Riociguat bei pulmonaler Hypertonie - Heinrich-Heine

9. Jahrgang, 4. Ausgabe 2015, 142-155
- - - Rubrik Neue Arzneimittel - - -
Riociguat bei pulmonaler Hypertonie
Teil II: Pharmakologie und klinische
Wirkung von Riociguat
Wirkungsmechanismus
Klinische Effektivität
Pharmakokinetik
Nebenwirkungen
Pharmakodynamik
Wechselwirkungen
Riociguat bei pulmonaler Hypertonie
- 143 -
Riociguat bei pulmonaler Hypertonie
Teil II: Pharmakologie und klinische
Wirkung von Riociguat
Kathrin Wieczorek
Fachhochschule Köln,
Cologne University of Applied Science
Fakultät für Angewandte Naturwissenschaften
*
Korrespondenzadresse
Kathrin Wieczorek
Fachhochschule Köln
CHEMPARK E39, Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
[email protected]
Lektorat
Prof. Dr. Georg Kojda,
Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
N.N.
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(4):142-155
Riociguat bei pulmonaler Hypertonie
Abstract
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is
a progressive disease characterised by
remodelling of small pulmonary arteries
leading to increased pulmonary vascular
resistance, right ventricular failure and
death. The pathophysiology of PAH and
chronic thromboembolic pulmonary hypertension is complex and in part attributed to alterations in the nitric oxide
(NO)-soluble guanylate cyclase (sGC)cyclic guanosine monophosphate (cGMP)
pathway. Riociguat, a novel sGC stimulator, acts on this pathway through a dual
mechanism of action, by directly stimulating sGC in a NO-independent manner
and by increasing the sensitivity of sGC
to NO. Based on benefits from clinical
trials riociguat was approved as the first
medical therapy for patients with CTEPH
who are deemed inoperable or have
residu-al/recurrent PH after pulmonary
endarterectomy (PEA), and as a novel
treatment option for patients with PAH.
This article reviews the key findings from
the phase III trials for riociguat that led
to these approvals and the implications
that the approval has for the treatment
of patients with PAH and CTEPH.
Abstrakt
Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist
eine fortschreitende Erkrankung, die
charakterisiert wird durch die Umgestaltung der kleinen Lungenarterien, die zu
einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand, Rechtsherzversagen bis hin zum
Tod führt. Die Pathophysiologie der PAH
und der chronisch thromboembolischen
pulmonalen Hypertonie (CTEPH) ist teilweise auf Veränderungen im vaskulären
Stickstoffmonoxid (NO)-lösliche Guanylatzyklase (sGC)-zyklisches Guanosinmonophosphat
(cGMP)
Signalsystem
zurückzuführen. Riociguat, ist ein neuartiger sGC Stimulator und wirkt auf diesem Weg durch einen dualen Wirkmechanismus durch direkte Stimulation der
sGC in einer NO-unabhängigen Art und
Weise und erhöht ebenfalls die Empfindlichkeit der sGC zu NO zu. Basierend auf
Ergebnissen aus klinischen Studien für
die PAH und CTEPH wurde Riociguat als
erste medizinische Therapie für Patienten
mit CTEPH zugelassen, die als technisch
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inoperabel gelten, oder bei Patienten mit
persistierender oder wiederkehrender PH
nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA)
und gilt auch als neue Behandlungsoption für Patienten mit PAH. Dieser Artikel
bespricht die wichtigsten Ergebnisse aus
den Phase-III-Studien für Riociguat, die
zur Zulassung führten und beleuchtet die
Auswirkungen für die Behandlung von
Patienten mit PAH und CTEPH.
Einleitung
Riociguat ist der erste Vertreter einer
neuartigen Klasse von Arzneistoffen und
zählt zur Gruppe der Orphan Drugs. Entdeckt und entwickelt wurde Riociguat
von Bayer Pharma AG als orale Behandlung einer pulmonalen Hypertonie (PH).
Riociguat ist zugelassen zur Behandlung
der pulmonal arteriellen Hypertonie
(PAH) und der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH)
(59, 60). Forschungsergebnissen zufolge
ist ein Mangel an Stickstoffmonoxid (NO)
als Folge der Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion an der Pathophysiologie der PH beteiligt (Weblink 1) (siehe
auch erster Teil dieser Übersicht) und
somit verbunden mit dem Fortschreiten
der Krankheit und vorzeitigem Tod (61,
62).
Wirkungsmechanismus
Die lösliche Guanylatcyclase (sGC) ist ein
Schlüsselenzym des NO-Signalweges und
wird auch als NO-Rezeptor bezeichnet.
Bindet NO an die sGC katalysiert das
Enzym die Synthese von cGMP. Dieser
Botenstoff dilatiert die Gefäße und wirkt
u.a. antiproliferativ, antioxidativ sowie
antiaggregatorisch. Riociguat sensibilisiert zum einem die sGC für das körpereigene NO und führt zum anderen durch
Bindung an die α-Untereinheit der sGC
zu einer direkten und NO unabhängigen
Stimulation dieses Enzyms (Abb. 1)
(63). Über diesen dualen Wirkmechanismus verbessert Riociguat die Effektivität des NO-sGC-cGMP-Signalweges und
bewirkt eine Steigerung der vaskulären
cGMP-Produktion. Die sGC ist ein wichtiger Regulator des kardiovaskulären Systems und findet sich in vielen unterschiedlichen Körperzellen einschließlich
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Pulmonale Hypertonie
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vaskulärer Endothelzellen, der glatten
Muskelzellen der Blutgefäße sowie in den
Thrombozyten (64, 65). Das endogene
NO wird durch verschiedene NOSynthasen aus L-Arginin synthetisiert.
