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Kolonisation und Infektion mit ESBL-Bildnern – Mögliche Reservoirs und Gefahren Dr. rer. nat. Luisa A. Denkel Institut für Hygiene und Umweltmedizin Charité Universitätsmedizin Berlin UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 1 Inhalt • Reset • Kolonisation: Prävalenz und Übertragungswege • Selektiondruck • Antibiotika-Anwendung • Kolonisationdruck • Reisen • Nahrungskette, Landwirtschaft → Transmissionen • Infektionen – Gefahren und Risikofaktoren UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 2 Reset Forschungsthema: Enterobakterien mit Resistenzen gegen Beta-Laktame und Fluorchinolone Untersuchung von - Vorkommen - Herkunft - Übertragungswege UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 3 ESBL-Bildner in Europa 2002 2013 2002 2013 1 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 2 4 Kolonisation Prävalenz und Übertragungswege UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 5 Prävalenz mit ESBL-Bildnern In Deutschland Antimicrob. Agents Chemother. 2014, 58(2):1228-30 • 3.344 Probanden aus der Community (Oktober 2009 – November 2012) • 211 (6.3%) besiedelt mit ESBL-produzierenden E. coli • häufigste ESBL Genotypen CTX-M-15 und CTX-M-1 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 6 ESBL-bildende Enterobacteriaceae Selektion und Verbreitung • Selektionsdruck − Behandlung mit Antibiotika • Kolonisationsdruck − Reisen − Ernährung − xyz? Bildquelle: CDC Threat Report 2013 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 7 Selektionsdruck Bildquelle: CDC Threat Report 2013 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 8 Antibiotikaverbrauch in Deutschland Int J Med Microbiol. 2013 Aug;303(6-7):388-95. UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 9 Antibiotikaverbrauchsdichte in der ambulanten medizinischen Versorgung in Deutschland GERMAP 2012-Antibiotika-Resistenz und -verbrauch. April 2014: www.bvl.bund.de UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 10 Resistente E. coli-Stämme in Deutschland, 2013 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 11 Antibiotikaverbrauch in Deutschland Klinik Int J Med Microbiol. 2013 Aug;303 (6-7):388-95. Klinik (Intensivstation) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 12 Projekte für sachgemäßen Antibiotikaeinsatz ATHOS Antibiotika-TherapieOptimierungs-Studie UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 13 Kolonisationsdruck: Reisen UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 14 Kolonisationsdruck: Reisen Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2014; Early Online: 1–4 Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2014 • n = 273 fäkale Proben • 131 Frauen (48%) and 142 Männer • Median des Alters : 37 Jahre (0 – 94 Jahre) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 15 Kolonisationsdruck: Reisen Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 20, No. 4, April 2014 Emerging Infectious Diseases, Vol. 20, No. 4, April 2014 Risiko für Erwerb von blaCTX-M Genen am höchsten bei Reisenden nach Indien (OR 26.2, 95 % CI 2.86 – 240.38) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 16 Kolonisationsdruck: Reisen Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 20, No. 4, April 2014 Clin Microbiol Rev. 2013 Oct;26(4):744-58. UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 17 Kolonisationsdruck: Reisen Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 20, No. 4, April 2014 Antimicrob. Agents Chemother. 2013, 57(11):5721 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 18 Kolonisationsdruck: Reisen Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 20, No. 4, April 2014 J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1108–1113 MESA = Middle East/South Asia UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 19 Kolonisationsdruck: Ernährung UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 20 ESBL-E auf deutschen Hühnern… Emerg Infect Dis. 2013 Aug;19(8):1253-9. doi: 10.3201/eid1908.120879. • ESBL-Bildner in 88.6% der 70 Broiler aus Schlachtbetrieben Appl Environ Microbiol. 