Methoden der kognitiven Neurowissenschaften
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Methoden der kognitiven Neurowissenschaften SS 2015 Funktionelle Magnet-Resonanz-Tomographie (fMRT) Jöran Lepsien Methoden der kognitiven Neurowissenschaften Zeitplan Datum Thema 17.4. Einführung und Organisation 24.4. Neuropsychologie 1.5. -- 1.Mai -8.5. Elektrophysiologie (C. Gundlach) 15.5. -- Freitag nach Himmelfahrt -22.5. EEG (T. Gunter) 29.5. Verhaltensmethoden & Psychophysik 5.6. MEG (B. Maess) 12.6. NIRS 19.6. MRT 26.6. fMRT(I) 3.7. fMRT(II) & PET 10.7. TMS/TDCS 17.7. Abschluß, Nachbesprechung & Prüfungsvorbereitung Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRI, oft synonym verwendet mit … • funktionelle Magnetresonanztomographie • functional magnetic resonance imaging • funktionelle Kernspintomographie • EPI-Sequenz **) • BOLD-Antwort **) Echo-Planar-Imaging Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRI-Einführung Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRI-Einführung Hardware – identisch für MRT und fMRT fMRI macht sich lediglich andere Sequenzen zu Nutze: einzelnes hochaufgelöstes (z.B. 1mm3) T1-gewichtetes Bild vs. Sequenz von weniger hoch aufgelösten (z.B. 2-4mm3) T2*-gewichteten Bilder Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRI-Einführung fMRI experiment: Setup Kesavadas C, Thomas B, 2008 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRI-Einführung MRI Hohe Auflösung (1 mm) fMRI Niedrige Auflösung (~3 mm besser ist möglich) ein Bild Terminologie: • Bilder ~ Volumen … viele Bilder • Volumen bestehen aus mehreren sequentiell aufgenommenen Schichten Methoden der kognitiven Neurowissenschaften Methodenübersicht Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRI-Einführung MRT dient zur Messung der Gehirnanatomie Funktionelles MRT (fMRT) dient zur Messung von Gehirnfunktionen. Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT Geschichte Angelo Mosso (1846 – 1910) E = mc2 ??? “[In Mosso’s experiments] the subject to be observed lay on a delicately balanced table which could tip downward either at the head or at the foot if the weight of either end were increased. The moment emotional or intellectual activity began in the subject, down went the balance at the head-end, in consequence of the redistribution of blood in his system.” -- William James, Principles of Psychology (1890) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Neurovaskuläre Kopplung ! zeitlicher & räumlicher Zusammenhang zwischen neuronaler Aktivität & Änderungen der regionalen zerebralen Durchblutung im Gehirn bei Zunahme der Aktivität der Nervenzellen kann ein gesteigerter Energiebedarf der Neuronen angenommen werden Überkompensation: relativer Anstieg oxygenierten Bluts Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Hämodynamische Antwort & BOLD-Effekt (Blood Oxygen Level Dependent) Mxy Signal Mo sin T2* task T2* control Stask Scontrol S TEoptimum Sauerstoff als natürliches Kontrastmittel: Oxyhämoglobin: diamagnetisch Deoxyhämoglobin: paramagnetisch beeinflusst lokales Magnetfeld time ! Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Hämodynamische Antwort & BOLD-Effekt ! Arthurs & Boniface (2002) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften Methodenübersicht Jezzard (1999) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen BOLD-Effekt: Einflußfaktoren D’Espositio et al. (2003) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Seiji Ogawa (*1934) • gilt als Begründer der funktionellen MagnetResonanz-Tomographie • entdeckte 1990 den BOLD-Effekt • 1992 fMRT am menschlichen Gehirn (zeitgleich Ogawa, Kwong, Bandettini) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen • Sauerstoff also natürliches Kontrastmittel Ratte atmet 100% O2 • Blutoxygenierung abhängig von Hirnaktivität Blood Oxygenation Level dependent (BOLD) Effect Ratte atmet nur 20% O2Gemisch Ogawa et al. (1990) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Die BOLD-Kurve Nerv der Ratte wird stimuliert … (schwarzer Balken) Durchmesser der Arteriole Flußgeschwindigkeit des Bluts Blutdruck Beachte die Zeitskala! Alle hämodynamischen Effekte sind im 5–10 s Bereich! Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Die BOLD-Kurve BOLD-Effekt ! Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen BOLD-Effekt Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Dies interessiert uns. ! Dies misst fMRI. Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen ! Walsh & Cowey (2000) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Zusammenhang BOLD-Effekt und neuronale Aktivität … … oder was misst der BOLD-Effekt eigentlich? Indirektes Mass BOLD misst die neuronale Aktivität nur indirekt via angenommene hämodynamische Korrelate Exzitation oder Inhibition? Exzitation als auch Inhibition können BOLD-Effekt verursachen, synaptische Übertragung findet in beiden Fällen statt ! Auflösung – Gemessen werden Neuronenpopulationen Aufgrund der Auflösung misst fMRI selbst in einem einzigen Voxel die hämodynamische Reaktion Unklar ob fMRI zwischen einem starken Signal von wenigen Neuronen und einem schwachen Signal von vielen Neuronen unterscheiden kann Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Zusammenhang BOLD-Effekt und neuronale Aktivität N.K. Logothetis et al.; Nature (2001): Vergleich introcortikaler neuronaler Aktivität und BOLD Local field potentials (LFPs): weighted average of synchronized dendro-somatic components of the input signals of a neural population (>1mm of the electrode tip) Multi unit activity (MUA): output of a neural population (within >100um of the electrode tip) Single unit acitivty Spiking or synaptic activity? Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grundlagen Zusammenhang BOLD-Effekt und neuronale Aktivität N.K. Logothetis et al.; Nature (2001) • BOLD contrast mechanism directly reflects the neural responses elicited by a stimulus • haemodynamic response seems to be better correlated with the LFPs, implying that activation in an area is often likely to reflect the incoming input and the local processing in a given area rather than the spiking activity Methoden der kognitiven Neurowissenschaften Was ist beim Erstellen eines fMRT-Experiments wichtig? Methoden der kognitiven Neurowissenschaften ! fMRT-Experimente – Grundlagen Gedächtnis Knopfdruck visueller Input kognitive Subtraktion – Knopfdruck visueller Input = Gedächtnis Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Grundlagen Ein einfaches Beispiel … Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Grundlagen Ein einfaches Beispiel … Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Grundlagen Untersuchungsdesigns – Zweites Beispiel Abhängiges Maß im fMRI: “% signal change” … vgl. mit einer Baseline !!! Mov … Moving stimuli Stat … Static stimuli Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Grundlagen Untersuchungsdesigns Block (auch: “Boxcar”)-Design • simpel durchzuführen und auszuwerten • exp.psychologisch sehr limitiert Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Grundlagen Untersuchungsdesigns ! Block (auch: “Boxcar”)-Design • simpel durchzuführen und auszuwerten • exp.psychologisch sehr limitiert Event-related Design • komplexer auszuwerten, Events der Aund B-Sorte müssen gut gemischt und “gejittert” werden • exp.psychologisch (fast) ideal Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Was sind also die Daten, die wir auswerten müssen? Beispiel: • ein Volumen mit 64x64x30 voxels: 122880 Zeitreihen • TR: 2s bei 40 min Dauer des Experiments: 1200 Volumen → 147·106 Datenpunkte (2 byte per pixel: 300 MB) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Vorverarbeitung Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Vorverarbeitung – Entfernung von Bewegungsartefakten Bewegungen des Kopfes (innerhalb und zwischen den Schichten) müssen korrigiert Werden, da es anderenfalls zu falsch posivitiven/negativen