Neuroendokrine Tumoren: Neue medikamentöse Therapie
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8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neuroendokrine Tumoren: Neue medikamentöse Therapie B. Wiedenmann Charite – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Behandlungsprinzipien neuroendokriner Tumore Dr. A. Pascher Prof. Dr. B. Wiedenmann Dr. H. Amthauer Dr. A. Pascher 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Behandlungsprinzipien neuroendokriner Tumore 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 SSV analogues = small synaptic vesicle analogues LDCV= large dense core vesicles 100 nm 40 - 80 nm - Chromogranin A - Cytochrom b561 SST-R Synaptophysin MW 38000 Nucleus IF-α-R 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 IFN-R GPCR α TGFß-R GTP GDP VEGF-R VEGF TGFß VEGF CgA VMAT p16 PDGF-R Smad4 COX-2 IGF-R Menin IGF-1 RET Ca++ channel IGF-1 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Ligand L Growth Factor Receptor RR PDK-1 PI3K SOS Shc Grb AKT p70S6 Growth Glucose Metabolism Ras raf MEK1/2 ERK1/2 Growth Survival Growth Mitogenesis 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Medikamentöse Therapieoptionen bei GEP-NET Neu • Biotherapie • Chemotherapie IF-a SMS ØEGF-R.-Inhib. ØVEGF-R.-Inhib. ØSOM 230 STZ/5 FU od. Doxo. Cisplatin/VP/16 Neu: FOLFOX/ CapOx 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Therapieansätze • Orale Chemotherapeutika • Biologika (Biologicals) Antikörper Synthetische Peptide „kleine Moleküle“ („Small molecules) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Wirkung neuer Therapeutika • • • • • Wirkungsmechanismus Wirkform Wirkungsort Wirkungsdauer Alleinige vs. Kombinierte Wirkung 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Bevacicumab (Avastin) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SU11 248 (Sutent) M. Kulke et al., Harvard Medical School, Boston, USA • RAD 001 (Everolimus) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SOM230 (Pasireotid) Kvols, Tampa, USA 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Tumor-Angiogenese In-situ-Tumor “angiogenic switch” Tumorwachstum Anti-Angiogene Faktoren Angiostatin, Endostatin, IL-10,-12 Thrombospondin-1 Anti-Angiogene Therapie Tumorregression Tumorprogression Pro-Angiogene Faktoren VEGF FGF, PDGF, EGF, TNF-a, TGF-a 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung Bevacizumab (BVZ)/ PEG Interferon (PEG) Behandlungsschema Patienten (44) BVZ (22) PEG (22) 18 Wochen Patienten (35) BVZ + PEG 18 Wochen 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung Bevacizumab (BVC)/ PEG Interferon (PEG) • • • • • • • • Bluthochdruck Gi- Blutungen Durchfall Bauchschmerzen Übelkeit Appetitlosigkeit Stomatitis Atemnot 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Nebenwirkungen Bevacizumab (PVC)/ PEG Interferon (PEG) • Partielle Remission 3 Patienten (3 BVZ – 0 PEG) • Stabile Erkrankung 31 Patienten (16 BVZ – 15 PEG) • Fortschreitende Erkrankung 6 Patienten (1 BVZ – 5 PEG) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Bevacicumab (Avastin) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SU11 248 (Sutent) M. Kulke et al., Harvard Medical School, Boston, USA • RAD 001 (Everolimus) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SOM230 (Pasireotid) Kvols, Tampa, USA 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung SU11248 • Oral verfügbare Substanz • Tyrosinkinase-Inhibitor • Inhibition von VEGF-R., PDGF-R. und c-kit • Phase II-Studie 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung SU 11 248 • Dosiseskalation: 50, 62,5 und 75 mg pro Tag • Patienten, n= 126, bisher behandelt: 102 • NET (gastrointestinal): 63 • NET (pankreatisch): 63 • Primärer Endpunkt: Objektives Ansprechen nach sog. RECIST-Kriterien • SeKundärer Endpunkt: Zeitpunkt bis zum Tumorfortschreiten, Lebensqualität, etc. • Rekrutierung: 3/03 – 3/05 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung SU 11 248 • NET (GI) F: 34, M: 46, H: 17 • NET (Pankreas) Gastrinom 8; Insulinom 5, VIPom 3, Glucagonom 7 • Mediane Dosierung 50 mg, medianer Zyklus 5 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung SU 11 248 Schwerwiegende Nebenwirkungen bei 25% der Patienten mit • • • • • • • • Abgeschlagenheit Durchfall Haut- und Haarveränderungen Geschmacksveränderungen Übelkeit Erbrechen Flush Periorbitalödem 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Ergebnisse SU 11 248 • 9 Fälle mit partieller Remission entspr. 