Hierzu zählen die endothelialer NOSynthase (eNOS), die neuronale NOSynthase (nNOS) und die induzierbaren
Isoform (iNOS). Im kardiovaskulären
System wird NO hauptsächlich durch die
eNOS in den Endothelzellen produziert.
Es diffundiert schnell zu den tiefer liegenden glatte Muskelzellen, wo es die
sGC stimuliert. Dies führt zu einem intrazellulären Anstieg des Botenstoffs
cGMP (Abb. 1), der Auslöser einer Vielzahl von physiologischen Reaktionen,
einschließlich Erweiterung der Blutgefäße
ist (führt zu Blutdrucksenkung). Die
Pathogenese von verschiedenen Erkrankungen des kardiovaskulären Systems
wird mit einer Fehlfunktion des NO-sGCcGMP Signalweges in Verbindung gebracht (66-72).
Die sGC ist ein α, β-heterodimeres Hämoprotein, wobei die prosthetische HämGruppe in der β-Untereinheit lokalisiert
ist (Häm-bindende Domäne) (73-79).
Dabei fungiert das zentrale Häm-Eisen
als intrazellulärer Rezeptor für den endogenen Stimulator NO. NO stimuliert
sGC-Aktivität durch Bindung an die Fe2+
der Häm-Gruppe. Dies induziert die Spaltung einer Fe2+-Histidin (His105) Bindung,
und führt zur einer Änderungen der Konformation einschließlich einer Umstrukturierungen der katalytische Untereinheit
und bewirkt eine Verstärkung der katalytischen Aktivität der sGC und eine Steigerung der cGMP Produktion.
cGMP bindet an cGMP-abhängigen Proteinkinasen (PKGs) und reguliert verschiedene Effektorsysteme wie Ionenkanäle, die sarkoendoplasmatische Retikulum-ATPase (Serca) und Phosphodiesterasen (PDEs) durch Phosphorylierung.
Diese Effektorsysteme vermitteln u.a.
durch Verminderung des intrazellulären
Ca2+-Spiegels verschiedene physiologische und gewebeschützende Wirkungen,
einschließlich Vasorelaxation, Inhibition
der Proliferation der glatten Muskulatur
und der Rekrutierung von Leukozyten
sowie Hemmung der Aggregation von
Thrombozyten (80, 81).
Die sGC kann in zwei verschiedenen
Formen bestehen. Die native Häm-
haltige oder reduzierte Form der sGC,
stellt den endogenen Rezeptor für NO
dar. Unter dem Einfluss von oxidativem
Stress, der zur der Entwicklung vieler
kardiovaskulärer Erkrankungen beiträgt,
werden eine reaktive Sauerstoffspezies
(ROS) gebildet (82). ROS sind in der
Lage das Häm-Eisen der sGC (Fe2+ zu
Fe3+) zu oxidieren, was schließlich zu
einem Verlust der Häm-Gruppe führt
(83). Die Häm-freie Form der sGC ist
nicht mehr empfänglich für NO und wird
damit als dysfunktional bezeichnet. Ferner wird die Häm-freie sGC nach
Ubiquitinylierung im Proteasom rasch
abgebaut (84, 85).
Riociguat zählt zu den direkten sGCStimulatoren. Diese werden in der Literatur auch als NO-unabhängige, aber
Häm-abhängige Stimulatoren bezeichnet. Für die Stimulation der sGC muss
nicht zwingend NO vorhanden sein, sie
wirken auch NO-unabhängig (Abb. 1).
Ist NO jedoch vorhanden, so kommt es
zu einem synergistischen Effekt zwischen
sGC-Stimulator und NO. Die Sensitivität
der sGC gegenüber endogenem NO wird
durch Riociguat erhöht, indem die Bindung zwischen NO und dem Häm-Eisen
stabilisiert wird. sGC-Stimulatoren wie
Riociguat stimulieren dabei ausschließlich
die reduzierte Fe2+-Form der Hämprosthetischen Gruppe und nicht die oxidierte Fe3+-Form.
Pharmakokinetik
Die orale Bioverfügbarkeit von Riociguat
ist hoch. Sie liegt bei etwa 94% im Menschen, wobei die Cmax innerhalb von
1-1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht und somit ein rascher Wirkungseintritt erzielt wird. Es gibt keinen Nahrungsmittel-Effekt auf das Ausmaß der
Exposition von Riociguat, jedoch gibt es
eine Nahrungsmittelwirkung auf die Geschwindigkeit der Absorption. Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrungsmitteln
verringerte die AUC von Riociguat leicht,
während die Cmax wird um 35 % reduziert wird. Der Arzneistoff bindet zu etwa
95% an menschliche Plasmaproteine und
zeigt eine hohe Gewebeverteilung. Serumalbumin
und
saures
Alpha-1Glykoprotein sind die wichtigsten Bindungspartner. Die Enzyme CYP2C8,
CYP2J2, CYP3A4 und CYP1A1 spielen
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Pulmonale Hypertonie
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eine wichtige Rolle bei der Bildung des
Hauptmetaboliten M-1. Dies ist der wichtigste Weg der Metabolisierung von Riociguat. M-1 wird weiter zum inaktiven NGlucuronid metabolisiert. Das Enzym
CYP1A1 katalysiert die Bildung des
Hauptmetaboliten und ist somit von besonderer Bedeutung, Rauchen erhöht die
Expression dieses Enzyms, und es wird
eine zwei- bis dreifach höhere Riociguat
Clearance bei Rauchern beobachtet. Aufgrund dessen wird den Patienten empfohlen, wenn eine Behandlung bevor
steht mit dem Rauchen aufzuhören, da
das Risiko einer geringeren Wirkung besteht. Riociguat wird unverändert über
die Nieren eliminiert (4-19%) und etwa
9-44% der gegebenen Dosis werden
über die Faeces ausgeschieden (Weblinks 1, 2). Insgesamt werden die Sub-
stanz
und
deren
Metabolite
zu
33-45 % renal und zu 48-59 % biliär
bzw. über die Faeces ausgeschieden.
