als pdf - Westdeutsches Tumorzentrum
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02•2015 ISSN 1869-5892 | 4,- € www.wtz-essen.de journal Journal des Westdeutschen Tumorzentrums WTZ Essen 4 Strategien der Immunonkologie am Beispiel von Hautkrebserkrankungen 9 Tumor-Immunologie – Immun-Escape-Strategien Tumoren können eine Immunantwort auslösen und ihr gleichzeitig entkommen 15 Highlights aus der Dermatoonkologie Von der ASCO-Jahrestagung 2015 18 Health Media Award Begehrte Auszeichnung für das Westdeutsche Protonentherapiezentrum (WPE) Agnes, 69 Jahre 2nd Line mRCC-Therapie* * Inlyta® ist angezeigt zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin. Inlyta® 1 mg/3 mg/5 mg/7 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Axitinib. Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Filmtabl. enth. 1 mg/3 mg/5 mg/7 mg Axitinib. Sonstige Bestandteile: Kern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin (E 1518), Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Behandl. des fortgeschr. Nierenzellkarzinoms (RCC) bei erwachs. Pat. nach Versagen v. vorangegang. Ther. m. Sunitinib od. einem Zytokin. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff od. sonst. Bestandteil. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypothyreose; vermind. Appetit; Kopfschm., Schwindel, Dysgeusie; Hypertonie, Hämorrhagie; Dyspnoe, Husten, Dysphonie; Diarrhoe, Erbrechen, Nausea, Bauchschm., Obstipation, Stomatitis, Oberbauchschm., Dyspepsie; palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Ausschlag, trockene Haut; Arthralgie, Schmerz i. d. Extremitäten; Proteinurie; Müdigkeit, Asthenie, Mukositis; Gewichtsabn.. Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Polyzythämie; Hyperthyreose; Dehydrierung, Hyperkaliämie, Hyperkalziämie; Tinnitus; Herzinsuffizienz-Ereignisse; venöse embolische u. thrombot. Ereign., arterielle embolische u. thrombot. Ereign.; oropharyngealer Schmerz; Blähungen, Hämorrhoiden, Glossodynie, gastrointestinale Perforation und Fistel; Hyperbilirubinämie; Pruritus, Erytheme, Alopezie; Myalgie; Nierenversagen; Erhöh. d. Lipase, Erhöh. d. Alanin-Aminotransferase, Erhöh. d. Amylase, Erhöh. d. AspartatAminotransferase, Erhöh. d. alkal. Phosphatase, Erhöh. d. Kreatinins, Erhöh. d. Thyreoidea-stimulierenden-Hormons (TSH). Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie; posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom; hypertensive Krise. Warnhinweis: Arzneim. enth. Lactose. Pat. m. seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel od. Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneim. nicht einnehmen. Bitte beachten Sie außerdem die Fachinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, 10785 Berlin. Stand: Mai 2014. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) gemäß § 35a SGB V: Der G-BA hat im Rahmen der Frühen Nutzenbewertung für das Arzneimittel Inlyta® (Wirkstoff: Axitinib) nach einer vorangegangenen Therapie mit einem Zytokin, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sorafenib, einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen von Axitinib als belegt festgestellt. Nach einer vorangegangenen Therapie mit Sunitinib stellte der G-BA gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus einen Zusatznutzen als nicht belegt fest, da keine bewertbaren Daten, insbesondere aus einer direkten Vergleichsstudie, für einen Vergleich gegenüber Everolimus vorlagen. www.pfizermed.de b-4v4inl-ft-0 W Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. editorial Liebe Leserin, lieber Leser, für viele Wissenschaftler und klinisch tätige Ärzte handelt es sich geradezu um einen Paradigmenwechsel in der Therapie von Tumorerkrankungen, 4 Schwerpunkt Strategien der Immunonkologie am Beispiel von Hautkrebserkrankungen Fortschritte im Verständnis der molekularen Tumorbiologie und der Immunologie verändern mittlerweile mehr und mehr unseren klinischen Alltag. Ein Paradigmenwechsel findet statt. Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf 9 Tumor-Immunologie Tumor-Immunologie, Immun-Escape-Mechanismen und Immuntherapie Wird eine Tumorerkrankung manifest, hat die vom Tumor induzierte Immunantwort offensichtlich nicht ausgereicht, um den Tumor zu kontrollieren. Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker 13 Nachgefragt „Kommt die Zeit der Blockbuster zurück?“ Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker 15 ASCO-Jahrestagung 2015 Highlights aus der Dermato-Onkologie andere sehen darin (noch) nicht viel mehr als einen wissenschaftsmedial aufgeputschten Hype, der aus der Sicht von Arzneimittelherstellern vor allem deshalb interessant ist, weil sich andeutet, dass große Patientengruppen – unabhängig vom individuellen Tumorgenom – ansprechen und profitieren werden. Sie vermuten richtig, die Rede ist von der Renaissance der Immuntherapie, genauer: von den sogenannten Immuncheckpoints und ihrer Beeinflussbarkeit beispielsweise durch monoklonale Antikörper. Es geht also um membrangebundene Moleküle auf T-Zellen, auf Antigen-präsentierenden Zellen sowie auf Tumor- und Stromazellen, die in einem komplexen Zusammenspiel dafür sorgen, dass eine Immunantwort gegen ein Tumorantigen in Gang gesetzt beziehungsweise kontrolliert wird. Eine Pionierrolle in dieser tatsächlichen spannenden Geschichte nimmt die Dermatologie ein; denn Hauttumoren sind aufgrund ihrer exponierten Lage per se sehr immunogen und deshalb für eine Immuntherapie prädestiniert. Aus diesem Grund ist die nun vor Ihnen liegende Ausgabe des WTZ-Journals ein Schwerpunktheft zur Dermato-Onkologie und zu den ImmuncheckpointInhibitoren geworden. Im Titelbeitrag ist das Thema eher unter klinischen Gesichtspunkten aufgearbeitet, im Beitrag von Jürgen C. Becker spielen die grundlegenden Mechanismen eine größere Rolle. Totale Lymphadenektomie beim malignen Melanom Bastian Schilling schließlich gibt mit seiner Zusammenfassung der dermatoonkologischen Highlights von der ASCO-Jahrestagung 2015 einen Vorge- Nicotinamid als medikamentöse Prävention epithelialer Tumoren schmack auf die Herbstausgabe des WTZ-Journals: Dort wird die ASCO-Jahrestagung im Mittelpunkt stehen. Wir wünschen Ihnen mit diesem Heft eine Kombination unterschiedlicher Checkpoint-Inhibitoren PD Dr. med. Bastian Schilling anregende Sommerlektüre und freuen uns selbstverständlich jederzeit über Rückmeldungen, am einfachsten per E-Mail an [email protected]. 17 Herzlichst Ihre Panorama Stefan Kasper erhält Förderpreis der Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals Dirk Schadendorf Andreas Hüttmann Geschäftsführender Direktor des WTZ Redaktionsleiter des WTZ-Journals 3 Health Media Award für das Westdeutsche Protonentherapiezentrum (WPE) Erfolgreiche Immuntherapie gegen Lungenkrebs 17 Behandlungsprogramme Alle Behandlungsprogramme auf einen Blick 19 Impressum Dendritische Zelle 2 1 8 6 T-Zelle A 3 Tumorzelle 7 B 5 4 Strategien der Immunonkologie am Beispiel von Hautkrebserkrankungen Dirk Schadendorf Hauttumorzentrum am Westdeutschen Tumorzentrum (WTZ) und Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie des Universitätsklinikums Essen sowie Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Jahrzehntelang waren die dermatoonkologische Forschung und die damit verbundenen Fortschritte in der Therapie sehr begrenzt. Fortschritte im Verständnis der molekularen Tumorbiologie und der Immunologie verändern mittlerweile mehr und mehr unseren klinischen Alltag. Ein Paradigmenwechsel findet statt, und zwar sowohl im Krankheitsverständnis als auch in der diagnostischen Herangehensweise und schließlich auch in der Therapie. Nach Schätzungen der WHO ist davon auszugehen, dass weltweit jährlich 132 000 Melanomfälle diagnostiziert werden (WHO 2009). In Mitteleuropa beträgt die Inzidenz 10 bis 20 Fälle pro 100 000 Einwohner. Trotz einer Inzidenzzunahme von jährlich etwa 3% bleibt die Mortalität hierzulande stabil, unter anderem weil in Deutschland rund 75% der Melanome früh, das heißt mit einer Tumoreindringtiefe unter 1 mm diagnostiziert werden. 