Spannungsfeld Kosten – Nutzen - LKH
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Spannungsfeld Kosten – Nutzen: „Personalisierte Medizin“ Univ.Prof.Dr.med.Harald Mangge Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Wozu Personalisierte Medizin? Herausforderungen für das Gesundheitssystem im 21. Jahrhundert 10 Jahres Dynamik Altersstandardisierte Krebssterblichkeit 2004 - 2014: +11,9 % Lungenkrebssterblichkeit bei Frauen: +19,1 % Quelle: Statistik Austria 2015 „Personalisierte“ Medizin 1. Inflationärer Begriff. 2. Bedeutet „optimale Abstimmung einer Therapie auf den individuellen Patienten“. Bestimmte Krebstherapien wirken z.B. nur bei Patienten die spezifische Rezeptoren aufweisen, an die das Medikament andocken kann. 3. Die pharmazeutische Industrie benötigt vor allem für neue Krebstherapien Biomarker, die schon während der klinischen Entwicklung der Präparate Aufschluß geben, ob ein Medikament bei einer bestimmten Patientengruppe wirkt. Personalisierte Medizin Präzisionsanspruch Standard Gleiche Therapie bei gleichem Krankheitsbild. Personalisiert Passende Therapie für die richtige Patientengruppe zur richtigen Zeit. Personalisierte Medizin Moderner Ansatz? Hippokrates von Kos 400 v. Chr.: Es ist wichtiger zu wissen, welche Es ist wichtiger zu wissen, welche Person eine Krankheit Person eine Krankheit hat, als zu wissen, hat, als zu wissen, welche Krankheit eine Person welche Krankheit eine Person hat hat. Von zehn Patienten mit gleicher Behandlung profitieren im Durchschnitt nur ca. 50%. Bei den anderen zeigt sich kein Effekt oder sie erleiden sogar Nebenwirkungen. Alle Patienten nach dem «Giesskannenprinzip» gleich zu behandeln ist zu einfach gedacht Personalisierte Medizin Grundbaustein „Biomarker“ • Biomarker sind objektiv messbare biologische Merkmale, die auf einen normalen oder krankhaften Prozess oder eine Therapiewirkung im Körper hinweisen. • Biomarker können Zellen, Zellbestandteile, Gene, Genprodukte, Proteine, Peptide, Enzyme, Hormone, Aminosäuren, Ionen oder Kombinationen daraus sein, die mit mathematischen Funktionen verknüpft sind (Algorithmus). • Alle Laborparameter sind Biomarker. Personalisierte Medizin Dringender Bedarf für neue Biomarker Kardiovaskuläre und Stoffwechselerkrankungen Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes Frühdiagnostik (vulnerabler Plaque) Krebserkrankungen Frühdiagnostik, Monitoring (Therapie, Metastasen, Pharmakogenetik) Neurodegenerative/Psychiatrische Erkrankungen Alzheimer, Depression Infektiöse Erkrankungen Akut, Sepsis, Chronisch Frühdiagnostik, Monitoring (Pharmakogenetik) Frühdiagnostik Kardiovaskuläre Biomarker Metabolismus Oxidativer, Endothelialer Stress • Myeloperoxidase • Malondialdehyd • F2 Isoprostan • oxidiertes LDL • Holotranscobalamin • Homozystein • Methylmalonsäure • ADMA Plaque / Ischämie • Troponin T • Troponin I • CK-MB • LOX-1 • Myoglobin • hFABP (Heart-type Fatty Acid Binding Protein) Angiogenese • ICAM • VCAM • Angiopoietin-like protein 2 • Angiopoietin-like protein 4 Entzündung • high sensitive CRP • IL-1 Ra • IL-6 • IL-18 • IL-33 • Neopterin • Calprotectin S100 A8/A9 • Pentraxin 3 (lokal, Plaque) • Lipocalin-2 • Toll-like receptors 2,4,7 (lokal, Plaque) • Matrixmetalloproteinasen Lipidstoffwechsel (Immunologische Methoden) • TGs, freie Fettsäuren, LDL Fraktionen • ApoB/A1 ratio (LDL/HDL) • Phospholipase A2 Aktivität • Phospholipase A2 Masse • Paraoxonase • Adiponektin • Ferritin • Glukose Gerinnung • Insulin • D-Dimer • Kreatinin • ETP (Endogenes Thrombinpotential) • Cystatin C • Fibrinogen • Leptin • ADAMTS 13 • AGEs (Advanced • Mikropartikel Glycation Endproducts) • Thrombozytenfunktion • Hämoxygenase-1 • Verzweigtkettige Aminosäuren Herzinsuffizienz • NT-proBNP (B-type natriuretic peptide) • CT-pro ET-1 (C-terminal pro-endothelin-1) • MR-pro ADM (Mid-regional pro-adrenomedullin) • MR-pro ANP (Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide) • TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases) • GRK-2 (G protein-coupled receptor kinases) • IMA (Ischemia modified albumin) • FFA (Free fatty acids) • Galektin 3 • soluble ST-2 (Suppression of tumorigenicity 2) Mikrobiom u. Ernährung • TMAO (Trimethylamine-Noxide) Kardiovaskuläre Biomarker Diagnostisch / Therapeutische Signifikanz Metabolismus Oxidativer, Endothelialer Stress • Myeloperoxidase • Malondialdehyd • F2 Isoprostan • oxidiertes LDL • Holotranscobalamin • Homozystein • Methylmalonsäure • ADMA Plaque / Ischämie • Troponin T • Troponin I • CK-MB • LOX-1 • Myoglobin • hFABP (Heart-type Fatty Acid Binding Protein) Angiogenese • ICAM • VCAM • Angiopoietin-like protein 2 • Angiopoietin-like protein 4 Entzündung • high sensitive CRP • IL-1 Ra • IL-6 • IL-18 • IL-33 • Neopterin • Calprotectin S100 A8/A9 • Pentraxin 3 (lokal, Plaque) • Lipocalin-2 • Toll-like receptors 2,4,7 (lokal, Plaque) • Matrixmetalloproteinasen Lipidstoffwechsel (Immunologische Methoden) • TGs, freie Fettsäuren, LDL Fraktionen • ApoB/A1 ratio (LDL/HDL) • Phospholipase A2 Aktivität • Phospholipase A2 Masse • Paraoxonase • Adiponektin • Ferritin • Glukose Gerinnung • Insulin • D-Dimer • Kreatinin • ETP (Endogenes Thrombinpotential) • Cystatin C • Fibrinogen • Leptin • ADAMTS 13 • AGEs (Advanced • Mikropartikel Glycation Endproducts) • Thrombozytenfunktion • Hämoxygenase-1 • Verzweigtkettige Aminosäuren Herzinsuffizienz • NT-proBNP (B-type Natriuretic Peptide) • CT-pro ET-1 (C-terminal pro-endothelin-1) • MR-pro ADM (Mid-regional pro-adrenomedullin) • MR-pro ANP (Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide) • TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases) • GRK-2 (G protein-coupled receptor kinases) • IMA (Ischemia modified albumin) • FFA (Free fatty acids) • Galektin 3 • soluble ST-2 (Suppression of tumorigenicity 2) Mikrobiom u. Ernährung • TMAO (Trimethylamine-Noxide) Kardiovaskuläre Biomarker Diagnostisch / Therapeutische Signifikanz Metabolismus Oxidativer, Endothelialer Stress • Myeloperoxidase • Malondialdehyd • F2 Isoprostan • oxidiertes LDL • Holotranscobalamin • Homozystein • Methylmalonsäure • ADMA Plaque / Ischämie • Troponin T • Troponin I • CK-MB • LOX-1 • Myoglobin • hFABP (Heart-type Fatty Acid Binding Protein) Angiogenese • ICAM • VCAM • Angiopoietin-like protein 2 • Angiopoietin-like protein 4 Entzündung • high sensitive CRP • IL-1 Ra • IL-6 • IL-18 • IL-33 • Neopterin • Calprotectin S100 A8/A9 • Pentraxin 3 (lokal, Plaque) • Lipocalin-2 • Toll-like receptors 2,4,7 (lokal, Plaque) • Matrixmetalloproteinasen Lipidstoffwechsel (Immunologische Methoden) • TGs, freie Fettsäuren, LDL Fraktionen • ApoB/A1 ratio (LDL/HDL) • Phospholipase A2 Aktivität • Phospholipase A2 Masse • Paraoxonase • Adiponektin • Ferritin • Glukose Gerinnung • Insulin • D-Dimer • Kreatinin • ETP (Endogenes Thrombinpotential) • Cystatin C • Fibrinogen • Leptin • ADAMTS 13 • AGEs (Advanced • Mikropartikel Glycation Endproducts) • Thrombozytenfunktion • Hämoxygenase-1 • Verzweigtkettige Aminosäuren Herzinsuffizienz • NT-proBNP (B-type Natriuretic Peptide) • CT-pro ET-1 (C-terminal pro-endothelin-1) • MR-pro ADM (Mid-regional pro-adrenomedullin) • MR-pro ANP (Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide) • TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases) • GRK-2 (G protein-coupled receptor kinases) • IMA (Ischemia modified albumin) • FFA (Free fatty acids) • Galektin 3 • soluble ST-2 (Suppression of tumorigenicity 2) Mikrobiom u. Ernährung • TMAO (Trimethylamine-Noxide) Kardiovaskuläre Biomarker mit zukünftigen Potential Metabolismus Oxidativer, Endothelialer Stress • Myeloperoxidase • Malondialdehyd • F2 Isoprostan • oxidiertes LDL • Holotranscobalamin • Homozystein • Methylmalonsäure • ADMA Plaque / Ischämie • Troponin T • Troponin I • CK-MB • LOX-1 • Myoglobin • hFABP (Heart-type Fatty Acid Binding Protein) Angiogenese • ICAM • VCAM • Angiopoietin-like protein 2 • Angiopoietin-like protein 4 Entzündung • high sensitive CRP • IL-1 Ra • IL-6 • IL-18 • IL-33 • Neopterin • Calprotectin S100 A8/A9 • Pentraxin 3 (lokal, Plaque) • Lipocalin-2 • Toll-like receptors 2,4,7 (lokal, Plaque) • Matrixmetalloproteinasen Lipidstoffwechsel (Immunologische Methoden) • TGs, freie Fettsäuren, LDL Fraktionen • ApoB/A1 ratio (LDL/HDL) • PLA-2 Aktivität • PLA-2 Masse • Paraoxonase • Adiponektin • Ferritin • Glukose • Insulin • Kreatinin • Cystatin C • Leptin • AGEs (Advanced Glycation Endproducts) • Hämoxygenase-1 Gerinnung • D-Dimer • ETP (Endogenes Thrombinpotential) • Fibrinogen • ADAMTS 13 • Mikropartikel • Thrombozytenfunktion • Verzweigtkettige Aminosäuren Herzinsuffizienz • NT-proBNP (B-type Natriuretic Peptide) • CT-pro ET-1 (C-terminal pro-endothelin-1) • MR-pro ADM (Mid-regional pro-adrenomedullin) • MR-pro ANP (Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide) • TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases) • GRK-2 (G protein-coupled receptor kinases) • IMA (Ischemia modified albumin) • FFA (Free fatty acids) • Galektin 3 • soluble ST-2 (Suppression of tumorigenicity 2) Mikrobiom u. Ernährung • TMAO TMAO (Trimethylamine-N(Trimethylamine-Noxide) oxide) Trimethylamine-N-Oxid (TMAO) Trimethylamine-N-Oxid (TMAO) Atherosklerose trotz normaler Framingham Risikofaktoren L-Carnitin FMO = Flavin containing Mono Oxygenase Mikrobiom TMAO enhances macrophage activity cholesterol foam cells Tang et al NEJM 2013 Trimethylamine-N-Oxid (TMAO) Trimethylamine-N-Oxid (TMAO) Atherosklerose trotz normaler Framingham Risikofaktoren L-Carnitin FMO = Flavin containing Mono Oxygenase Mikrobiom TMAO enhances macrophage activity cholesterol foam cells Tang et al NEJM 2013 Onkologische (Blut) Biomarker Thorax HNO Lunge: CYFRA 21-1, NSE, CEA, SCC SCC, CYFRA 21-1 Schilddrüse Calcitonin, CEA, Thyreoglobulin Urologie Gynäkologie • Mamma: CA 