führt zu keiner bleibenden Störung der Wachstumshormone.
Eine Bestrahlung der Wirbelsäule kann zu einem verzögerten
Rumpfwachstum führen oder bei einer einseitigen Bestrahlung
zu einer Skoliose (d.h. Verdrehung) der Wirbelsäule (s. Abb. 2).
Eine Wachstumskurve
eines Patienten mit
Wachstumshormonmangel.
Man sieht, dass der Patient ab
einem bestimmten Zeitpunkt nicht
mehr gewachsen ist und aus seiner
ursprünglichen Linie (Perzentile) herausfällt.
Zur Erläuterung einer Wachstumskurve:
Liegt die Körpergröße des Kindes z.B. auf der
Linie 50, bedeutet das, dass das Kind, wenn man 100
Kinder mit genau dem gleichen Alter in einer Reihe
aufstellt, mit seiner Körperlänge genau in der Mitte ist.
Was tun?
Einen Ausfall des Wachstumshormons erkennt man ganz
einfach an der fehlenden Zunahme der Körpergröße in einer
Wachstumskurve (siehe Abb. 3). Bei diesen Kindern müssen
Hormontestungen durchgeführt werden und gegebenenfalls
Wachstumshormon (frühestens 2 Jahre nach Ende der
Therapie) gegeben werden. Ein Mangel an Wachstumshormon
kann ein Hinweis sein, dass eine weitreichendere Störung des
Hormonhaushaltes vorliegt. Es muss deswegen ebenfalls
kontrolliert werden, ob nicht auch andere Hormone ausgefallen
sind. Somit wird verständlich, dass Nachsorgeuntersuchungen
bis zum Erreichen der Pubertät nötig sind.
SCHILDDRÜSE:
Bestrahlungen im Kopf-, Gesichts- und Thymusbereich können
eine Schilddrüsenfunktionsstörung (Unterfunktion) auslösen.
Was tun?
Da eine solche Unterfunktion mit Schilddrüsenhormonen gut
behandelbar ist, sind jährliche Schilddrüsenuntersuchungen
angezeigt.
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Spätfolgen nach einer Krebsbehandlung im Kindesalter
FORTPFLANZUNG:
Die Entwicklung der Psyche bzw. des Zentralnervensystems
(neuropsychologische Entwicklung) nach überstandener Therapie ist äußerst vielfältig. Nach prophylaktischer Kopf-Bestrahlung
einer akuten lymphatischen Leukämie, die zur Verhinderung
eines Rezidives im Kopf durchgeführt wird, können nachweisbare Strukturänderungen im Gehirn gefunden werden (z.B.
Nachweis per Kernspinuntersuchung) und neuropsychologische
Störungen auftreten. Die Kopfbestrahlung bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) wird inzwischen jedoch nur noch bei
wenigen Kindern durchgeführt und mit deutlich niedrigeren
Dosen als früher (12/18 Gy jetzt gegen 24 Gy früher). Die
Leistungen bestrahlter Patienten liegen häufiger unter denen der
nicht bestrahlten Kinder. Es treten Schwächen der Sprache
(verbale) aber auch von Denkleistungen (kognitive) und des
Kurzzeitgedächtnisses auf, die durch Aufmerksamkeitsstörungen
und geringere Konzentrationsfähigkeit verursacht sind. Bei
geheilten ALL-Patienten waren in allen Untersuchungen geringe
Beeinträchtigungen im Vergleich zu den Normalwerten nachzuweisen, ohne dass jedoch daraus gravierende Einschränkungen
im Alltagsleben abzuleiten wären. Jedoch treten Strukturveränderungen im Zentralnervensystem (ZNS) und neuropsychologische Beeinträchtigungen auch nach hochdosiertem Methotrexat
i.v. als ausschließliche ZNS-Prophylaxe auf.
Eine Bauchbestrahlung kann die Eierstöcke oder Hoden direkt
schädigen. Intensive Chemotherapie kann die Hoden auch bei
Kindern, die noch nicht in der Pubertät sind, so verändern, dass
im Erwachsenenalter Unfruchtbarkeit (Infertilität) auftreten kann.
Was tun?
Nach einer Chemotherapie muss bei Kindern die Pubertätsentwicklung verfolgt werden. Bei Auffälligkeiten sollte weitere
Diagnostik erfolgen (bei Jungen ab dem 14. LJ, bei Mädchen
ab dem 12 LJ). Infertilität kann bei Jungen nach Abschluss der
Pubertät aber nur mithilfe eines Spermiogramms nachgewiesen werden. Hodengewebe reagiert insgesamt empfindlicher
auf Therapie als die Eierstöcke, so dass Männer nach einer
Krebstherapie häufiger infertil sind als Frauen. Somit sollte
Jungen im Alter von z.B. 18 Jahren vorgeschlagen werden, ein
Spermiogramm zu erstellen, um die Problematik einer
eingeschränkten Zeugungsfähigkeit frühzeitig zu klären. Bei
Mädchen sollte eine ausführliche Zyklusanamnese im 18. LJ
erstellt und die Basaltemperatur für 1-3 Monate gemessen
werden.
Bisher gibt es keine erhöhte Rate an Missbildungen bei den
Kindern ehemaliger Krebskinder nach Chemotherapie. Soweit
keine Infertilität besteht, kann der Wunsch nach eigenen
Kindern deswegen nur unterstützt werden.
Besonders schwierig ist Kopf-Bestrahlung bei Kindern mit Gehirntumoren. Da das noch wachsende Gehirn besonders anfällig
ist, sollten Kinder unter 4 Jahre nur im äußersten Notfall bestrahlt
werden. Die Strahlendosis mit 56 Gy ist hoch und kann zu erheblichen intellektuellen, neurologischen und hormonellen (endokrinen) Funktionsstörungen führen.
