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Jahrbuch 2005/2006 | Zychlinsky, Arturo | Angeborene Immunität bei akuten entzündlichen Darmerkrankungen
Angeborene Immunität bei akuten entzündlichen
Darmerkrankungen
Innate immunity in enteric infections
Zychlinsky, Arturo
Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, Berlin
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Bakterien der Gattung Shigella gehören zu den verbreitesten Verursachern entzündlicher Darmerkrankungen
und sind Auslöser der Bakterienruhr (Dysenterie, Shigellose), einer schw eren, blutigen Durchfallerkrankung,
die insbesondere in Entw icklungsländern und Gebieten mit krisenbedingt schlechter Wasserversorgung zu
einem hohen Krankenstand und Sterblichkeit führt. Mit w eltw eit jährlich ca. 165 Millionen Shigellose-Fällen und
mindestens 1,1 Millionen Todesfällen, vor allem bei Kindern, ist sie ein gesundheitspolitisch ernst zu
nehmendes Problem. Die meisten infizierten Menschen überleben eine Infektion, denn die durch Shigella
ausgelöste
Entzündungsreaktion
gekennzeichnet. Neutrophile
ist
durch
sind, ebenso
eine
w ie
hohe
Konzentration
so
genannter
Makrophagen, ein zellulärer Anteil des
Neutrophile
angeborenen
Immunsystems und in der Lage, Shigellen mit hoher Effizienz abzutöten. W ie von unserer Arbeitsgruppe vor
kurzem entdeckt w urde, können Neutrophile überraschenderw eise Bakterien auch außerhalb der Zelle
bekämpfen, indem sie eine netzartige Struktur produzieren (Neutrophil Extracellular Traps, NETs). In diesem
Netz w erden die Bakterien gefangen und abgetötet.
Summary
Shigella flexneri is the causative agent of Shigellosis, a severe form of bloody diarrhea w hich is prevalent in
countries w ith poor sanitary conditions. Bacterial dysentery represents a severe health policy problem:
Worldw ide, an estimated 165 million cases of shigellosis annually occur resulting in at least 1.1 million deaths
mainly among children. Shigella, w hich is transmitted through the fecal-oral route, is a remarkably virulent
pathogen. In clinical trials, ten to a hundred bacteria are enough to trigger disease. S. flexneri is responsible
for most of the infections, w hile infections w ith S. dysenteriae, the only species that produces Shigatoxin, are
less common but can lead to devastating epidemics. The inflammatory response elicited by Shigella is rich in
neutrophils, w hich are, like macrophages, effective antibacterial cells. Interestingly, neutrophils can also attack
and kill Shigella extracellularly by producing net-like structures (Neutrophil Extracellular Traps, NETs).
Krankheitsverlauf
Shigellen w erden über den fäkal-oralen Weg übertragen. Bereits zehn bis einhundert Bakterien reichen bei
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klinischen Versuchen aus, um eine Erkrankung zu verursachen. Damit ist Shigella ein äußerst virulenter
Krankheitserreger. Die
meisten
Infektionen
w erden
durch Shigella flexneri verursacht. Allerdings sind
Infektionen mit der eher seltenen Art Shigella dysenteriae nicht zu unterschätzen, da sie als einzige das ShigaToxin sezernieren und zu verheerenden Epidemien führen können.
S. flexneri dringt zunächst in das Dickdarmepithel ein. Von dort gelangen die Bakterien in die Lymphoid-Follikel
und treten in Kontakt mit den Gew ebsmakrophagen (Abb. 1). Die Shigellen w erden von den Makrophagen
aufgenommen und lösen innerhalb kurzer Zeit deren Zelltod aus (Makrophagen-Apoptose). Wenige Stunden
nach Infektion löst S. flexneri eine akute Entzündung aus. Diese Entzündung beschädigt die Schleimhaut des
Dickdarms und führt zu einer Verschlimmerung der Krankheit. Bei schw erem Krankheitsverlauf führt die
Dysenterie zu Austrocknung und schließlich zum Tod des Erkrankten. Bei abgeschw ächtem Krankheitsverlauf
oder entsprechender medizinischer Versorgung kann die Entzündungsreaktion jedoch zu einem Abklingen der
Infektion führen. Auf diese Weise w ird bei der Shigellose, w ie bei vielen anderen Infektionskrankheiten, durch
die Entzündung zunächst ein w eit reichender Schaden verursacht, die Entzündungsantw ort führt letztendlich
aber zu einer Auflösung der Infektion.