9% aller Patienten (NET/ Pankreas: 8, NET (GI): • Medianes Überleben noch nicht bestimmt • Mittlere Zeit bis Tumorprogression: 40 Wo. • 82 Patienten mit stabilen Erkrankungen 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Bevacicumab (Avastin) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SU11 248 (Sutent) M. Kulke et al., Harvard Medical School, Boston, USA • RAD 001 (Everolimus) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SOM230 (Pasireotid) Kvols, Tampa, USA 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Phase II Studie mit RAD001 und Depot Octreotide bei fortgeschrittenen NET Dosage RAD 5mg/d or 10 mg plus octreotide 30mg LAR PR Carc. (12%) EPT (15%) SD Carc. (82%) EPT (62%) PR Carc (6%) EPT (23%) Overall response Specifics SAE Yao et al., ASCO abstr. 4042 Overall PFS at 24 wks. 64% Skin rash (2/34), fatigue (3/34) None 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Bevacicumab (Avastin) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SU11 248 (Sutent) M. Kulke et al., Harvard Medical School, Boston, USA • RAD 001 (Everolimus) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SOM230 (Pasireotid) Kvols, Tampa, USA 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Ergebnisse zur Wirkung von SOM 230 • 28 Patienten auswertbar • 7 Patienten hatten ein PR., 1 weiterer Patient, der zunächst eine PR hatte entwickelte anschließend sogar eine CR • 3 Patienten mit PR erhielten SOM230 mit 600 µg bid, 2 Patienten SOM230 mit 750 µg bid and 2 Patienten SOM230 mit 900 µg bid. Der Patient mit CR erhielt SOM230 in einer Dosierung von 900 µg bid Kvols et al Proc.ASCO 2005 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Temozolamid Harvard, Charite • Oxaliplatin Uppsala, Charite • Gefitinib Harvard • Thalidomid Harvard 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Temozolomide and Bevacizumab Radiologic Response Rate (RECIST) Partial Response Stable Disease Progressive Disease Pancreatic NET (n=17) 4 (24%) 12 (71%) 1 (6%) Carcinoid Tumor (n=12) 0 (0%) 11 (92%) 1 (8%) Overall (n=29 evaluable) 4 (14%) 23 (79%) 2 (7%) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 A phase II study of temozolomide and bevacizumab in patients with advancedneuroendocrine tumors Patients (n) 19 m 15 f Primary 16 carcinoid 18 EPT Pretreatment CE (7), CTX (12), bioTX (17) Functionality Not given Differentiation 27 wd Centricity Mono Drug(s) tested TMZ, bevacizumab Follow-up 22 wk Primary endpoint Safety and response rates Comparator None Side effects Myelosupression SAEs Grade 3 ande 4: 62% Kulke et al., 2006, ASCO abstr. 4044 7 m/pd > nausea, vomiting, fatigue, hypertension 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Temozolamid Harvard, Charite • Oxaliplatin Uppsala, Charite • Gefitinib Harvard 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Temozolamid Harvard, Charite • Oxaliplatin Uppsala, Charite • Gefitinib Harvard 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 A phase II trial of gefitinib in patients with progressive neuroendocrine tumors: A phase II consortium study Carcinoid (55) EPT (41) PR 1/40 2/31 SD (PFS at 6/12) 51% 28% PD 32% 17% Specifics Documented PD, bioTX allowed Dosage Hobday et al., 2006, ASCO, abstr. 4043 250 mg/d 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Bevacicumab (Avastin) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SU11 248 (Sutent) M. Kulke et al., Harvard Medical School, Boston, USA • RAD 001 (Everolimus) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SOM230 (Pasireotid) Kvols, Tampa, USA 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Temozolamid Harvard, Charite • Oxaliplatin Uppsala, Charite • Gefitinib Harvard 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 NET mit Carcinoid-Syndrom: Neue Entwicklungen • SOM 230 Depot • Chemoembolisation im Kombination mit Sutent • Peptide Receptor