NIERE
Bestrahlung der Niere, Platinderivate und Ifosfamid können zu
Nierenfunktionsstörungen führen, die sich in einer veränderten
Filterleistung zeigen. Die während einer Ifosfamid-Behandlung
ausgelösten Veränderungen sind häufig reversibel. Eine klinisch
nicht sichtbare Schädigung der Filterleistung der Niere
(Tubulusschädigung) wird bei fast 40% der mit Ifosfamid
behandelten Kinder gefunden. Bei sehr hoher Gesamtdosis von
Ifosfamid (60 g/m2 Körperoberfläche) kann sich innerhalb von drei
Jahren nach Behandlungsende eine schwere Tubulusschädigung entwickeln.
Im Alltagsleben erreichen die allermeisten Patienten jedoch eine
normale Lebensqualität.
Was tun?
Viele der oben genannten Spätfolgen können durch kognitive
Fördermaßnahmen ausgeglichen werden.
Nach Cisplatinbehandlung handelt es sich häufig um irreversible
Veränderungen, deshalb wird während der Behandlung immer
nach einer erhöhten Urinausscheidung von Phosphat, Natrium,
etc. gefahndet. Durch Wässerung und den Einsatz von Mannit
zur Förderung der Ausscheidung kann der Nierentoxizität von
Platinderivaten vorgebeugt werden. Bei Auftreten einer Tubulopathie kommt es durch Verlust von Phosphat klinisch nach
Jahren zu einer Wachstumshemmung, im Extremfall, falls lange
unentdeckt, zu einer Verbiegung der Röhrenknochen, z.B. in
Form von O-Beinen.
ZWEITMALIGNOME
Was tun?
Das Auftreten ist erhöht in ehemaligen Bestrahlungsfeldern.
Beispiele: Schilddrüsenkarzinome sind überproportional häufig,
v.a. wenn eine Strahlentherapie in Schilddrüsennähe zur onkologischen Therapie gehörte. Nach intensiver Chemo- und Strahlentherapie bei Rhabdomyosarkomen und Ewing-Sarkomen
treten Zweittumoren meist im Bereich des ehemaligen Strahlentherapiefeldes auf. Aber auch Topoisomerase-II Hemmer (VP16)
können sekundäre Leukämien mitverursachen. Sicherlich
begünstigt auch eine genetische Disposition (Neigung) eine
Zweiterkrankung.
Durch die verbesserten Behandlungsmöglichkeiten und Gesamtüberleben der Kinder ist das Auftreten von erneuten Krebserkrankungen (Zweitmalignomen), die mit der primären Diagnose
zunächst nichts zu tun haben, zu einem Problem geworden.
Diese Zweiterkrankungen können bereits kurz nach Beendigung
der Primärbehandlung auftreten, aber auch erst viele Jahre
später.
Als Therapie muss der Patient unter anderem hohe Dosen Phosphat einnehmen. Entdeckt wird die Tubulopathie nur durch Urinuntersuchungen (am Besten im Sammelurin über einige
Stunden) und Bestimmung der Elektrolyte im Urin und Blut.
Treten während einer 3-jährigen Nachbeobachtungszeit keine
tubulären Schädigungen auf, kann die regelmäßige Nierenkontrolluntersuchung abgeschlossen werden.
NERVENSYSTEM
Alle Daten zu Zweitmalignomen werden im Kinder-Krebsregister
in Mainz gesammelt. In ersten Auswertungen konnte eine
Inzidenz von 3% (3 von 100 ehemals krebserkrankten Kindern)
ermittelt werden.
Mit einer Schädigung von Nerven außerhalb des Kopfes
(periphere Nervenschädigung) als Spätfolge ist nicht zu rechnen.
Die bekannte Neuropathie nach Vincristin ist reversibel.
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Spätfolgen nach einer Krebsbehandlung im Kindesalter
ZUSAMMENFASSUNG:
Je nach Grunderkrankung und Therapie werden in den einzelnen Therapieprotokollen Ratschläge über die Nachsorge nach
intensiver Therapie gegeben (siehe Tabelle 1). Aber das Vorgehen bei der Nachsorge des einzelnen Patienten hängt
entscheidend von der individuellen Krankengeschichte ab. Zur Erfassung der Spätfolgen sollen zuerst Basisuntersuchungen
als grobe Orientierung eingesetzt werden (siehe Tabelle 2). Falls sich hier Auffälligkeiten ergeben, wird das Programm
erweitert. Auch über den zeitlichen Verlauf und die Abstände der Untersuchungen entscheidet der behandelnde Arzt mit
Berücksichtigung der individuellen Krankengeschichte. Mit dieser Vorgehensweise können eventuelle Spätfolgen rechtzeitig
erkannt werden, ohne den Patienten ein unzumutbares Untersuchungsprogramm aufzubürden.
Nach einer 5-jährigen Nachbeobachtungszeit können die vorgeschlagenen Kontrolluntersuchungen reduziert werden, mit
Ausnahme der endokrinologischen Untersuchungen, die bis zur Pubertät durchgeführt werden sollen. Insgesamt sollte im
weiteren Verlauf vor allem auf Veränderungen der Herzleistung und Zweittumorerkrankungen geachtet werden.
Tabelle 1:
Mögliche Spätfolgen nach onkologischer Therapie
Die Wahrscheinlichkeit wird wie folgt bewertet: + bekannt, (+) möglich und - eher unwahrscheinlich.
Aus: „Empfehlungen zur Erfassung von Spätfolgen, Konsensuspapier der GPOH“ von Beck JD, et al. Klin Pädiatr 307(1995): 186-192.
Tabelle 2:
Basisuntersuchungen
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