2013 Aug;79(16):4815-20. doi: 10.1128/AEM.00856-13. Epub 2013 Jun 7. • 51% - 76% der Proben aus Broiler-Mastbetrieben ESBL-positiv • positive Befunde auch bei 1-Tages-Küken UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 21 ESBL-E auf deutschen Hühnern… • 43.9% ESBL-EC in 399 Geflügelfleischproben (Supermarkt, Bioläden, Fleischer) • kein Unterschied zwischen Bio- und konventionellen Anbietern • häufigste Genotypen: SHV-12 and CTX-M-1 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 22 ESBL-E auf (deutschen) Schweinen… Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 2013 Mar-Apr;126(3-4):175-80. • ESBL–EC in gepoolten Fäkalproben von Schweinemast- und zuchtbetrieben 50% (16/32) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 23 ESBL-E auf (deutschen) Schweinen… Microb Drug Resist. 2012 Feb;18(1):79-82. doi: 10.1089/mdr.2011.0033. Epub 2011 Jul 1. • ESBL-EC Prävalenz in polnischen Schlachthausprodukten: 33.3% Schwein (61/182) Meat Sci. 2013 Feb;93(2):316-21. doi: 0.1016/j.meatsci.2012.09.009. Epub 2012 Sep 23. • ESBL-E Prävalenz in Fleischprodukten vom Schwein: 55% (26 / 47) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 24 PLoS One. 2013 Sep 11;8(9):e74323. • 85 Probanden (Fälle) mit ESBL Besiedlung aus der Community • 170 Probanden (Kontrollen) ohne ESBL Besiedlung • Multivariable Regression: • Asiatische Sprache zu Hause OR 13.4, 95 %CI 3.3 – 53.8 • Häufiger Verzehr von Schweinefleisch OR 3.5, 95 %CI 1.8 – 6.6 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 25 ESBL-E auf Gemüse… • Vegetarier (≥12 Monate): n=94 (100%); Veganer (≥12 Monate): 72.3% • Muttersprache: Deutsch 97.9%; Reisen: 58.5%, Europa (51.1%), Asien (10.6%) • Antibiotikaeinnahme (<12 Monate): 28.7%; Krankenhausaufenthalt (<12 Monate): 11.7% • ESBL-EC in 2.1% (2 / 94): für >6 Monate vegane Ernährung; Reisen nach GB, Italien, Portugal; keine Antibiotikaeinnahme; kein Krankenhausaufenthalt UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 26 ESBL-E auf Gemüse… Eur J Clin Microb Infect Dis DOI 10.1007/s10096-014-2142-7 • Niederlande • n = 119 • ESBL-E in 6 % der Gemüseproben (7 / 119) • Bioladen: ESBL-E in 16 % der Gemüseproben (5 / 32) • Konventionelle Supermärkte: ESBL-E in 2 % der Gemüseproben (2 / 87) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 27 Küchenhygiene • Schweiz • ESBL-E auf 3.5 % (5/144) der Schneidbretter (Privathaushalte) • ESBL-E auf 6.5 % (10/154) der Schneidbretter (Krankenhausküche) • ESBL-E auf 50 % (10/20) der Handschuhe (Krankenhausküche) • Alle positiven Proben nach Zubereitung von Geflügel UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 28 Küchenhygiene Hausarbeit: Boldt, A-C: ESBL-bildende Enterobacteriaceae in Berliner Privatküchen. Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Charité Universitätsmedizin Berlin, Januar 2015 Schneidbretter nach Zubereitung von Anzahl Identifizierung (n) ESBL-bildender Enterobacteriaceae Lebensmittel 69 * 2 (2,9 %) Fleisch 41 2 (4,9 %) - Pute 6 2 (33,3 %) - Huhn 9 0 - Ente 3 0 - Schwein 11 0 - Rind 6 0 - Schwein und Rind-Gemisch (Hackfleisch) 2 0 - Kalb 1 0 - Wurst / Wurstaufschnitt 3 0 Fisch 3 0 Sonstiges (Gemüse, Salat, Obst, Mozzarella) 25 0 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 29 Transmission in Nahrungskette Clin Microbiol Infect 2011; 17: 873–880 10.1111/j.1469-0691.2011.03497.xy • n = 92 (von 98, 94 %) ESBL-E.coli in Geflügelfleischproben aus Einzelhandel, n = 516 humane klinische Proben • ESBL-spezifischer Microarray, Sequenzierung von ESBL Genen, PCRbasiertes Replicon Typing von Plasmiden, Plasmid Multi Locus Sequencing und Strain typing (MLST) • 35 % der humanen ESBL-E Isolate beinhalten “Geflügel-assoziierte" ESBL-Gene, 39 % der