15-3, CEA, ÖstrogenRezeptor a/b, Progesteron-Rezeptor 1, DNA-Ploidie, S-Phase, shed HER2/neu (Herceptintherapie), uPA, PAI-1, BRCA1,2, Pyridinoline, Desoxypyridinolin • Uterus: TPS, CYFRA 21-1, HCG • Zervix: SCC, CYFRA 21-1 • Ovar: CA125, CA 72-4, AFP, HCG, Inhibin Tumor „Marker“ Hämatologie • Lymphom: TK, b2-Mikroglobulin, FACS • Multiples Myelom: Eiweißelektrophorese, Immunfixation, freie Kappa-, Lambda-Kette mit Ratio im Serum Dermatologie u. Augenheilkunde Malignes Melanom: S-100, 5-S-Cysteinyldopa, RAS Gastrointestinal • • • • • • Ösophagus: CYFRA 21-1, SCC, CEA Magen: CA 72-4, CA 19-9 Leber: AFP, CEA, CA 19-9 Gallenwege: CA 19-9, CEA Pankreas: CA 19-9, CEA Kolon-Rektum: CEA, CA 19-9, okkultes, Blut, CCSA-2 (colon cancer specific antigen), M2-PK • Prostata: PSA, Quotient aus fPSA/PSA, komplexiertes PSA (cPSA), BAP (Ostase), Wnt inhibitor Dickkopf-1 (DKK-1), BRCA1 • Hoden: AFP, HCG, PLAP, HCG • Niere: M2-PK • Blase: NMP-22 (Urin) Metastasierung © Martin Oeggerli; „Bilder der Forschung“ 2010 Thrombophilie/Blutung Fibrinogen D-Dimer Thrombozytenfunktion Pyridinolin, Desoxypyridinolin, Ostase (BAP), Claudin, Tumorhyperkalzämie: PTHrP Onkologische (Blut) Biomarker Diagnostisch-therapeutische Signifikanz Thorax HNO Lunge: CYFRA 21-1, NSE, CEA, SCC SCC, CYFRA 21-1 Schilddrüse Calcitonin, CEA, Thyreoglobulin Urologie Gynäkologie • Mamma: CA 15-3, CEA, ÖstrogenRezeptor a/b, Progesteron-Rezeptor 1, DNA-Ploidie, S-Phase, shed HER2/neu (Herceptintherapie), uPA, PAI-1, BRCA1,2, Pyridinoline, Desoxypyridinolin • Uterus: TPS, CYFRA 21-1, HCG • Zervix: SCC, CYFRA 21-1 • Ovar: CA125, CA 72-4, AFP, HCG, Inhibin Dermatologie u. Augenheilkunde Malignes Melanom: S-100, 5-S-Cysteinyldopa, RAS Gastrointestinal • • • • • • Ösophagus: CYFRA 21-1, SCC, CEA Magen: CA 72-4 u. CA 19-9 Leber: AFP, CEA, CA 19-9 Gallenwege: CA 19-9, CEA Pankreas: CA 19-9, CEA Kolon-Rektum: CEA, CA 19-9, okkultes Blut, CCSA-2 (colon cancer specific antigen), M2-PK Tumor „Marker“ Pharmakogenetik DPYD Genotyp (5-Fluoro-Uracil) TPMT Genotyp (Azathioprin) UGT1A1 Genotyp (Irinotecan) Mutationsanalyse zirkulierender, zellfreier Tumor-DNA Thrombophilie/Blutung KRAS, EGFR-Therapie mit Erbitux Fibrinogen Fusionsgene D-Dimer BCR-Abl, Philadelphia Chromosom Thrombozytenfunktion Hemmung der Tyrosinkinase • Prostata: PSA, Quotient aus fPSA/PSA, komplexiertes PSA (cPSA), BAP (Ostase), Wnt inhibitor Dickkopf-1 (DKK-1), BRCA1 • Hoden: AFP, HCG, PLAP, HCG • Niere: M2-PK • Blase: NMP-22 (Urin) Hämatologie • Lymphom: TK, b2-Mikroglobulin, FACS • Multiples Myelom: Eiweißelektrophorese, Immunfixation, freie Kappa-, Lambda-Kette mit Ratio im Serum Metastasierung Pyridinolin, Desoxypyridinolin, Ostase (BAP), Claudin, Tumorhyperkalzämie: PTHrP Erfolgsbeispiel: Personalisierte Therapie P Ältere Therapien mit stärkeren Nebenwirkungen wie Hydroxycarbamid Interferon-α vermeidbar. Chronisch Myeloische Leukämie (CML) Philadelphia-Chromosom Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 ergibt BCR-ABL Fusionsgen BCR – ABL Fusionsprotein Tyrosinkinase P P Tyrosin- Phosphorylierung Signal für Zellwachstum *Cave Hepatitis B Reaktivierung Fluoreszenz-Bild. Metaphasechromosomen (blau) Translokation t(9;22) (q34;q11) durch FISH mit genspezifischen Sonden (grün, rot) nachgewiesen. Erfolgsbeispiel: Personalisierte Therapie P Ältere Therapien mit stärkeren Nebenwirkungen wie Hydroxycarbamid Interferon-α vermeidbar. Chronisch Myeloische Leukämie (CML) Philadelphia-Chromosom Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 ergibt BCR-ABL Fusionsgen BCR – ABL Fusionsprotein Tyrosinkinase P P Tyrosin- Phosphorylierung Signal für Zellwachstum *Cave Hepatitis B Reaktivierung Fluoreszenz-Bild. Metaphasechromosomen (blau) Translokation t(9;22) (q34;q11) durch FISH mit genspezifischen Sonden (grün, rot) nachgewiesen. Neurologisch/Psychiatrische Biomarker Morbus Alzheimer Neuroborreliose Liquor: Pleozytose, CXCL 13, PCR Erregernachweis Multiple Sklerose Blut: Kaliumkanal KIR4.1 Antikörper, Aquaporin-4 Antikörper bei Neuromyelitis optica, Micro RNAs (DICER, .. Schlaganfall Liquor: beta-Amyloid-1-42, GesamtTau, Threonin 181-phosphorylierte Tau-Protein, Amyloid-Peptide Aβ42, Aβ40, Aβ42/Aβ40 ratio, soluble APP (amyloid precursor protein), Luminex Aβ1-42, Gesamt-Tau, pTau181 Kombi, Micro RNAs (let-7i-5p, miR-15a-5p, miR-29c-3p) Blut: Micro RNAs (miR-590-5p, miR142-5p , miR-194-5p) Keratin 9 Prognose: Plasma NGAL (Neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin) Parkinson Liquor: Neuromelanin Antikörper, pathologisches αSyn, DJ-1, amyloid β, tau, NMRI: Reduzierte N-acetyl-aspartate Gehirnaktivität Harn: Salsolinol, 8-hydroxy, 2 deoxyguanosine Bipolare Störung Blut: Allantoin/Harnsäure Ratio Liquor: Kynurensäure Schizophrenie Risiko: Fetuin-A (wenn hoch 3-4x erhöhtes Schlaganfall und Herzinfarktrisiko) Endotheliale Mikropartikel PhenyalaninhydroxylaseDysfunktion, BDNF (Brainderived neurotrophic factor) Kynurensäure (Blut, Liquor, Speichel) Subarachnoidalblutung Endotheliale Mikropartikel Schädel-Hirn-Trauma S100 B Zerebrale Hypoxie NSE (Neuronospez. Enolase) Blut Hirn Schrankenstörung Dickkopf-related Protein 3 Neurologisch/Psychiatrische Biomarker Diagnostisch-therapeutische Signifikanz Morbus Alzheimer Neuroborreliose Liquor: Pleozytose, CXCL 13, PCR Erregernachweis Multiple Sklerose Blut: Kaliumkanal KIR4.1 Antikörper, Aquaporin-4 Antikörper bei Neuromyelitis optica, Micro RNAs (DICER, .. Schlaganfall Liquor: beta-Amyloid-1-42, GesamtTau, Threonin 181-phosphorylierte Tau-Protein, Amyloid-Peptide Aβ42, Aβ40, Aβ42/Aβ40 ratio, soluble APP (amyloid precursor protein), Luminex Aβ1-42, Gesamt-Tau, pTau181 Kombi, Micro RNAs (let-7i-5p, miR-15a-5p, miR-29c-3p) Blut: Micro RNAs (miR-590-5p, miR142-5p , miR-194-5p) Keratin 9 Prognose: Plasma NGAL (Neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin) Parkinson Liquor: Neuromelanin Antikörper, pathologisches αSyn, DJ-1, amyloid β, tau, NMRI: Reduzierte N-acetyl-aspartate Gehirnaktivität Harn: Salsolinol, 8-hydroxy, 2 deoxyguanosine Bipolare Störung Blut: Allantoin/Harnsäure Ratio Liquor: Kynurensäure Schizophrenie Risiko: Fetuin-A (wenn hoch 3-4x erhöhtes Schlaganfall und Herzinfarktrisiko) Endotheliale Mikropartikel PhenyalaninhydroxylaseDysfunktion, BDNF (Brainderived neurotrophic factor) Kynurensäure (Blut, Liquor, Speichel) Subarachnoidalblutung Endotheliale Mikropartikel Schädel-Hirn-Trauma S100 B Zerebrale Hypoxie NSE (Neuronospez. Enolase) Blut Hirn Schrankenstörung Dickkopf-related Protein 3 Psychiatrische Biomarker - Pharmakogenetik