Pharmakodynamik
Die Aktivierung des NO-sGC-cGMPWeges durch Riociguat führt zu einer
signifikanten Verbesserung der pulmonal-vaskulären Hämodynamik und einer
Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie systemischem und
pulmonalem Gefäßwiderstand, systolischem Blutdruck und Herzminutenvolumen (Weblinks 1, 2).
Abb. 1: Die pulmonale Hypertonie ist mit endothelialer Dysfunktion, eingeschränkter NOSynthese und ungenügender Stimulation des NO-sGC-cGMP-Weges assoziiert. Riociguat
ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC) und ein wichtiges Enzym im Stickstoffmonoxid (NO) Signalweg. Wenn NO an die prosthetische Häm-Gruppe in der ßUntereinheit sGC bindet, katalysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Durch Stabilisierung der NO-sGC-Bindung erhöht
Riociguat die Empfindlichkeit der sGC gegenüber endogenem NO. Darüber hinaus stimuliert Riociguat die sGC aber auch direkt und unabhängig von NO durch Bindung an die αUntereinheit (63). Riociguat führt somit zu einer erhöhten cGMP-Produktion und verbessert die NO-sGC-cGMP-Signalgebung. Auch Sildenafil, welches ebenfalls zur Behandlung
der PAH zugelassen ist, erhöht die zellulären Spiegel von cGMP. Es hemmt die nahezu
cGMP spezifische Phosphodieserase V (PDE V), die für dessen Abbau zu Guanosinmonophosphat (GMP) verantwortlich ist. Dagegen sind organische Nitrate, Molsidomin oder
Nicorandil nicht für die PAH zugelassen.
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Klinische Effektivität
Die klinische Effektivität von Riociguat
zur Behandlung der PAH und der CTEPH
wurde in verschiedenen Phase III Studien geprüft. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Studien wurde der Arzneistoff durch die European Medicinal
Agency (EMA) zugelassen (Weblink 1).
Bei der PATENT-1 Studie handelt es sich
um eine randomisierte, doppelblinde,
multinationale, placebokontrollierte Phase III Studie mit 443 erwachsenen PAHPatienten aus 124 Zentren in insgesamt
30 Ländern. Die Dosis von Riociguat
wurde individuell bis zu 2,5 mg dreimal
täglich titriert. Die Randomisierung erfolgte in einem 2:4:1 Verhältnis, wobei
126 Patienten Placebo, 254 Patienten
Riociguat mit einer Dosisbegrenzung auf
bis zu 2,5 mg dreimal täglich und 63
Patienten Riociguat mit einer Dosisbegrenzung auf bis zu 1,5 mg dreimal täglich („capped titration“ (CT) erhielten.
Letzterer war ein exploratorischer Dosierungsarm und die Ergebnisse wurden
nicht in die statistische Auswertung einbezogen. Die Patienten waren entweder
zuvor Therapie-naiv (50 %) oder hatten
einen Endothelin Rezeptorantagonisten
(ERA; 43 %) oder Prostacyclin-Analoga
(inhalativ (Iloprost), oral (Beraprost)
oder subkutan (Treprostinil); 7 %) erhalten und es lagen bei ihnen folgende Diagnosen vor: idiopathische oder familiäre
PAH (63,4 %), PAH in Assoziation mit
Bindegewebserkrankungen (25,1 %) und
angeborenen Herzfehlern (7,9 %) sowie
PAH in Assoziation mit portaler Hypertonie oder Arzneimitteln (4 %). Während
der ersten 8 Wochen wurde Riociguat
entsprechend des systolischen Blutdrucks des Patienten sowie Anzeichen
und Symptomen einer Hypotonie auf die
individuell optimale Dosis titriert (Bereich
0,5 mg bis 2,5 mg dreimal täglich). Im
Fall des nicht statistisch ausgewerteten
Studienarms wurde die Dosis bis zur
Maximaldosis von 1,5 mg dreimal täglich
angepasst. Die jeweilige individuelle Dosierung wurde dann weitere 4 Wochen
beibehalten.
Der primäre Endpunkt der Studie war die
Placebo-korrigierte Veränderung der 6Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei der
letzten Kontrolle (Woche 12) gegenüber
dem Ausgangswert. Bei der letzten Kon-
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trolle betrug der Anstieg der 6MWD bei
der individuellen Riociguat-Dosistitration
im Vergleich zu Placebo 36 m (95 %
Konfidenzintervall (KI): 20 m bis 52 m;
P<0,0001). Therapie-naive Patienten
(n=189) verbesserten sich um 38 m,
vorbehandelte Patienten (n=191) um
36 m (Abb. 2). Eine exploratorische
Subgruppenanalyse ergab einen Behandlungseffekt von 26 m (95 % KI: 5 m bis
46 m) bei mit ERA vorbehandelten Patienten (n=167) und einen Behandlungseffekt von 101 m (95 % KI: 27 m bis
176 m) bei mit Prostacyclin Analoga vorbehandelten Patienten (n=27) (Weblink
1).