Radiotherapy +/- Xeloda • Sandostatin LAR plus IFN vs. Sando plus Avastin • Avastin plus Sutent 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Zukünftige Entwicklungen • Neue Biologika und oral verfügbare Chemotherapeutika • Neue Kombinationstherapien (medikamentös und multimodal) • Individuell angepaßte Therapien • Biomathematisch berechnete Kombinationstherapien 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Vielen Dank 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Phase II study of RAD001 and depot octreotide in patients with advanced NET Patients (n) Primary Female 16, Male 14 foregut (18), midgut (8), hindgut (1), unknown (2) Pretreatment CTX (13), IF (6), Bev (6), CE (1) Functionality Not given Differentiation Low grade NET Centricity Drug(s) tested Follow-up Primary endpoint Mono RAD 001und Octreotide 12 and 24 wks. Objective response: RECIST criteria Comparator None Side effects Fatigue, nausea, anemia etc. (3-9%) SAEs Bello et al., 2006, ASCO abstr. 4045 None 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente • Bevacicumab (Avastin) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SU11 248 (Sutent) M. Kulke et al., Harvard Medical School, Boston, USA • RAD 001 (Everolimus) James Yao, MD Anderson CC, Houston, USA • SOM230 (Pasireotid) Kvols, Tampa, USA 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung SOM 230 Ziel: Phase II- Studie • Nachweis einer Überlegenheit von SOM230 mit Octreotid • Gezielte Behandlung nur von Patienten mit Carcinoid-Syndrom Ergebnis: • ca. 20-25% der behandelten Patienten profitierten von SOM230 Einschränkung: • Ergebnisse bisher nur vorläufig 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung SOM 230 • Bauchschmerzen (35%) • Gewichtsverlust • Übelkeit • Diabetes mellitus • Abgeschlagenheit (13%) • Dosierung: 2x 300 bis max. 1200mg/Tag 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung Gefitinib Dosierung • 250 mg, 1x pro Tag, alle 28 Tage (Zyklus 1) Patienten N = 37, 22 NET (GI), 15 NET (Pankreas) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Medikamentöse Therapieoptionen bei GEP-NET Neu • Biotherapie • Chemotherapie IF-a SMS ØEGF-R.-Inhib. ØVEGF-R.-Inhib. ØSOM 230 STZ/5 FU od. Doxo. Cisplatin/VP/16 Neu: FOLFOX 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 A phase II study of temozolomide and bevacizumab in atients with advanced neuroendocrine tumors Dosage TMZ: 150mg/m2//7d Bev.: 5 mg/kg every 2.wk PR EPT (24%) carc. (0%) SD EPT (70%) carc. (92%) PR EPT (6%) carc. (8%) specifics Octreotide maintained specifics Prophylaxis c TMX/ acyclovir SAE Lymphopenia (62%) Kulke et al., 2006, ASCO abstr. 4044 Thrombocytopenia (21%) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Sunitinib Malate (Sutent) • Oral multi-targeted tyrosine kinase inhibitor • Blocks VEGFR 1, 2 and 3 as well as PDGF and c-KIT 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Hypothesis Blockade von VEGF Rezeptoren nach Chemoembolisation verhindert die Neoangiogneses und die Gefäßneubildung in embolisierten Tumoren. 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Geplantes Behandlungsregime: HAE >7 Tage SUTENT HAE SUTENT SUTENT SUTENT >7 Tage *No fewer than seven days will separate treatment with sutent and scheduling of hepatic artery embolization. SUTENT 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Patients with Regression (%) Chemotherapy for Pancreatic Endocrine Tumors RR= (Moertel et al, 1992) 69% 80% 70% RR= 45% 60% 50% 40% RR= 30% 30% 20% 10% 0% Chlorozotocin (n=33) Fluorouracil + Streptozocin (n=33) Doxorubicin + Streptozocin (n=36) Any Regression 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Temozolomide (Temodar) • Spontane chemische Degradation in Monomethyl Triazenoimidazole Carboxamide (MTIC) • Cytotoxic Alkylatans wurde als orale Alternative für das infusionale DTIC entwickelt • Verbessertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu DTIC 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Temozolomide and Thalidomide Efficacy – Radiologic Response Radiologic Response Number of Evaluable Patients n = 28 (%) Complete Response (CR) 1 (4%) Partial Response (PR) 6 (21%) Carcinoid (n = 14) 1 (7%) Pancreatic NET (n= 11) 5 (45%) Pheochromocytoma (n = 3) 1 (33%) CR+PR 7 (25%) Stable Disease 19 (68%) Progressive Disease 2 (7%) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Temozolomide and Thalidomide Toxicity Toxicity Maximum Toxicity Grade N = ? (%) 1 2 3 4 Hemoglobin 9 (31%) 6(21%) 2(7%) * Leukocytes (total WBC) 11(38%) 8(28%) 3(10%) 1(3%) Neutrophils/Granulocytes 7(24%) 4(14%) 1(3%) 1(3%) Lymphocytes 1(3%) 7(24%) 12(41%) 8(28%) Platelets 6(21%) 3(10%) 1(3%) * Neuropathy 3(10%) 8 (28%) * * Infection 3(10%) 3(10%) 5 (17%) * - - 1 (3%) * Thrombosis/Embolism 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neuroendocrine Tumors Express VEGF and VEGFR Positive staining for VEGF (carcinoid) Extent of marker expression by tumor type1 Carcinoid (N=67) Positive staining for VEGFR (carcinoid) Pancreatic endocrine tumor (N=16) 1Courtesy VEGF VEGFR 70% 70% 100% 85% J. Glickman, MD, PhD, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Targeting the VEGF Receptor in Neuroendocrine Tumors Bevacizumab (Avastin) VEGF VEGF Receptor Sunitinib (Sutent) Angiogenesis and Tumor Growth 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Best Tumor Response to Sunitinib (RECIST) N (%) Carcinoid N=41 Islet Cell N=61 All Patients N=102 Partial Response Stable Disease Progressive Disease Not Evaluable 1 (2%) 38 (93%) 0 2 (5%) 45 (75%) 4 (7%) 3 (5%) 83 (81%) 4 (4%) 5 (5%) 0.1-12.9 9 (15%) 7.0-26.2 10 (10%) 4.8-17.3 Response based on baseline and at least one subsequent imaging assessment using RECIST (ITT population) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Maximum % Reduction of Target Lesions by Patient: Sunitinib 40 20 Carcinoid 0 20 Percentage (%) 40 60 80 100 40 Islet Cell 20 0 20 40 60 80 100 Partial responders by RECIST 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Temozolomide and Bevacizumab Schema Patients treated until progression, Wk: 1 unacceptable toxicity, or withdrawal of consent 2 3 4 5 6 7 8 B T R E S T A G E Q 8 - Bevacizumab 5 mg/kg IV every other week - Temozolomide, 150 mg/m2/d po for 7 days every other week - Trimethoprim-sulfamethoxazole (1 double-strength tablet tiw) and acyclovir (400 mg po tid) prophylaxis for anticipated lymphopenia W K S 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Temozolomide and Bevacizumab Major (Grade 3-4) Toxicities Toxicity Lymphopenia Number of Patients (%) with Grade 3-4 Toxicity (N=34) 21 (62%) Leukopenia 2 (6%) Thrombocytopenia 7 (21%) Neutropenia 2 (6%) Hyponatremia 1 (3%) Vomiting 3 (9%) Nausea 2 (6%) Dehydration 1 (3%) Fatigue 2 (6%) Hypertension 1 (3%) Constipation 1 (3%) 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Conclusions • Temozolomide-based therapy is active in pancreatic NET; efficacy in carcinoid is less clear • VEGF pathway inhibitors are active in both pancreatic NET and carcinoid • Temozolomide + Bevacizumab in safe and effective in NET • Future studies needed to assess relative benefit of cytotoxic chemotherapy + VEGF inhibitor combinations 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung Bevacizumab (BVZ)/ PEG Interferon (PEG) Patientencharakteristika BVZ. (22) vs. PEG (22) Vorderdarm Mitteldarm Hinterdarm unbekannt 3 14 0 5 4 11 3 4 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Tumor Biology cellular transformation tumor cells endothelial cells induction of angiogenesis blood vessel VEGF Y VEGF receptor 1 proliferation 2 survival 3 migration 4 vascular permeability of endothelial cells expansion of tumor mass hematogenous metastatic spread 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Aspekte zur Diagnostik Koopmans et al., Groningen, Abstr. 4085 • 54 Patienten untersucht • 18-F-DOPA PET • SRS/ Octreoscan • Computertomographie • PET/CT 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Therapeutische Strategien zur Blockade von Ang-2 Tie-2 sTie-2 sTie-2 Ang-2 P Tie-2 Tumorzelle (Lymph-) Endothelzelle Tumorzelle 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Retrospective Studies of Chemotherapy for Pancreatic Neuroendocrine Tumors Regimen # of Patients Response Rate STZ/Dox1 16 8% STZ/Dox2 16 8% STZ/Dox/5FU3 84 39% 1.Cheng et al, Cancer 1999; 86: 944-8 2. McCollum et al, Am J Clin Oncol 2004; 27: 485-8. 