Cytochrom-P450-Genotypisierung, CYP2D6 Genotyp Personalisierung der medikamentösen Behandlung in der Psychiatrie (Nortriptylin) CYP2D6 = cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6 Nature Reviews Genetics 5, 669-676 (September 2004) Psychiatrische Biomarker - Pharmakogenetik Cytochrom-P450-Genotypisierung, CYP2D6 Genotyp Personalisierung der medikamentösen Behandlung in der Psychiatrie (Nortriptylin) CYP2D6 = cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6 Nature Reviews Genetics 5, 669-676 (September 2004) Herausforderung - Infektionskrankheiten Hepatitis-B und -C-Infektionen • Häufigkeit: 2 Milliarden mit Hepatitis-B, 200 Millionen Menschen weltweit mit Hepatitis-C infiziert. • ~350 Millionen Menschen entwickeln eine chronische Infektion, die zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann. • Mortalität: jährlich 600 000 Menschen Personalisierte Diagnostik - Hepatitis • 4 Typen des Hepatitis-C Virus identifiziert. • Unterschiedlich bezüglich Behandelbarkeit, Proteaseinhibitoren wirksam bei Genotyp 1 und 4. • Behandlungsrelevante Einzelmutationen im menschlichen Genom (single nucleotide polymorphisms) nachweisbar. • Darauf basierende neue Wirkstoffe die das Genom des jeweiligen Patienten berücksichtigen ermöglichen Heilung und Kosteneinsparung. Personalisierte Diagnostik - Hepatitis • 4 Typen des Hepatitis-C Virus identifiziert. • Unterschiedlich bezüglich Behandelbarkeit, Proteaseinhibitoren wirksam bei Genotyp 1 und 4. • Behandlungsrelevante Einzelmutationen im menschlichen Genom (single nucleotide polymorphisms) nachweisbar. • Darauf basierende neue Wirkstoffe die das Genom des jeweiligen Patienten berücksichtigen ermöglichen Heilung und Kosteneinsparung. Sepsis • USA 500.000 Fälle/Jahr - Häufig! Österreich 5-15 Fälle/1000 Spitalspatienten/Jahr • Univ.-Klinikum Graz: ca.300/Jahr • Mortalität 40 - 60 % • Diagnose und Behandlung schwierig • Jährliche Zunahme in Industrienationen um 7-8% • Hohe Kosten/Patient Biomarker bei Sepsis Infektion/PAMPs • Blutkultur • Procalcitonin • LBP (Lipopolysaccharid Binding Protein) Hämatologie • Neutrophile Granulozyten • I:T ratio [immature forms/(total neutrophils + immature forms)] Entzündung/Immunreaktion • CRP • IL-1RA • IL-2R • IL-4 • IL-6 • IL-6R • IL-8 • IL-10 • IL-13 • ICAM, VCAM • TGF-beta • HLA-DR • Presepsin (Fragment des Endotoxin-/LPS Rezeptors CD14) • Toll-like Receptors (TLR-4,..) • sCD163 Prädiktor bei neonataler Sepsis =Haptoglobin/Hämoglobin Scavenger Rezeptor) • S100 A12 (Calgranulin C) bindet an RAGE • suPAR (Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor) Gerinnung • D-Dimer • Antithrombin • ETP (endogenes Thrombinpotential) • Fibrinogen • ADAMTS 13 • Mikropartikel • Thrombozytenfunktion Metabolismus • RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts) = Multiligandenrezeptor für inflammatorische Signale) • Glukose • Insulin Komplementsystem Klinische Chemie • Elektrolyte • Leberenzyme • Nierenfunktion PAMP = Pathogen Associated Molecular Pattern Aktivierung C3 Konvertase durch Proteolyse des C1 Esterase Inhibitors • C3, C3c, C4 • CH50 Biomarker bei Sepsis Diagnostisch-therapeutische Signifikanz Infektion/PAMPs • Blutkultur • Procalcitonin • LBP (Lipopolysaccharid Binding Protein) Hämatologie • Neutrophile