Ergebnissen kommen kann Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Vorverarbeitung – Entfernung von Bewegungsartefakten Ausrichtung aller Volumen an einem Referenzvolumen Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Vorverarbeitung – Entfernung von Bewegungsartefakten Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Vorverarbeitung – slice time correction Schichten werden nicht gleichzeitig erhoben, sondern z.B. aufsteigend, absteigend, interleaved zeitliche Verschiebung kann über Interpolation korrigiert werden Reference slice Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Vorverarbeitung – Entfernung von Drifts fMRI enthält Baseline-Drifts, z.B. aufgrund von: Aktivitätsunterschieden Instabilitäten der Hardware/Prozedur hämodynmaische Unterschiede (Blutdruck, Herschlag, etc) Müdigkeit Bewegunge kann durch eine Hochpass-Filter korrigiert werden Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Vorverarbeitung – weitere Schritte • Normalisierung/Registrierung in Standard-Raum (MNI oder Talairach) • Räumliche Glättung • bessere Überlappung zwischen Datensätzen • Rauschunterdrückung durch Mittelung benachbarter Voxel • Reduzierung der Anzahl der statistischen Vergleiche • … aber: Verlust von räumlicher Auflösung und anatomischer Genauigkeit Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Überlagerungen & Linearität Dale & Buckner (1997) (in gewissen Grenzen) ist Linearität gegeben Boynton et al. (1996) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Statistische Inferenz: ein vereinfachtes Beispiel Signale variieren von Magnetspule zu Magnetspule, von Voxel zu Voxel, von Tag zu Tag, von Vp zu Vp. y-Achse wird in % Veränderung umgerechnet: (x - Baseline) / Baseline · 100 Veränderungen typischerweise um Bereich von 0.5–4 %. Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Statistische Inferenz: ein vereinfachtes Beispiel • Subtraktion zweier Versuchs-Bedingungen A vs. B erbringt Areale mit selektiv stärkerer Aktivierung in Bedingung A • Stärke und Verteilung dieses Unterschieds kann dann statistisch geprüft werden, z.B. t = diff(A – B) / Streuung(A,B) • Mittelung über Versuchspersonen erbringt Gruppenergebnis Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung Stimulus Korrelationsanalyse 0.95 0.90 0.70 0.50 0.35 Bandettini et al, 1993 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung General Linear Model (GLM) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung General Linear Model (GLM) ! ‘Standard’, der am häufigsten verwendete Ansatz Hemodynamic response function Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung General Linear Model (GLM) ‘Standard’, der am häufigsten verwendete Ansatz a = eine Konstante y = a + b·x + e y = Signaländerung in einem Bildpunkt über die Zeit x = unsere Einflußgrößen / unabh. Variable = Zustand A vs B e = Fehler, nicht-erklärte Varianz b = oft auch tatsächlich als “betas” bezeichnet im fMRI-Jargon, das “Gewicht” der Variablen x Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung courtesy of J. Neumann, Leipzig General Linear Model (GLM) Gute Schätzer für β0, β1 und β2 bei minimalem Fehler? Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung courtesy of J. Neumann, Leipzig General Linear Model (GLM) für diese Zeitreihe Bed1. einflußreicher als Bed.2! Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung General Linear Model (GLM) “Welche Voxel im Gehirn sind stärker in Bed. 1 als in Bed. 2 aktiviert?” Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Auswertung General Linear Model (GLM) Auswertung erfolgt also univariat d.h. für jeden Bildpunkt wird ein separater T-Test durchgeführt ! ! Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grenzen und Probleme Multiple Comparisons Problem Wie viele von 100,000 Voxeln sind signifikant? α=0.05 ! 