ESBL-Genotypen in Geflügelfleisch-Isolaten sind auch in humanen Proben präsent UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 30 Transmission in Nahrungskette Clinical Infectious Diseases 2013;56(4):478–87 • n = 145 ESBL-E.coli in Geflügelfleischproben aus Einzelhandel (n = 87), humane rektale Träger (n = 43), Blutkulturen (n = 15) • Multilocus sequence typing (MLST),Phylotyping, ESBL Genes, Plasmid replicons, Virulenzgene, amplified Fragmentlängenpolymorphismus (AFLP), Pulsfeld-Gelelektrophorese (PFGE) • Vorhersagemodell aus kombinierten Daten: 40% der humanen Isolate als Geflügelfleisch-Isolate identifiziert UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 31 Transmission in Nahrungskette PLoS Genet 10(12): e1004776. doi:10.1371/journal.pgen.1004776 • n = 32 Stämme • Whole genome sequencing (WGS) • Keine Evidenz für Verteilung von multiresistenten Bakterien über Nahrungskette • Transmission von CephalosporinResistenz durch Transfer mobiler genetischer Elemente zwischen Mensch und Tier UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 32 Zusammenfassung: Kolonisation und Übertragungswege • ESBL-EC Prävalenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung: 6.3% • Selektionsdruck: • Antibiotika im ambulanten und stationären Bereich begünstigen die Selektion von vorhandenen Resistenzen • Kolonisationsdruck: • hohes ESBL-E Kolonisationsrisiko bei Kontakt zu Endemiegebieten (Asien) • Transmission von ESBL-E über Nahrungskette • Transmission von ESBL-E über Umwelt und Community UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 33 Zusammenfassung: Kolonisation und Übertragungswege Woerther et al. Clin Microbiol Rev. 2013 Oct;26(4):744-58. UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 34 Dauer der ESBL-E Kolonisation n = 61 12 Monate 50 % Clin Microbiol Infect. 2014 Jan 23. Am J Infect Control. 2013 May;41(5):443-7. n = 448 40 % persistente Träger, Median bis ESBLE frei: 6.6 Monate, n = 58 3 - 8 Monate 24 % 3 Jahre 10 % Scand J Infect Dis. 2012 Aug;44(8):573-7. UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 35 Infektionen – Gefahren und Risikofaktoren UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 36 Rate nosokomialer Infektionen durch ESBL-E Clin Microbiol Infect. 2014 Oct 29. pii: S1198-743X(14)00060-3. doi: 10.1016/j.cmi.2014.07.015. [Epub ahead of print] UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 37 Rate nosokomialer Infektionen durch ESBL-E Clin Microbiol Infect. 2014 Oct 29. pii: S1198-743X(14)00060-3. doi: 10.1016/j.cmi.2014.07.015. [Epub ahead of print] UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 38 Nosokomiale Sepsis mit ESBL-E und Kosten • n = 1851 BSI mit Enterobakterien, • n = 1499 mit E.coli (12 % ESBL +, 178 / 1499 ESBL +) • n = 352 mit Klebsiella pneumoniae (19 % ESBL +, 66/352) • BSI mit ESBL-K. pneumoniae signifikant assoziiert mit erhöhter Krankenhausaufenthaltsdauer (OR = 1.86, 95 % CI = 1.46 – 2.37) und Kosten (OR = 2.21, 95 % CI = 1.63 – 2.98) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 39 Mortalität nach BSI mit ESBL-E.coli Infection and Drug Resistance 2014:7 57–62 • Keine Assoziation von ESBL- Produktion in klinischen E. coli BSI Isolaten mit erhöhter Mortalität UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 40 Mortalität nach BSI mit ESBL-Klebsiella pneumoniae Infection and Drug Resistance 2014:7 57–62 • Keine Assoziation von ESBLProduktion in klinischen Klebsiella pneumoniae BSI Isolaten mit erhöhter Mortalität UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 41 Risikofaktoren für Infektionen mit ESBL-Bildnern nach Kolonisation UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 42 Risikofaktoren für Infektionen mit ESBL-Bildnern UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 43 Risikofaktoren für Infektionen mit ESBL-Bildnern • n = 118 Patienten • Mediane Zeit von Kolonisation bis Infektion: 12.5 Tage (25-75 % CI 