Seite als PDF downloaden - Max-Planck
Werbung
Jahrbuch 2005/2006 | Zychlinsky, Arturo | Angeborene Immunität bei akuten entzündlichen Darmerkrankungen Angeborene Immunität bei akuten entzündlichen Darmerkrankungen Innate immunity in enteric infections Zychlinsky, Arturo Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, Berlin Korrespondierender Autor E-Mail: [email protected] Zusammenfassung Bakterien der Gattung Shigella gehören zu den verbreitesten Verursachern entzündlicher Darmerkrankungen und sind Auslöser der Bakterienruhr (Dysenterie, Shigellose), einer schw eren, blutigen Durchfallerkrankung, die insbesondere in Entw icklungsländern und Gebieten mit krisenbedingt schlechter Wasserversorgung zu einem hohen Krankenstand und Sterblichkeit führt. Mit w eltw eit jährlich ca. 165 Millionen Shigellose-Fällen und mindestens 1,1 Millionen Todesfällen, vor allem bei Kindern, ist sie ein gesundheitspolitisch ernst zu nehmendes Problem. Die meisten infizierten Menschen überleben eine Infektion, denn die durch Shigella ausgelöste Entzündungsreaktion gekennzeichnet. Neutrophile ist durch sind, ebenso eine w ie hohe Konzentration so genannter Makrophagen, ein zellulärer Anteil des Neutrophile angeborenen Immunsystems und in der Lage, Shigellen mit hoher Effizienz abzutöten. W ie von unserer Arbeitsgruppe vor kurzem entdeckt w urde, können Neutrophile überraschenderw eise Bakterien auch außerhalb der Zelle bekämpfen, indem sie eine netzartige Struktur produzieren (Neutrophil Extracellular Traps, NETs). In diesem Netz w erden die Bakterien gefangen und abgetötet. Summary Shigella flexneri is the causative agent of Shigellosis, a severe form of bloody diarrhea w hich is prevalent in countries w ith poor sanitary conditions. Bacterial dysentery represents a severe health policy problem: Worldw ide, an estimated 165 million cases of shigellosis annually occur resulting in at least 1.1 million deaths mainly among children. Shigella, w hich is transmitted through the fecal-oral route, is a remarkably virulent pathogen. In clinical trials, ten to a hundred bacteria are enough to trigger disease. S. flexneri is responsible for most of the infections, w hile infections w ith S. dysenteriae, the only species that produces Shigatoxin, are less common but can lead to devastating epidemics. The inflammatory response elicited by Shigella is rich in neutrophils, w hich are, like macrophages, effective antibacterial cells. Interestingly, neutrophils can also attack and kill Shigella extracellularly by producing net-like structures (Neutrophil Extracellular Traps, NETs). Krankheitsverlauf Shigellen w erden über den fäkal-oralen Weg übertragen. Bereits zehn bis einhundert Bakterien reichen bei © 2006 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 1/4 Jahrbuch 2005/2006 | Zychlinsky, Arturo | Angeborene Immunität bei akuten entzündlichen Darmerkrankungen klinischen Versuchen aus, um eine Erkrankung zu verursachen. Damit ist Shigella ein äußerst virulenter Krankheitserreger. Die meisten Infektionen w erden durch Shigella flexneri verursacht. Allerdings sind Infektionen mit der eher seltenen Art Shigella dysenteriae nicht zu unterschätzen, da sie als einzige das ShigaToxin sezernieren und zu verheerenden Epidemien führen können. S. flexneri dringt zunächst in das Dickdarmepithel ein. Von dort gelangen die Bakterien in die Lymphoid-Follikel und treten in Kontakt mit den Gew ebsmakrophagen (Abb. 1). Die Shigellen w erden von den Makrophagen aufgenommen und lösen innerhalb kurzer Zeit deren Zelltod aus (Makrophagen-Apoptose). Wenige Stunden nach Infektion löst S. flexneri eine akute Entzündung aus. Diese Entzündung beschädigt die Schleimhaut des Dickdarms und führt zu einer Verschlimmerung der Krankheit. Bei schw erem Krankheitsverlauf führt die Dysenterie zu Austrocknung und schließlich zum Tod des Erkrankten. Bei abgeschw ächtem Krankheitsverlauf oder entsprechender medizinischer Versorgung kann die Entzündungsreaktion jedoch zu einem Abklingen der Infektion führen. Auf diese Weise w ird bei der Shigellose, w ie bei vielen anderen Infektionskrankheiten, durch die Entzündung zunächst ein w eit reichender Schaden verursacht, die Entzündungsantw ort führt letztendlich aber zu einer Auflösung der Infektion. Ve rla uf e ine r Shige lla -Infe k tion. (1) Shige lla fle x ne ri dringt durch die M-Ze lle n in da s Dick da