3000 Patienten jährlich erhalten die Diagnose einer Fernmetastasierung eines malignen Melanoms. Die Prognose dieser Patientengruppe war jahrzehntelang infaust [1]. Basierend auf interdisziplinär erstellten Leitlinien [6] und einer Vielzahl spezialisierter und zertifizierter Hautkrebszentren (www.onkozert.de) ist die interdisziplinäre Versorgung von Melanompatienten in Deutschland weitgehend standardisiert. Bislang galt das Melanom als äußerst therapieresistent. Mit dem lange genutzten Zytostatikum Dacarbazin (DTIC) wurden Ansprechraten von 15% und ein mittleres Überleben von 8–10 Monaten erreicht. Die aktuellen Entwicklungen seit 2010 sowohl in der Immuntherapie als auch in s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l Abbildung 1. Immunologische Checkpoint-Kontrolle. Vielfältige Ligand-Rezeptor-Interaktionen führen zur inhibitorischen und aktivierenden Regulation von Immunzellen. Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab greifen in die immunologische Kontrolle ein und führen sowohl zu Anti-Tumoreffekten als teilweise auch zu autoimmunologisch vermittelten Nebenwirkungen. 1: MHC; 2: TCR; 3: PD-L1; 4: PD-L2; 5:PD1 ; 6: CD28; 7: CTLA-4; 8: B7 A: Anti-PD1 (Nivoluzumab, Pembrolizumab, MPDL-3280A) B: Anti-CTLA4 (Ipilimumab, Tremelimumab) der zielgerichteten Therapie [13] warten jedoch mit rasanten Fortschritten und hervorragenden Ergebnissen auf. CTLA4-Blockade durch Ipilimumab Ein neuer Durchbruch in der Behandlung (nicht nur) des Melanoms ist die therapeutische Intervention an der sogenannten immunologischen Checkpoint-Kontrolle. Bei der Interaktion von antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten kommt es zu vielfältigen LigandRezeptor-Interaktionen, mit denen auch physiologischerweise die Aktivität von Immunzellen reguliert wird. Mit Hilfe bestimmter monoklonaler Antikörper kann auf diese Regulation Einfluss genommen werden (Abb. 1). Der erste klinisch eingesetzte sogenannte CheckpointInhibitor ist Ipilimumab, ein gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen CTLA4 gerichteter Antikörper. Er löst gewissermaßen die CTLA4-vermittelte Aktivierungsbremse und führt über die erhöhte Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten zu einer gesteigerten Immunantwort, die sich gegen Tumorzellen, aber auch gegen körpereigene Zellen richtet. Ein spektakuläres Ansprechen des Tumors auf eine Ipilimumab-Therapie ist allerdings eher selten zu verzeichnen (Abb. 2). Wichtig beim Einsatz von Ipilimumab ist jedoch die Kenntnis und genaue Aufklärung des Patienten und seiner mitbehandelnden Ärzte über mögliche (immunbedingte) und lebensbedrohliche Nebenwirkungen, vor allem die Autoimmuncolitis, Autoimmunthyreoiditis, Autoimmunhepatitis und Autoimmunhypophysitis. Da sich das Spektrum der Nebenwirkungen von Ipilimumab sowie Symptomatik und Behandlung deutlich anders darstellen als beispielsweise bei Chemo- oder zielgerichteten Therapien, sollte der Einsatz nur durch entsprechend erfahrene Ärzte erfolgen. Die frühe Gabe von hochdosierten Steroiden (2 mg/kg KG Methylprednisolon-Äquivalent) ab Toxizitätsgrad 2 ist ein wichtiges Mittel zur Kontrolle dieser Nebenwirkungen, um schwerste Komplikationen wie Darmperforationen zu ver- 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g hindern. Führt die Steroidgabe nach 3 bis 5 Tagen nicht zu einer deutlichen