Eine weitere randomisierte, doppelblinde, multinationale, Placebo-kontrollierte
Phase III Studie (CHEST-1) wurde mit
261 Erwachsenen Patienten (66 % Frauen) mit entweder inoperabler CTEPH
(72 %) oder persistierender oder rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA; 28 %) durchgeführt.
In dieser Studie erfolgte die Randomisierung in einem 2:1 Verhältnis. 173 Patienten erhielten Riociguat oral als
Filmtablette bis zu 2,5 mg dreimal täglich und 88 Patienten erhielten Placebo.
Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Dosierungen lagen zwischen
0,5 mg und 2,5 mg dreimal täglich und
beruhten auf einer individuellen Einzeldosis-Titration. In den ersten 8 Wochen
wurde alle 2 Wochen die Startdosis von
Riociguat (1 mg dreimal täglich) entsprechend dem systolischen Blutdruck
sowie Anzeichen und Symptomen einer
Hypotonie individuell angepasst. Bei einem systolischen Blutdruck > 95 mmHg
wurde die Dosis um 0,5 mg dreimal täglich erhöht und bei einem systolischen
Blutdruck < 90 mmHg wurde die Dosis
um 0,5 mg dreimal täglich vermindert.
Lagen zusätzlich klinische Zeichen einer
Hypotonie vor, wurde Riociguat temporär
abgesetzt. Die nach 8 Wochen individuell
angepasste Dosis wurde dann für weitere
8 Wochen beibehalten.
Der primäre Endpunkt der Studie war
ebenfalls die Placebo-korrigierte Veränderung der 6MWD bei der letzten Kontrolle nach Woche 16 gegenüber dem
Ausgangswert (Abb. 3). Hier betrug der
Unterschied der 6MWD zwischen Riociguat und Placebo 46 m (95 % KI: 25 m
bis 67 m; P<0,0001).
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Abb. 2: Verlauf der mittleren Änderung der 6 Minuten Gehstrecke in den beiden
statistisch ausgewerteten Behandlungsgruppen der PATENT-1 Studie in der modifizierten
„Intention-to-treat“ Population. Die Zahlen über den Datenpunkten geben die jeweilige
Anzahl der Patienten an. Wurden die Daten von allen randomisierten Patienten auf der
Basis der jeweils letzten verfügbaren Messwerte kalkuliert, ergab sich eine signifikante
Zunahme der Gehstrecke von insgesamt 36 m (95 % Konfidenzintervall: 20 m bis 52 m;
P<0,0001, Abb. modifiziert nach (91)).
Abb. 3: Verlauf der mittleren Änderung der 6 Minuten Gehstrecke in den beiden Behandlungsgruppen der CHEST-1 Studie in der modifizierten „Intention-to-treat“ Population.
Die Zahlen über den Datenpunkten geben die jeweilige Anzahl der Patienten an. Wurden
die Daten von allen randomisierten Patienten auf der Basis der jeweils letzten verfügbaren Messwerte kalkuliert, ergab sich eine signifikante Zunahme der Gehstrecke von insgesamt 46 m (95 % Konfidenzintervall: 25 m bis 67 m; P<0,0001, Abb. modifiziert nach
(93)).
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Dieses Ergebnis ging mit einer signifikanten Verminderung des pulmonalarteriellem Drucks, des Drucks im rechten Atrium und des pulmonal kapillären
Verschlussdrucks, aber auch mit einer
Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks einher. Gleichzeitig wurde bei
unveränderter Herzfrequenz auch eine
Steigerung des Herzminutenvolumens
beobachtet. Im Vergleich zu Placebo
(15 %) zeigten mehr als doppelt so viele
Patienten im Riociguat-Arm (33 %) Reduktion der WHO-Funktionsklasse und
damit eine Verbesserung der Belastungstoleranz (Weblink 1).
Die Verlängerung der 6 min Gehstrecke
von 36 m (kalkuliert) in PATENT-1 ist im
indirekten Vergleich eher gering (86). So
beträgt die Verlängerung von Sildenafil
(Revatio®) in der SUPER Studie 50 m bei
80 mg/Tag (87). In der PHIRST Studie
von Tadalafil (Adcirca®) beträgt die Verlängerung 33 m bei 40 mg/Tag (88), bei
Bosentan (Tracleer®) in der BREATHE-1
Studie 35 m bei 40 mg/Tag (89) und bei
Macitentan (Opsumit®) in der SERAPHIN
Studie sind es 22 m bei 10 mg/Tag (90).
Die Verlängerung der 6 min Gehstrecke
bei weiterer offener Therapie (PATENT-2Studie) stieg nach einer Interimsanalyse
von 36 m (kalkuliert) auf 56 m an (91).
Allerdings ist ein indirekter Vergleich
zwischen verschiedenen klinischen Studien allein wegen der unterschiedlichen
Patientenpopulationen nur begrenzt aussagekräftig und muss daher mit Vorsicht
betrachtet werden.