3. Kouvaraki et al, J Clin Oncol 2004; 22: 4762-71 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung Bevacizumab (BVZ)/ PEG Interferon (PEG) Dosierung • Bevacizumab 15 mg/ kg KG und • PEG Interferon (PEG) 0,5 mcg/ kg KG/ Woche Patienten n=44, 18 Wochen, danach Kombinationstherapie 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Wirkung Gefitinib Behandlungsschema Patienten (37) GI (22) Pankreas (17) 6 Monate Patienten (16) Gefitinib 6 Monate 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Ergebnisse Gefitinib Ergebnis der Behandlung • Laborchemische Besserung: Keine Aussage • Progressionsfreie Überlebenszeit nach 6 Monaten • 64% NET (GI), 13% NET (Pankreas) Keine OR, 8 Pat verstorben, 5 Patienten weiter in Behandlung 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Medikamente – Nebenwirkungen Gefitinib • Übelkeit • Durchfall • Abgeschlagenheit • Hautausschlag • Unterzuckerung • Schwindel 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Neue Aspekte zur Diagnostik Koopmans et al., Groningen, Abstr. 4085 Ergebnisse: • F-18-DOPA PET pos. in 53/54 Patienten (98%) • CT pos. in 45/54 Patienten (83%) • SRS pos. in 44/ 54 Patienten (83%) • SRS plus CT pos. in 49/54 Patienten (91%) >>>> CT plus DOPA-PET beste Auflösung 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Sunitinib Inhibits Phosphorylation of VEGFR, PDGFR and c-Kit Of ~40 kinases tested, sunitinib inhibited the following receptor tyrosine kinases: Receptor tyrosine kinase (RTK) Ligand-binding domain Cell surface Kinase domains *Receptor phosphorylation Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–337; Pfizer data on file Cellular IC50* (μM) VEGFR2 0.07 VEGFR1 0.002 VEGFR3 0.017 PDGFRa/b 0.002 KIT 0.022 FLT3 ITD 0.05 FLT3 0.25 RET 0.1 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Multicenter Phase 2 Study of Sunitinib in Neuroendocrine Tumors Two stage design 43 Carcinoid* – H0 – RR ≤5%; Ha – RR ≥15% – 85% power, alpha 0.05 – 38 patients enrolled initially per cohort; if RR ≤1 then patient enrollment terminated SU11248 50 mg po qd X 4 wks 66 Pancreatic Islet 2 wks off Dose escalation was permitted to 62.5 mg and then 75 mg after discussion with sponsor First patient enrolled: March 2003 Last patient enrolled: March 2005 *Accrual to carcinoid arm suspended (1 response) Kulke MH, Lenz HJ, Meropol NK, Posey J, Ryan DP, Picus J, Bergland E, Stuart K, Baum CM, Fuchs CS. Proc ASCO, 2005, A4008 RESTAGE END OF CYCLE 1 THEN Q 2 CYCLES 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Phase III Study in Metastatic Carcinoid: E1281 249 Randomized Patients 5-FU/STZ 5-FU/Doxorubicin Response Rate = 16% Response Rate = 15.9% Median Survival = 24.3 months Median Survival = 15.7 months Renal Toxicity = 35% Disease Progression Dacarbazine Response Rate = 8.2% Sun et al, J Clin Oncol 2005; 23: 4897-904 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Dimethyltriazenoimidazole Carboxamide (DTIC) in Neuroendocrine Tumors Study Tumor Type Regimen SWOG, 1993 Carcinoid ECOG, 2001 Pancreatic Islet Cell DTIC 650850 mg/m2 q 4wks DTIC 850 mg/m2 q 4 wks Response Toxicity 9/56 (16%) Nausea and Vomiting (88%) 17/52 (33%) 2 lethal 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Phase II Trial of Temozolomide and Thalidomide in Neuroendocrine Tumors Week 1 2 3 4 5 6 7 Thalidomide 200-400 mg po qd Temozolomide 150 mg/m2 po qd X 7d Kulke MH, Stuart K, Enzinger PC, et al. J Clin Oncol 24:401-406. 2006 8 R E S T A G E 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Metastasenbildung und -ausbreitung Primary tumor Local regional spread Spread of neuroendocrine tumors Liver Oesophagus Stomach Foregut Pancreas Midgut Large intestine Small intestine Hindgut Rectum 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Temodar und Thalidomide in pankreatischen NET 5/25/02 8/10/02 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Thermoablation: RFA Therapie Therapie 8. Berliner Informationstag für Patienten Charité – Universitätsmedizin Berlin, 11.11.2006 Thermoablation: RFA Celon Prosurge Rinderleber 125 W 25 min 3 x 4 cm 3 cm Abstand Läsion: 6 x 7.5 cm