Ve rla uf e ine r Shige lla -Infe k tion. (1) Shige lla fle x ne ri dringt
durch die M-Ze lle n in da s Dick da rm e pithe l e in. (2) Infe k tion
und Apoptose de s Ma k ropha ge n. (3) Infe k tion übe r die
ba sola te ra le Ze llm e m bra n und intra - sowie inte rze llulä re
Ausbre itung von S. fle x ne ri m ithilfe de s Zytosk e le tts de r
W irtsze lle . (4) Ne utrophile durchdringe n da s Epithe l und
führe n zu e ine r ne ue n W e lle de r ba k e rie lle n Infe k tion.
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Eindringen der Bakterien und Auflösung der Shigella-Infektion
Die
Fähigkeit der Shigellen, in Zellen einzudringen und zytotoxisch zu w irken, ist auf einem 220
Kilobasenpaare umfassenden Plasmid kodiert. Stämme, die dieses Plasmid nicht besitzen, sind nicht virulent.
Die Virulenzgene w urden auf einem 31 Kilobasenpaar Bereich des Virulenzplasmids lokalisiert – diese
genetischen Merkmale sind w ichtig für das Eindringen von Shigella in den Makrophagen, das Entw eichen aus
dem Phagosom und das Auslösen der Makrophagen-Apoptose.
O b w o h l Shigella über verschiedene solcher Virulenzstrategien verfügt, überleben die meisten infizierten
Menschen eine
Infektion. Die
durch Shigellen ausgelöste
Entzündungsreaktion ist durch eine
hohe
Konzentration von Neutrophilen gekennzeichnet. Ebenso w ie Makrophagen sind Neutrophile ein zellulärer
Anteil des angeborenen Immunsystems. Da die Makrophagen im Laufe der Shigella-Infektion abgetötet
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w erden, kommt den Neutrophilen bei der Auflösung der Infektion eine w ichtige Funktion zu, da sie in der Lage
sind, Shigellen mit hoher Effizienz abzutöten.
Neutrophile fangen und töten Bakterien in Netzen
W ie von unserer Arbeitsgruppe erst vor kurzem entdeckt w urde, können Neutrophile überraschenderw eise
Bakterien auch außerhalb der Zelle bekämpfen, indem sie eine netzartige Struktur produzieren (Neutrophil
Extracellular Traps, NETs). In diesem Netz w erden die Bakterien gefangen und abgetötet ( Abb. 2). NETs sind
unter dem Raster-Elektronenmikroskop als feine Fasern zu erkennen. An den Fasern kleben globuläre Partikel,
über die sich die Fasern zu komplexen Strukturen verbinden. Ein w esentlicher Bestandteil der NETs ist
Chromatin. Den größten Teil der im Chromatin enthaltenen Proteine machen Histone aus, die für die geordnete
Struktur der DNA zuständig sind, darüber hinaus aber auch sehr w irksame bakterizide Eigenschaften
aufw eisen.
R a ste re le k trone nm ik rosk opische Aufna hm e stim ulie rte r
Ne utrophile in Ne tze n (ge lb) und da rin ge fa nge ne n Shige lle n
(ora nge ).
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Interessanterw eise enthalten die NETs auch Proteine aus den Granula der Neutrophilen. Hierbei handelt es
sich unter anderem um dieselben anti-mikrobiellen Peptide, die auch der Entw affnung der Bakterien im Vorfeld
dienen. In Zusammenarbeit mit Yvette Weinrauch von der New York University konnten w ir zeigen, dass NETs
nicht nur Shigellen, sondern auch Salmonellen und Staphylokokken mit hoher Effizienz abtöten können. NETs
w urden
nicht
nur
in
experimentellen
Zellkulturen,
sondern
auch
in
von
Bakterienruhr
befallenen
Gew ebsproben und in Biopsiemateral von Patienten mit Blinddarm Entzündungen nachgew iesen.
Zukünftig w ird sich die Arbeitsgruppe auf die Aufklärung der molekularen Struktur der NETs und die detaillierte
Funktionsanalyse konzentrieren.
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[1] Urban, C. F., U. Reichard, V. Brinkmann, and A. Zychlinsky:
Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms.
Cellular Microbiology 8, 668-676 (2006).
[2] Brinkmann, V., U. Reichard, C. Goosmann, B. Fauler, Y . Uhlemann, D. S. Weiss, Y . Weinrauch, and A.
Zychlinsky:
Neutrophil extracellular traps kill bacteria.
Science 303, 1532-1535 (2004).
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