Bei der PATENT-2 Studie handelt es sich
um eine fortlaufende, offene und längerfristige Erweiterungsstudie (92). Nahezu
alle Patienten (98 %, n=396), die die
PATENT-1 Studie abgeschlossen hatten,
wurden in die Studie PATENT-2 aufgenommen:
•
231 Patienten aus der RiociguatGruppe mit individueller Dosistitration bis 7,5 mg pro Tag,
•
56 Patienten aus der RiociguatGruppe mit reduzierter Maximaldosierung von 4,5 mg pro Tag
und
•
109 Patienten
bogruppe
aus
der
Place-
Insgesamt 72 Patienten brachen die Studie vorzeitig ab, so dass zum Zeitpunkt
der Auswertung die Daten von insgesamt
324 Patienten vorlagen. In PATENT 2
zeigte sich bei PAH Patienten, die in
PATENT-1 mit Riociguat behandelt worden waren eine Aufrechterhaltung des
therapeutischen Effektes, während bei
Patienten der ehemaligen Placebogruppe
eine durchschnittliche Verbesserung der
6MWD von 47±76 m beobachtet wurde
(Abb. 4). Im Mittel betrug die Zunahme
der
6MWD
bei
allen
Patienten
der PATENT-2 Studie 51±74 m. Die Behandlung mit Riociguat führte bei 93 %
der Patienten ebenfalls zu einer Verbesserung oder Stabilisierung der WHO
Funktionsklasse:
•
•
•
33 % verbessert
58 % stabilisiert
7 % verschlechtert.
Anhaltende Vorteile der 6MWD und der
Funktionsklasse wurden auch in der Zwischenzeit von einem Jahr, in unveröffentlichten Analysen dieser Studie vermerkt (92).
Nebenwirkungen
Die Informationen über die Nebenwirkungen von Riociguat sind auf die kurze
Phase 3 der klinischen Studien beschränkt. Es sind Patienten der PAH und
CTEPH involviert. Die sehr häufig vorkommenden unerwünschten Ereignisse
in PATENT-1 und CHEST-1 waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, peripheres Ödem, Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall und Nasopharyngitis (Tab. 1,
Weblink 2). Hypotonie wurde auch häufig berichtet und trat bei Riociguat behandelten Patienten deutlich häufiger
auf. Dies liegt an der vasodilatorischen
Wirkung dieses Medikaments. Bemerkenswert ist, dass eine erhöhte Inzidenz
von Synkopen nicht beobachtet wurde.
Von einer Synkope wurde häufiger bei
den mit Placebo behandelten Patienten
berichtet sowohl in PATENT-1 und
CHEST-1 (jeweils 4% und 3%), als bei
Patienten die mit Riociguat behandelt
wurden (jeweils 1% und 2%) (91, 93).
Es ist ebenso erwähnenswert, dass häufiger verschiedene Blutungsereignisse bei
Riociguat behandelten Patienten gemeldet wurden als in der Placebo-Gruppe
der PATENT-1 und CHEST-1 (Weblink
3).
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Abb. 4: Die mittlere Veränderung vom Ausgangswert der 6MWD (Start) der ersten 12
Wochen in der PATENT-1 Studie (91) und der sich daran anschließenden PATENT-2 Studie (92). Die mittlere Veränderung vom Ausgangswert der PATENT 1 Studie der Gesamtgruppe (PATENT-2) (n=363) betrug 51,2 m nach 6 Monaten (n=289), 53,7 m nach 9
Monaten (n=247), 48,4 m nach 12 Monaten (n=214) und 47,3 m nach 18 Monaten
(n=151) (Abb. modifiziert nach (92)).
Die in der PATENT-1-Studie mit der Behandlung auftretenden Blutungen bei
Patienten in der Riociguat 2,5 mg Gruppe beträgt 11% gegenüber der Placebo
Gruppe 9,5%. In der CHEST-1-Studie
beträgt das Auftreten von Blutungen
13,3% in der Riociguat 2,5 mg Gruppe
und 11,4% in der Placebo Gruppe. Die
häufigsten Blutungen waren Nasenbluten
und Hämoptyse (Bluthusten). Das häufige Auftreten von schwerwiegenden Blutungen während der Phase III Studien
(bis zu 3,6 %) (Weblink 3) gegenüber
Placebo (0%) führte zur Aufnahme einer
Warnung
in
die
Fachinformation
(Weblink 2).
sche PDE-Inhibitoren (z.B. Dipyridamol,
Theophyllin) (Weblink 3) ist aufgrund
der additiven hämodynamischen Effekte,
die zur Hypotension führen, ebenfalls
kontraindiziert. Weitere Kontraindikationen sind Überempfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des
Arzneimittels, schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) und ein systolischer Blutdruck von <95 mmHg zu Behandlungsbeginn (Weblink 2). Da Riociguat in die Muttermilch übergeht, darf
der Arzneistoff wegen der Gefahr
schwerwiegender Nebenwirkungen beim
Säugling auch während der Stillzeit nicht
angewendet werden.
Kontraindikationen
Wechselwirkungen
Riociguat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, denn tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität
und
Plazenta-Gängigkeit
gezeigt. Daher sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn,
während der Therapie und bis zu einen
Monat nach der Behandlung, eine
Schwangerschaft ausgeschlossen sein.
Dementsprechend muss während der
Behandlung eine sichere Kontrazeption
gewährleistet sein. Die gleichzeitige Gabe von Riociguat und organischen Nitraten (z.B. Isosorbiddinitrat) oder NODonatoren (z.B. Molsidomin) sowie
PDE V- (z.B. Sildenafil) oder unspezifi-
Sowohl Riociguat als auch organische
Nitrate und NO-Donatoren einschließlich
Amylnitrit-haltige Drogen (Poppers) aktivieren die sGC und erhöhen die Bildung
von cGMP (Abb. 1). Dieselbe Wirkung
lösen PDE V Inhibitoren durch Hemmung
des Abbaus von cGMP aus. Aufgrund
dieser Wirkung auf den NO/sGC/cGMPSignalweg, ist eine additive blutdrucksenkende Wirkung zu erwarten. Dies
wurde unter gleichzeitiger Gabe von Riociguat und organischen Nitraten, NODonatoren oder PDE-5 Inhibitoren beschrieben (Weblink 3). Infolgedessen
ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (s.o.).