5,000 falsch-positive Voxel! Lösungen: z.B. Bonferroni, Betrachtung von Clustern, … aber: meist auch ein Power-Problem: Auch die ‘wahren’ Effekte im fMRT sind eher schwach! t > 0.5 t > 1.5 t > 2.5 t > 3.5 t > 4.5 t > 5.5 t > 6.5 48 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Grenzen und Probleme Voxel-weise Schwellen • behalte nur Voxels über Schwelle • jedes Voxel separat space Significant Voxels No significant Voxels Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT-Experimente – Grenzen und Probleme Cluster-weise Schwellen • erst Bestimmung von Clustern • betrachte nur Cluster über Schwelle space Cluster not significant kα kα Cluster significant Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grenzen und Probleme Problem: Lautstärke Echo Planar Imaging-Sequenzen (die fürs fMRI standardmäßig verwendet werden) sind besonders laut. … 30 Schichten in 2 s ca. 100dB … weniger Schichten (z.B. 15) leiser (ca. 94dB), aber auch anderes Geräusch • Problem (trivial): Ist der Stimulus noch hörbar? • Problem (nicht trivial): Scanner-Geräusch könnte auditive Regionen sättigen. Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Grenzen und Probleme Problem: Suszeptibilitätsartefakte Sog. “Suszeptibilitätsartefakte” (susceptibility artefacts) — Überall dort, wo Luft/Hohlraum und Hirn eng beieinander liegen Problem im f/MRI, und es steigt mit der Feldstärke (Tesla) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel Kanwisher et al., J Neurosci 1997 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel Gyrus Fusiformis Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel “faces vs objects”: Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel What often separates okay from very good studies: a lot of control conditions Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel O’Craven et al., Nature 1999 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel De Fockert et al., Science 2001 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel De Fockert et al., Science 2001 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Anwendungsbeispiel De Fockert et al., Science 2001 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Schwächen fMRI ist teuer (~500 USD / Stunde) fMRI hat eine unbefriedigende zeitliche Auflösung (Daumenregel: höchstens 500–1000 ms, vgl. M/EEG: 1–4 ms, << aber vgl. PET: 5–30 min) ! fMRI benötigt immer eine Referenz-Bedingung, wir schauen immer SignalÄnderungen an >> verkompliziert Designs und Interpretation TAKE HOME MESSAGE: Aussagen wie “Empathie sitzt in Hirnregion A” sind unzulässig. “Empathie mehr als was?”, muss dann gefragt werden! fMRI-Maß (Blutoxygenierung) ist nicht nur indirekt, sondern auch noch träge (Gipfel 4–6 s nach Ereignis) Methoden der kognitiven Neurowissenschaften fMRT – Stärken fMRI hat eine hohe räumliche Präzision (je nach Aufzeichnung und Feldstärke des Scanners: < 5 mm bis zu ~1 mm). ! fMRI ist immer sehr eng an die Neuroanatomie gekoppelt (für Gruppenstatistiken per Atlas, aber auch individuell, zB. in Läsionspatienten; siehe auch Slide #6). Erlaubt direkte Rückschlüsse auf beteiligte Hirnstrukturen! fMRI kann mit TMS, EEG, und natürlich Verhaltensmaßen kombiniert und korreliert werden. fMRI ist non-invasiv und frei von Kontrastmitteln/Radioaktivität etc. Methoden der kognitiven Neurowissenschaften Literatur der heutigen Veranstaltung Jänke, L. (2005). Methoden der Bildgebung in der Psychologie und den kognitiven Neurowissenschaften. Stuttgart: Kohlhammer. Kapitel 3: Die Magnetresonanztomographie. Kapitel 4: Die strukturelle Magnetresonanztomographie. Schild, H. H. (1990). MRI made easy. Berlin: Schering. Huettel, Song, McCarthy (2008). Functional Magnetic Resonance Imaging. Sinauer Associates Kanwisher N, McDermott J, Chun MM. (1997). The fusiform face area: a module in human extrastriate cortex specialized for face perception. J Neurosci. 1997 Jun 1;17(11):4302-11. O'Craven KM1, Downing PE, Kanwisher N. (1999). fMRI evidence for objects as the units of attentional selection. Nature. 1999 Oct 7;401(6753):584-7. 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