Granulozyten • I:T ratio [immature forms/(total neutrophils + immature forms)] Entzündung/Immunreaktion • CRP • IL-1RA • IL-2R • IL-4 • IL-6 • IL-6R • IL-8 • IL-10 • IL-13 • ICAM, VCAM • TGF-beta • HLA-DR • Presepsin (Fragment des Endotoxin-/LPS Rezeptors CD14) • Toll-like Receptors (TLR-4,..) • sCD163 Prädiktor bei neonataler Sepsis =Haptoglobin/Hämoglobin Scavenger Rezeptor) • S100 A12 (Calgranulin C) bindet an RAGE • suPAR (Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor) Gerinnung • D-Dimer • Antithrombin • ETP (endogenes Thrombinpotential) • Fibrinogen • ADAMTS 13 • Mikropartikel • Thrombozytenfunktion Metabolismus • RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts) = Multiligandenrezeptor für inflammatorische Signale) • Glukose • Insulin Komplementsystem Klinische Chemie • Elektrolyte • Leberenzyme • Nierenfunktion PAMP = Pathogen Associated Molecular Pattern Aktivierung C3 Konvertase durch Proteolyse des C1 Esterase Inhibitors • C3, C3c, C4 • CH50 Hoffnung und Ausweg: Personalisierte Medizin? Metabolomics Vergleich des Plasma Metaboloms: Sepsis Survivors versus Non-survivors Control Day 28 Day 28 Sepsis Survival Langley RJ et al. An integrated clinico-metabolomic model improves prediction of death in sepsis. Sci Transl Med. 2013 PMID: 23884467 Zukunft - Metabolomics? Quelle: www.metabolon.com Spreu von Weizen trennen – wie?? Bioinformatik! Klinische Synopsis! Ishikawa, Shigeo et al. Scientific Reports 2016 Zukunft Labormedizin Neue Methoden – NMR Spectroskopie Vorteil: kein Materialverbrauch, Probe bleibt unverändert, exzellente Präzision (VK<5%), ideale Ergänzung zur Massen-Spektrometrie Limitation: nur Konzentrationen > 1µmol/L messbar (Hormone derzeit imposs), Meßzeit, hohe Anschaffungskosten Hersteller: Bruker, Numares IVD (CE zertifiziert) Analytik Herz & Lipid-Stoffwechsel Onkologie Nephrologie Transplantation Neurologie (MS) Zukunft Labormedizin Neue Methoden – NMR Spectroskopie Vorteil: kein Materialverbrauch, Probe bleibt unverändert, exzellente Präzision (VK<5%), ideale Ergänzung zur Massen-Spektrometrie Limitation: nur Konzentrationen > 1µmol/L messbar (Hormone derzeit imposs), Meßzeit, hohe Anschaffungskosten Hersteller: Bruker, Numares IVD (CE zertifiziert) Analytik Herz & Lipid-Stoffwechsel Onkologie Nephrologie Transplantation Neurologie (MS) Big Data in der Medizin Hoffnung oder Hype? 3 Vs: Volume (Umfang), Velocity (Geschwindigkeit), Variety (Vielfalt) Perspektive für medizinische Versorgung (z.B. Telemedizin) Forschung - 3 Vs stärken nicht automatisch die Aussagekraft klare Konzepte, Qualität vor Quantität und Datensparsamkeit um Patientenbelastung gering zu halten sind wichtiger Derzeit eher „Data“ als „Big“ Data Problem durch heterogene Datenbestände über viele IT Systeme. 3 neue Vs explizit für Forschung: Verfügbarkeit Verknüpfbarkeit Verwertbarkeit Big Data aus monumentalen Studien Limitationen von Megaprojekten z.B.: Precision Medicine Initiative USA Precision Medicine Initiative USA Großstudie, 1 Million Probanden, Erforschung genetischer Ursachen von Asthma, Diabetes, Demenz, Krebs, Rheumatische Erkrankungen. Problem: Bei diesen „Volksleiden“ spielen Hunderte von Genen eine Rolle. Einige der Risikovarianten hat jeder. Anwerbung von 1 Mill Probanden