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PATENT-1
Nebenwirkungen
Placebo
(n=126)
Riociguat
3x2,5 mg
(n=254)
CHEST-1
Riociguat
3x1,5 mg
(n=63)
Placebo
(n=88)
Riociguat
(n=173)
12 (14)
43 (25)
7 (8)
31 (18)
18 (20)
27 (16)
Kopfschmerzen
25 (20)
69 (27)
20 (32)
Dyspepsie
10 (8)
48 (19)
8 (13)
Periphere Ödeme
14 (11)
44 (17)
14 (22)
Übelkeit
16 (13)
40 (16)
10 (16)
7 (8)
19 (11)
Schwindel
15 (12)
40 (16)
15 (24)
11 (12)
39 (23)
Diarrhoe
13 (10)
35 (14)
6 (10)
4 (5)
17 (10)
Erbrechen
11 (9)
26 (10)
7 (11)
3 (3)
17 (10)
Nasopharyngitis
14 (11)
26 (10)
6 (10)
8 (9)
26 (15)
3 (3)
16 (9)**
Hypotonie
3 (2)
25 (10)*
2 (3)
Anämie
3 (2)
21 (8)
1 (2)
Herzklopfen
6 (5)
20 (8)
5 (8)
Schmerzen in der
Brust
11 (9)
18 (7)
4 (6)
4 (5)
7 (4)
Kurzatmigkeit
14 (11)
16 (6)
4 (6)
12 (14)
8 (5)
4 (3)
14 (6)
4 (6)
13 (10)
12 (5)
3 (5)
16 (18)
9 (5)
3 (2)
11 (4)
4 (6)
gastroösophageale
Refluxkrankheit
Husten
verstopfte Nase
Tachykardie
7 (6)
9 (4)
0 (0)
Fieber
4 (3)
8 (3)
6 (10)
Müdigkeit
8 (6)
7 (3)
0 (0)
11 (9)
6 (2)
4 (6)
Spülung
7 (6)
5 (2)
2 (3)
Gastritis
0 (0)
4 (2)
4 (6)
Synkope
5 (4)
3 (1)
0 (0)
Beschwerden in der
Brust
Infektion der oberen
Atemweg
4 (5)
10 (6)
Erhöhung des INR
4 (5)
10 (6)
Verstopfung
1 (1)
10 (6)
verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit
2 (2)
8 (5)
Rückenschmerzen
5 (6)
7 (4)
Erhöhung des Serum-KreatininSpiegels
5 (6)
3 (2)
Schmerzen in den
Extremitäten
5 (6)
3 (2)
Schlaflosigkeit
3 (3)
4 (2)
Tab. 1: Nebenwirkungen und deren Häufigkeit bei der Behandlung mit Riociguat. Dargestellt sind jeweils die Anzahl der betroffenen Patienten und in Klammern der Prozentsatz
bezogen auf die Anzahl der Patienten im jeweiligen Studienarm, *=von den 25 Fällen der
berichteten Hypotonie in dieser Gruppe, waren 16 moderat, 8 mittelschwer und eine
schwer; **=von den 16 Fällen der berichteten Hypotonie in dieser Gruppe, waren 8 moderat und 8 mittelschwer, aufgeführt sind jeweils die maximalen Dosierungen (91, 93).
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(4):142-155
Riociguat bei pulmonaler Hypertonie
In Bezug auf die pharmakokinetischen
Wechselwirkungen, lassen in vitro und in
vivo-Studien vermuten, dass Riociguat
unwahrscheinlich CYP-Enzyme und Arzneistofftransporter hemmt oder induziert
(94, 95) (Weblink 2).
Wie zuvor schon erwähnt, ist die Plasmakonzentration von Riociguat bei Rauchern um 50% bis 60% reduziert, da die
polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe des Rauches zur Induktion des
CYP1A1 Enzyms führen (Weblink 3). Im
Gegensatz zum CYP1A2, welches nur in
der Leber vorkommt, wird CYP1A1
hauptsächlich in der Lunge, der Brust
und dem Gastrointestinaltrakt exprimiert.
Starke CYP3A Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die
Bioverfügbarkeit von Riociguat deutlich
verringern, auch wenn die Daten zu Dosisanpassung fehlen (Weblink 3). Die
gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starke CYP und P-gp/BCRPInhibitor, führt zu einem Anstieg der
AUC von Riociguat um 150 % bis 370 %.
Von einer ähnlichen Erhöhung der Riociguat Exposition wird ausgegangen bei
HIV-Protease-Inhibitoren.
Eine gleichzeitige Verabreichung mit
Antazida
wie
Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid führte dagegen
zu einer Erniedrigung der Bioverfügbarkeit von Riociguat (mittlere Cmax Rückgang von 56 % und mittlerer AUC Rückgang von 34 %). Daher müssen Antazida
mit einem Mindestabstand von 1 Stunde
eingenommen werden. Diese Wirkung
wurde auch bei gleichzeitiger Gabe Protonenpumpen-Inhibitoren
beobachtet
(Abnahme des mittleren Cmax um 35%
und die mittleren AUC um 26%)
(Weblink 3) gesehen wurde, wenn auch
in einem geringerem Maße.
Wichtig ist auch, dass Riociguat keine
klinisch relevanten Wechselwirkungen
mit Warfarin und Aspirin zeigt, denn dies
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sind Arzneistoffe, die typischerweise bei
Patienten mit PAH verwendet werden
(96).