5 – 40 Tage) • Infektionen: Harnwegsinfektionen (85 %), Bakteriämie (7.5 %), Infektionen der unteren Atemwege (7.5 %) • Risikofaktoren: • Behandlung mit Beta-Laktam / - inhibitor (OR = 3.2, 95 % CI = 1.073 – 9.848) • Harnwegskatheter (OR = 5.2; 95 %CI = 1.985 – 13.569) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 44 Risikofaktoren für Infektionen mit ESBL-Bildnern Clinical Microbiology and Infection 2015;21: 30 - 34 UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 45 Risikofaktoren für Infektionen mit ESBL-Bildnern Clinical Microbiology and Infection 2015;21: 30 - 34 • Mediane Zeit von Kolonisation bis Infektion: 45 Tage • Assoziation mit Infektion • Mechanische Ventilation (p = 0.04) • Breitspektrumantibiotikum (Piperacillin-Tazobactam, Amikacin, Imipenem) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 46 Risikofaktoren für Infektionen mit ESBL-Bildnern UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 47 Inzidenz von Infektionen mit ESBL-Bildnern • Prävalenz bei ESBL-PE-Kolonisation: 15.5 % (82 / 531) • Infektionen: 8.5 % (7/82) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 48 Inzidenz für Infektionen mit ESBL-Bildnern • n = 2,216,841 (ITS-KISS, 2008 – 2012) • n = 2310 Infektionen mit ESBL-E (E.coli und Klebsiella pneumoniae) • Annahme der Prävalenz für ESBL-Bildner: 1.2 – 6.3 % → n = 26,602 bzw. 130,660 Kolonisierte mit ESBL-Bildnern • 2310 Infektionen mit ESBL-E / 26602 Kolo mit ESBL-E = 8.7 % Infektionsrate • 2310 Infektionen mit ESBL-E / 130660 Kolo mit ESBL-E = 1.7 % Infektionsrate UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 49 RESET 2 Charité Erste (vorläufige) Ergebnisse Fragestellungen Charité RESET 2 • ESBL Infektionsinzidenz (nach Kolonisation) • Risikofaktoren für ESBL-Infektion (nach Kolonisation) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 50 RESET II Charité Studiendesign UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 51 RESET II Charité Januar – Dezember 2013 Anzahl der Patienten [n] Überblick Ein- und Ausschluss 2000 1500 1000 500 0 Ausschluss (ambulanter Fall) Ausschluss (anderer Grund) unter Bearbeitung n = 1886 n = 257 n = 658 n = 20 n = 951 100 % 13.6 % 34.9 % 1.1 % 50.4 % Kolonisierte UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Einschluss 52 RESET II Charité Januar – Dezember 2013 [%] Infektionen nach Kolonisation Infektionen mit ESBL-E 100 80 60 40 20 0 Infektion mit ESBL-E n = 33 3.5 % UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Infektion mit keine Infektion anderem Erreger n = 53 5.6 % n = 865 91 % 53 Zusammenfassung: Infektion – Gefahren und Risikofaktoren • Regionale Zunahme nosokomialer Infektionen mit ESBL-E (Nordrhein-Westfalen, Thüringen) • Schätzungen für ESBL-E-Infektion nach Kolonisation: • ITS-KISS: 1.7 – 8.7 % • Alle (Charité): 3.5 % (Stand: Februar 2015) • Mögliche Risikofaktoren: • Harnwegskatheter • Antibiotikaeinnahme (Fluorchinolone, Beta-Laktame / Inhibitoren) UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 54 Danksagung Dr. med. Rasmus Leistner Prof. Dr. med. Gastmeier Alle Stationen der Charité Universitätsmedizin Berlin RESET-Verbund-Partner UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 55 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 56 Anregungen? Fragen? UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 57 (Bild)-Quellen Folie 4: 1. 2002: http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx, 2. 2013: http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx Folie 7 und 8: Bildquelle: CDC Threat Report 2013, http://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN 58 Quellen (1) Valenza G, Nickel S, Pfeifer Y, Eller C, Krupa E, Lehner-Reindl V, Holler C: Extended-spectrum-beta-lactamaseproducing Escherichia coli as intestinal colonizers in the German community. Antimicrobial agents and chemotherapy 2014, 58:1228-1230. 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