noch einfach, viel schwieriger ist alle Daten in hoher Qualität zu gewinnen, gut zu vergleichen und aus der Menge aussagekräftige Muster zu generieren. Big Data aus monumentalen Studien National Childrens`s Study 100 000 Schwangere sollten auf Gesundheit ihrer Kinder bis zum 21.Lebensjahr verfolgt werden. Plazenta, Trinkwasserproben, Einfluß von Hausstaub, Luft, Abgasen, regelmäßige Elternbefragungen geplant. Umsetzung endete im Desaster: Endlose Diskussionen der Forscher über die richtige Art Probanden auszuwählen, Streit über Art der zu beantwortenden Fragen, Behördenkämpfe etc. Nach 14 Jahren waren 1,3 Milliarden $ verbraucht und nur eine Pilotstudie mit 5000 Kindern gestartet. NIH mußte das Vorhaben beenden. Erfolgsbeispiele Framingham Study (FS) Million Veteran Program (MVP) Framingham verfolgt seit 1948 ca. 5000 Einwohner der Stadt Framingham systematisch. Modernes Allgemeinwissen über kardiovaskuläre Erkrankungen beruht Vasan S. größtenteils auf FS Ergebnissen. Ramachandran Erfolgsrezept: extrem konservative und akribische Datenakquise, exzellente Motivation der Probanden über Generationen Million Veteran Program (MVP): US Veteranministerium betreibt 144 Kliniken und 1220 Ambulanzen – 9 Millionen Veterans lebenslang betreut. Erfogsrezept: gleiche Standards, medizinische Daten seit Jahrzenten digitalisiert, vergleichbar, loyale Klientel, riesige zentrale Biobank in Boston Erfolgsbeispiele Framingham Study (FS) Million Veteran Program (MVP) Framingham verfolgt seit 1948 ca. 5000 Einwohner der Stadt Framingham systematisch. Modernes Allgemeinwissen über kardiovaskuläre Erkrankungen beruht Vasan S. größtenteils auf FS Ergebnissen. Ramachandran Erfolgsrezept: extrem konservative und akribische Datenakquise, exzellente Motivation der Probanden über Generationen Million Veteran Program (MVP): US Veteranministerium betreibt 144 Kliniken und 1220 Ambulanzen – 9 Millionen Veterans lebenslang betreut. Erfogsrezept: gleiche Standards, medizinische Daten seit Jahrzenten digitalisiert, vergleichbar, loyale Klientel, riesige zentrale Biobank in Boston Herausforderungen für die Personalisierte Medizin Konklusion I 1. Trotz massiver Forschung und einer Unzahl mit Anfangseuphorie bedachter Kandidaten besteht Bedarf an klinisch effizienten Biomarkern. 2. Um Päzisionsmedizin zu realisieren, muss eine klare Antwort auf eine Verwertbarkeit von Multimarker-Profilen gefunden werden. Kosten - Nutzen und Zeitfaktor sind limitierend. 3. Megastudien mit exzessiv hohen Fallzahlen sind kritisch zu hinterfragen. 4. Das Entwicklungspotential pharmakogenetischer Indikatoren ist vielversprechend und ermöglicht therapeutische Fortschritte. Herausforderungen für die Personalisierte Medizin Konklusion II 1. Die Entwicklung neuer Labordiagnostik ist langwierig und kostenintensiv. 2. Eine intelligente Verknüpfung von Laborparameter und z.B. bildgebender Verfahren, ist insbesondere bei Krebspatienten vielversprechend. 3. Pharmakogenetisches Therapie-Monitoring sollte bei Kostenerstattung besser berücksichtigt werden, weil es hilft im Interesse des Patienten und der Versicherer die Wirkung der kostenintensiven Krebstherapien individuell zu schärfen und vor allem gezielter einzusetzen. Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