Fazit
Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)
ist eine fortschreitende Erkrankung, die
charakterisiert wird durch die Umgestaltung der kleinen Lungenarterien, die zu
einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand, Rechtsherzversagen und letztlich
zum Tod führt. Riociguat bewirkt über
eine duale Stimulation der löslichen Guanylylzyklase eine Verbesserung des
NO/cGMP Signalwegs und stellt daher ein
neues Wirkprinzip dar. Riociguat verstärkt die Aktivierung der lös-lichen Guanylylzyklase durch NO und aktiviert das
Enzym zusätzlich über die Bindung an
die α-Untereinheit. Riociguat bewirkt
eine Vasodilatation mit Senkung des
pulmonalen Drucks und des Blutdrucks.
Hauptsächlich wegen der Senkung des
Blutdrucks wurde Riociguat in den Zulassungsstudien einschleichend dosiert. Bei
Patienten mit PAH oder CTEPH verlängert
Riociguat die 6 min Gehstrecke, ein Patienten-relevantes Maß für die körperliche
Belastbarkeit. Gleichfalls konnte jeweils
ein Teil der Patienten in eine geringere
WHO-Funktionsklasse eingestuft werden.
Sehr häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Übelkeit, Diarrhoe und Erbrechen. Ein systolischer Blutdruck von
<95 mmHg zu Behandlungsbeginn stellt
eine Kontraindikation dar. Riociguat darf
u.a. nicht gleichzeitig mit PDE V Hemmern wie Sildenafil angewendet werden,
was den therapeutischen Wert als Kombinationsarzneistoff bei PAH einschränken kann. Allerdings ist die Kombination
mit
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
möglich und zugelassen (siehe Fachinfo).
Insgesamt erweitert Riociguat die Möglichkeiten der Pharmakotherapie der PAH
und ist der erste zugelassene Arzneistoff
bei CTEPH (Weblink 4).
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(4):142-155
Pulmonale Hypertonie
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Kathrin Wieczorek
Kathrin Wieczorek wurde am 04.12.1988 in Düsseldorf geboren. Sie
absolvierte 2010 ihre Ausbildung zur Pharmazeutisch-kaufmännischenAngestellten und studiert seither Pharmazeutische Chemie an der Fachhochschule Köln. Sie absolvierte ihr Bachelor-Praktikum am Institut für
Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf.
Erklärung zu Interessenkonflikten Die Autorin hat keine Interessenkonflikte.
Hinweis:
Nach der Fertigstellung dieses Beitrages sind am 29.08.2015 neue Leitlinien zur Pulmonalen Hypertonie auf den Webseiten der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC)
publiziert worden:
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/28/eurheartj.ehv317
Weblinks
1) European Medicines Agency, European Public Assessment Report Adempas International non-proprietary name: riociguat
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
2) Fachinformation Adempas (für Zugang Registrierung erforderlich)
http://www.fachinfo.de/
3) Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Application
number: 204819Orig1s000: Medical review(s), April 26, 2013, accessed April 29th, 2014
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204819Orig1s000TOC.cfm
4) Kojda G. Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2014: Hepatitis C, Diabetes,
pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom. Fortbildungstelegramm Pharmazie
2015;9(2):37-68
http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel.html
Literatur (Fortsetzung von Teil 1 der Übersicht)
59. Ghofrani HA, Voswinckel R, Gall H et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010;62:155-166.
60. Grimminger F, Weimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of
Soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;334:785-792.
61. Kielstein JT, Bode-Boger SM, Hesse G. Asymmetric dimethylarginine in Idiopathic
pulmonary hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;257:1414-1418.
62. Skoro-Sajer N, Mittermayer F, Panzenboeck A et al. Asymmetric dimethylarginine
is increased in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit
Care Med 2007;17611:1154-1160.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(4):142-155
Pulmonale Hypertonie
- 154 -
63. Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM, Hasko G, Schmidt HHHW, Stasch JP. NO
independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery
and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discovery 2006, 5, 755 –768.
64. Sinnaeve P, Chiche JD, Nong Z, Varenne O, Van PN, Gillijns H, Collen D,
Bloch KD, Janssens S. Soluble guanylate cyclase alpha(1) and beta(1) gene transfer increases NO responsiveness and reduces neointima formation after balloon injury in rats via antiproliferative and antimigratory effects. Circ Res 2001; 88, 103
– 109.
65. Li X, Xi X, Gu M, Feil R, Ye RD, Eigenthaler M, Hofmann M, Du X. A stimulatory
role for cGMP-dependent protein kinase in platelet activation. Cell 2003, 112,
7786.
66. Cerra MC, Pellegrino D. Cardiovascular cGMP-generating systems in physiological
and pathological conditions. Curr Med Chem 2007; 14, 585 –599.
67. Hoenicka M, Schmid C. Cardiovascular effects of modulators of soluble guanylyl
cyclase activity. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2008, 6, 287 – 301.
68. Evora PR, Evora PM, Celotto AC, Rodrigues AJ, Joviliano EE. Cardiovascular
therapeutics targets on the NO-sGC-cGMP signaling pathway: a critical overview.
Curr Drug Targets 2012, 13, 1207 – 1214.
69. Gladwin MT. Deconstructing endothelial dysfunction: soluble guanylyl cyclase oxidation and the NO resistance syndrome. J Clin Invest 2006, 116,2330–2332.
70. Packer CS. Soluble guanylate cyclase (sGC) down-regulation by abnormal
extracellular matrix proteins as a novel mechanism in vascular dysfunction: Implications in metabolic syndrome. Cardiovasc Res 2006;69, 302–303.