rm e pithe l e in. (2) Infe k tion und Apoptose de s Ma k ropha ge n. (3) Infe k tion übe r die ba sola te ra le Ze llm e m bra n und intra - sowie inte rze llulä re Ausbre itung von S. fle x ne ri m ithilfe de s Zytosk e le tts de r W irtsze lle . (4) Ne utrophile durchdringe n da s Epithe l und führe n zu e ine r ne ue n W e lle de r ba k e rie lle n Infe k tion. © MP I Infe k tionsbiologie / Zychlinsk y Eindringen der Bakterien und Auflösung der Shigella-Infektion Die Fähigkeit der Shigellen, in Zellen einzudringen und zytotoxisch zu w irken, ist auf einem 220 Kilobasenpaare umfassenden Plasmid kodiert. Stämme, die dieses Plasmid nicht besitzen, sind nicht virulent. Die Virulenzgene w urden auf einem 31 Kilobasenpaar Bereich des Virulenzplasmids lokalisiert – diese genetischen Merkmale sind w ichtig für das Eindringen von Shigella in den Makrophagen, das Entw eichen aus dem Phagosom und das Auslösen der Makrophagen-Apoptose. O b w o h l Shigella über verschiedene solcher Virulenzstrategien verfügt, überleben die meisten infizierten Menschen eine Infektion. Die durch Shigellen ausgelöste Entzündungsreaktion ist durch eine hohe Konzentration von Neutrophilen gekennzeichnet. Ebenso w ie Makrophagen sind Neutrophile ein zellulärer Anteil des angeborenen Immunsystems. Da die Makrophagen im Laufe der Shigella-Infektion abgetötet © 2006 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 2/4 Jahrbuch 2005/2006 | Zychlinsky, Arturo | Angeborene Immunität bei akuten entzündlichen Darmerkrankungen w erden, kommt den Neutrophilen bei der Auflösung der Infektion eine w ichtige Funktion zu, da sie in der Lage sind, Shigellen mit hoher Effizienz abzutöten. Neutrophile fangen und töten Bakterien in Netzen W ie von unserer Arbeitsgruppe erst vor kurzem entdeckt w urde, können Neutrophile überraschenderw eise Bakterien auch außerhalb der Zelle bekämpfen, indem sie eine netzartige Struktur produzieren (Neutrophil Extracellular Traps, NETs). In diesem Netz w erden die Bakterien gefangen und abgetötet ( Abb. 2). NETs sind unter dem Raster-Elektronenmikroskop als feine Fasern zu erkennen. An den Fasern kleben globuläre Partikel, über die sich die Fasern zu komplexen Strukturen verbinden. Ein w esentlicher Bestandteil der NETs ist Chromatin. Den größten Teil der im Chromatin enthaltenen Proteine machen Histone aus, die für die geordnete Struktur der DNA zuständig sind, darüber hinaus aber auch sehr w irksame bakterizide Eigenschaften aufw eisen. R a ste re le k trone nm ik rosk opische Aufna hm e stim ulie rte r Ne utrophile in Ne tze n (ge lb) und da rin ge fa nge ne n Shige lle n (ora nge ). © MP I Infe k tionsbiologie / Zychlk insk y Interessanterw eise enthalten die NETs auch Proteine aus den Granula der Neutrophilen. Hierbei handelt es sich unter anderem um dieselben anti-mikrobiellen Peptide, die auch der Entw affnung der Bakterien im Vorfeld dienen. In Zusammenarbeit mit Yvette Weinrauch von der New York University konnten w ir zeigen, dass NETs nicht nur Shigellen, sondern auch Salmonellen und Staphylokokken mit hoher Effizienz abtöten können. NETs w urden nicht nur in experimentellen Zellkulturen, sondern auch in von Bakterienruhr befallenen Gew ebsproben und in Biopsiemateral von Patienten mit Blinddarm Entzündungen nachgew iesen. Zukünftig w ird sich die Arbeitsgruppe auf die Aufklärung der molekularen Struktur der NETs und die detaillierte Funktionsanalyse konzentrieren. Originalveröffentlichungen Nach Erw eiterungen suchenBilderw eiterungChanneltickerDateilisteHTML- Erw eiterungJobtickerKalendererw eiterungLinkerw eiterungMPG.PuRe-ReferenzMitarbeiter (Employee Editor)Personenerw eiterungPublikationserw eiterungTeaser mit © 2006 Max-Planck-Gesellschaft 3/4 w w w .mpg.de Jahrbuch 2005/2006 | Zychlinsky, Arturo | Angeborene Immunität bei akuten entzündlichen Darmerkrankungen BildTextblockerw eiterungVeranstaltungstickererw eiterungVideoerw eiterungVideolistenerw eiterungYouTubeErw eiterung [1] Urban, C. F., U. Reichard, V. Brinkmann, and A. Zychlinsky: Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms. Cellular Microbiology 8, 668-676 (2006). [2] Brinkmann, V., U. Reichard, C. Goosmann, B. Fauler, Y . Uhlemann, D. S. Weiss, Y . Weinrauch, and A. Zychlinsky: Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 303, 1532-1535 (2004). © 2006 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 4/4