symptomatischen Besserung, sollte insbesondere bei Grad-3-Toxizität zusätzlich ein TNF-Blocker zur Anwendung kommen. Die Steroidtherapie sollte längerfristig unter endokrinologischer Kontrolle und gegebenenfalls Substitution durchgeführt werden. Eine Reduktion erfolgt ausschleichend über Wochen und Monate, um keinen Rebound zu provozieren[4]. Ipilimumab war die erste Substanz beim metastasierten Melanom überhaupt, für die gegenüber der Kontrolle ein signifikanter Überlebensvorteil (median rund 3 Monate) gezeigt werden konnte [3]. Längere Nachbeobachtungen zeigen, dass insgesamt etwa knapp 25% der Patienten langfristig mit einer Tumorkontrolle von bis zu 10 Jahren profitieren [13]. PD-1-Blockade durch Nivolumab und Pembrolizumab Neben Ipilimumab haben gegen PD-1 gerichtete Antikörper für eine weitere Befeuerung der onkologischen Euphorie gesorgt, die auch deutlich über das Feld der Melanomtherapie hinausgeht. Derzeit befinden sich zwei derartige Antikörper, Pembrolizumab und Nivolumab, kurz vor der europäischen Zulassung. Mit der Zulassung für das metastasierte Melanom in Deutschland ist noch im Juni/Juli 2015 zu rechnen. PD-1-Antikörper sind ungleich stärker direkt anti-tumorös wirksam. Dies wird durch Ansprechraten bis zu 40% bei nicht vorbehandelten Melanompatienten innerhalb der ersten Behandlungswochen sichtbar. Im Vergleich zu der traditionellen Chemotherapie erwiesen sich PD-1-Antikörper hoch überlegen [9]. Im Vergleich zur Dacarbazin-Chemotherapie betrug die 1-Jahres-Überlebensrate 73% versus 43%. Die Patienten, die auf eine PD-1Therapie angesprochen haben, scheinen davon sehr lange zu profitieren. Aktuell beträgt die Dauer des mittleren therapeutischen Ansprechens mehr als 2 Jahre. Aufgrund naturgemäß noch fehlender Langzeitdaten kann der Langzeitnutzen der PD-1-Antikörper noch nicht sicher angegeben werden. Phase-II-Studiendaten sprechen für eine 4-Jahres-Überlebensrate von circa 35%–40%. Kürzlich publizierte Studien-Daten zu Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab belegen die eindeutige Überlegenheit der PD-1-Antikörper mit einer Verdopplung von Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben [10]. PD-1-Antikörper auch bei multipel vorbehandelten Patienten wirksam Aber nicht nur unvorbehandelte Melanompatienten im Stadium IV sprechen auf eine PD-1-Antikörpertherapie an, sondern auch multipel vorbehandelte Patienten. Selbst Patienten, die zuvor mit BRAF-Inhibitoren und/oder Ipilimumab therapiert wurden, profitieren von PD-1-Antikörpern. Die Ansprechraten sind im Vergleich zu nicht vorbehandelten Patienten zwar niedriger – sie liegen bei etwa 25%. 5 s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l [A] 6 [B] 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g PD-1-Antikörper bei über 30 Tumorentitäten in der klinischen Prüfung Ohne Zweifel werden sich tumorimmunologische Ansätze, insbesondere die Checkpoint-Blockade, als präferierte Therapieoption beim fortgeschrittenen Melanom und auch bei anderen soliden und hämatologischen Tumoren in den nächsten Jahren als Standard etablieren. Daher besteht zum gegenwärtigen Zeitpunkt ein großer Bedarf an kontrollierten klinischen Studien mit dem Ziel, den Einsatz dieser neuen Substanzen in bester Sequenz oder Kombination zu prüfen. Mit der Einführung der Checkpoint-inhibitorischen Antikörper hat eine neue Ära in der Tumortherapie begonnen. In der jüngsten Vergangenheit sind mehrere vielversprechende Therapieansätze entwickelt worden, welche derzeit im Rahmen von klinischen Phase-II/IIIStudien unter anderem in Studienzentren verfügbar sind. Aktuell befinden sich die PD-1-Antikörper bei über 30 verschiedenen Tumorentitäten in der klinischen Prüfung. Dabei zeichnen sich bereits jetzt deutliche therapeutische Fortschritte auch bei solchen Tumoren