71. Priviero FBM, Webb RC. Heme-dependent and independent soluble guanylate
Cyclase activators and vasodilation. Cardiovasc Pharmacol 2010;56, 229-233.
72. Roe ND, Ren J. Nitric oxide synthase uncoupling: a therapeutic target in
cardiovascular diseases. Vasc Pharmacol. 2012;57,168–172.
73. Mayer B, Koesling D. cGMP signalling beyond nitric oxide. Trends Pharmacol Sci
2001;22,546–548.
74. Nioche P, Berka V, Vipond J, Minton N, Tsai AL, Raman CS. Femtomolar sensitivity
of a NO sensor from Clostridium botulinum. Science 2004;306,1550–1553.
75. Pellicena P, Karow DS, Boon EM, Marletta MA, Kuriyan J. Crystal structure of an
oxygen-binding heme domain related to soluble guanylate cyclases. Proc Natl
Acad Sci USA 2004;101,12854–12859.
76. Schmidt PM, Schramm M, Schroder H, Wunder F, Stasch JP. Identification of
residues crucially involved in the binding of the heme moiety of soluble guanylate
cyclase. J Biol Chem 2004;279,3025-3032.
77. Wedel B, Humbert P, Harteneck C, Foerster J, Malkewitz J, Bohme E, Schultz
G, Koesling D. Mutation of His-105 in the beta 1 subunit yields a nitric oxide insensitive form of soluble guanylyl cyclase. Proc Natl Acad Sci.USA 1994;91,2592–
2596.
78. Zabel U, Weeger M, La M, Schmidt HH. Human soluble guanylate cyclase: Functional expression and revised isoenzyme family. Biochem J 1998;335,51-57.
79. Zabel U, Hausler C,Weeger M, Schmidt HH. Homodimerization of soluble guanylyl
cyclase subunits. Dimerization analysis using a glutathione s-transferase affinity
tag. J Biol Chem 1999;274,18149-18152.
80. Schmidt HH, Schmidt PM, Stasch JP. NO- and haem-independent soluble Guanylate cyclase activators. Handb Exp Pharmacol 2009;191,309-339.
81. Stasch JP, Hobbs AP. NO-independent, haem-dependent soluble guanylate cyclase
stimulators. Handb Exp Pharmacol 2009,191,277–308.
82. Hoffmann LS, Schmidt PM, Keim J, Hoffmann C, Schmidt HH, Stasch JP.
Fluorescence dequenching makes haem-free soluble guanylate cyclase detectable
in living cells. PLoS One 2011;6,e23596.
83. Stasch JP, Schmidt JM, Nedvetsky PI, Nedvetskaya TY, Arun KHS, Meurer S,
Deile M, Taye A, Knorr A, Lapp H, Mueller A, Turgay Y, Rothkegel C, Tersteegen A,
Kemp-Harper B, Mueller-Esterl W, Schmidt HH. Targeting the heme-oxidized nitric
oxide receptor for selective vasodilatation of diseased blood vessels.
J Clin Invest 2006;116,2552–2561.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(4):142-155
Pulmonale Hypertonie
- 155 -
84. Meurer S, Pioch S, Pabst T, Opitz N, Schmidt PM, Beckhaus T, Wagner K, Matt
S, Gegenbauer K, Geschka S, Karas M, Stasch JP, Schmidt HH, Mueller-Esterl W.
Nitric oxide-independent vasodilator rescues heme-oxidized soluble guanylate cyclase from proteasomal degradation. Circ Res 2009,105,33–41.
85. Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S,
Relle K, Hocher B, Stasch JP. Nitric oxide-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces organ damage in experimental low-renin and high-renin
models. J Hypertens 2010;28,1666-1675.
86. Archer SL. Riociguat for pulmonary hypertension a glass half full. N Engl J Med
2013;3694:386-8.
87. Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, Fleming T,
Parpia T, Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G Sildenafil
citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med
2005;353(20):2148-57.
88. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z, Shapiro S,
White RJ, Chan M, Beardsworth A, Frumkin L, Barst RJ. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119(22):2894-903.
89. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A,
Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary
arterial hypertension. N Engl J Med. 2002;346(12):896-903.
90. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, Jansa P,
Jing ZC, Le Brun FO, Mehta S, Mittelholzer CM, Perchenet L, Sastry BK, Sitbon O,
Souza R, Torbicki A, Zeng X, Rubin LJ, Simonneau G. Macitentan and morbidity
and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):80918.
91. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh AM,
Langleben D, Kilama MO, Fritsch A, Neuser D, Rubin LJ. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-40.
92. Rubin LJ, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh A,
Langleben D, Fritsch A, Menezes F, Davie N, Ghofrani HA. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT2). Eur Respir J. 2015; 45(5):1303-13.
93. Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369(4):319329.
94. Rickert V, Haefeli WE, Weiss J. Pharmacokinetic interaction profile of riociguat, a
new soluble guanylate cyclase stimulator, in vitro. Pulm Pharmacol Ther
2014;282:130–137.
95. Straub A, Benet-Buckholz J, Frode R, Kern A, Kohlsdorfer C, Schmitt P,
Schwarz T, Siefert HM, Stasch JP. Metabolites of orally active NO-independent
pyrazolopyridine stimulators of soluble guanylate cyclase. Bioorg Med Chem
2002;10:1711-1717.
96. Frey R, Muck W, Kirschbaum N, et al. Riociguat (BAY 63-2521) and warfarin:
A pharmacodynamic and pharmacokinetic interaction study. J Clin Pharmacol
2011;517:1051–1060.
Impressum:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(4):142-155