ab, die bislang prognostisch ungünstig waren. Zulassungen von PD-1-AntikörAbbildung 2. [A] Dargestellt sind die Stagingaufnahmen einer Patientin mit ausgedehnten bipulmonalen Metastasen (02/2006) pern bei Bronchialkarzinomen, Hodgkin-Lymphomen und eines malignen Melanoms. Nach durchgeführter Antikörperauch Nierenzellkarzinomen sind in den nächsten Monaten therapie mittels Ipilimumab Ausbildung einer langsamen, aber zu erwarten beziehungsweise zum Teil bereits erfolgt. stetigen Regredienz der Metastasen [B] bis hin zu einer bislang anhaltenden Vollremission über jetzt 8 Jahre. Gegenüber konventionellen Chemotherapien sind allerdings sowohl Ansprechraten als auch das progressionsfreie Intervall deutlich verbessert [7, 14]. Neben den PD-1-Antikörpern, die gegen den PD-1-Rezeptor auf der T-Zelle gerichtet sind, haben auch Antikörper gegen PD-1L, einem Rezeptor auf Tumorzellen, klinische Effekte bei verschiedenen Tumoren inklusive des Melanoms gezeigt [3]. Dies wird aber nicht das Ende der Entwicklung sein, denn erste klinische Studien testen bereits Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren, unter anderem die antikörpervermittelte Blockade von PD-1 plus CD137 oder plus LAG3, und zwar auch in Deutschland. Diese Behandlungsoption steht ab Spätsommer 2015 auch in Essen für verschiedene Tumorentitäten zur Verfügung. In der Entwicklung der Kombinationstherapien am weitesten fortgeschritten ist die gemeinsame Verabreichung des CTLA4-Antikörpers Ipilimumab und des PD-1-Antikörpers Nivolumab. Die entsprechenden Phase-I-Daten belegten spektakuläre 1-Jahres-Überlebensraten von knapp 90% [15]. Allerdings bringt diese Kombination bei bis zu zwei Dritteln der Patienten eine Grad-3/4-Toxizität mit sich. Die Behandlung in Schwerpunktzentren erscheint deshalb ratsam. Ergebnisse der bereits abgeschlossenen Zulassungsstudie wurden auf dem ASCO 2015 vorgestellt und belegen, dass die Zeit der Tumorkontrolle beim Melanom im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie nochmals verlängert werden konnte [5]. Literatur [1] Gutzmer R (2014) Malignes Melanom – Durchbruch in der Therapie. DÄB 7. Nov 2014; S.24-25 [2] Hodi FS et al., (2010) Ipilimumab improves survival in melanoma. N Engl J Med 363(8):711-23 [3] Hodi FS et al. (2014) Clinical activity of the PD-L1 inhibitor MPDL3280A in pts with metastatic melanoma (mM): updated Phase I data. Pig Cell Mel Res. 27:1198 [4] Kähler KC et al. (2011) Treatment and side effect management of CTLA-4 antibody therapy in metastatic melanoma. J.Dtsch.Dermatol.Ges. 2011; 9:277286 [5] Larkin J. et al. (2015) Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Previously Untreated Melanoma N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1504030 [6] Pflugfelder A et al., (2013) S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ JDDG 11 (Suppl. 6), 1–126 [7] Ribas A et al (2015) A Randomized Controlled Comparison of Pembrolizumab and Chemotherapy in Patients (Pts) with Ipilimumab-Refractory (IPI-R) Melanoma (MEL). Lancet Oncology in press [8] Robert C et al., (2014a) Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with Pembrolizumab in Ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 384(9948):1109-17 [9] Robert C et al. (2015a) Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 372(4):320-30 [10] Robert C et al. (2015b) Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med Apr 19. [Epub ahead of print] [11] Schadendorf D et al. (2015) Melanoma. Nat Rev Dis Prim in Druck [12] Schadendorf D et al. (2014) Melanoma – the run of success continues. Nat Rev Clin Oncol 11(2):75-6 [13] Schadendorf D et al. (2015) Pooled analysis of long-term survival data from phase 2 and phase 3 trials of Ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol Feb 9 [14] Weber JS et al. (2015) Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 4:37584 [15] Wolchok JD et al. (2013) Nivolumab plus Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med.;369(2):122-33 PD-L1 Activated T Cell PD-L2 PD-1 Receptor Inactivated T Cell Artist’s interpretation based on scanning electron microscopy. PD-L1 PD-1 Receptor ONCO-1135591-0003 12/14 Copyright © 2014 MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar. www.msd.de References: 1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–264. 2. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677–704. 3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674. 4. Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. Br J Cancer. 2013;108(8):1560–1565. 5. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2008;8(6):467–477. 6. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6):851–862. 7. Nomi T, Sho M, Akahori T, et al. Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death-1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(7):2151–2157. 8. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261–268. PD-1=programmed cell death protein 1; PD-L1=programmed cell death ligand 1; PD-L2=programmed cell death ligand 2. w w w.msd-immunonkologie.de TO DISCOVER MORE ABOUT THE PD-1 CHECKPOINT PATHWAY IN CANCER AND TO REGISTER FOR UPDATES, VISIT WWW.MSD-IMMUNONKOLOGIE.DE MSD is committed to furthering the understanding of immunology in cancer, including the role of the PD-1 pathway. • PD-L1 and PD-L2 engage the PD-1 receptor on T cells in order to inactivate T cells, which may allow tumor cells to evade the immune response. 1,2,8 • However, some tumor cells may evade the body’s immune response by exploiting the PD-1 checkpoint pathway through expression of the dual PD-1 ligands PD-L1 and PD-L2. 1,2,4-7 • One function of the body’s immune response is to detect and destroy tumor cells through activated T cells and other mechanisms; tumor cells express multiple antigens that are not expressed in normal tissue. 1—3 Some tumor cells can evade the body’s immune response, which may result in disease progression2,3 Discover PD-1: An immune checkpoint pathway1 Internet-Präsenz für Ärzte Ansprechend, anspruchsvoll und schnell realisiert Sie wollen eine elektronische Visitenkarte im Internet, die auch auf Smartphones und Tablet-PCs bella figura macht? 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Becker Translationale Hautkrebsforschung (TSCR) am Westdeutschen Tumorzentrum (WTZ) und beim Deutschen Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK) Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass Tumoren in der Regel per se immunogen sind, das heißt sie induzieren Immunantworten, welche im Idealfall den Tumor zerstören [1]. Es wird daher davon ausgegangen, dass unter normalen Bedingungen diese sogenannte Immunosurveillance (Immunüberwachung) eine Vielzahl von beginnenden Tumorerkrankungen abwehrt, bevor diese klinisch überhaupt in Erscheinung treten. Wird eine Tumorerkrankung manifest, hat diese Immunüberwachung offensichtlich nicht ausgereicht, um den Tumor zu kontrollieren. Tumoren der Haut können aufgrund ihrer prominenten Lage bereits frühzeitig erkannt und damit ab dem Zeitpunkt ihrer Entstehung auch behandelt werden. Sehr frühzeitige Untersuchungen und Analysen der Immunantwort im Verlauf sind bei Hauttumoren deshalb einfacher möglich als beispielsweise beim kolorektalen Karzinom, das meist erst dann diagnostiziert wird, wenn die Immunosurveillance des Patienten bereits zusammengebrochen ist. Daher wurden viele Erkenntnisse der Tumorimmunologie zunächst an Hauttumoren gewonnen. Dies gilt nicht nur für die häufigen Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome, sondern auch für den schwarzen Hautkrebs, das sogenannte maligne Melanom. Das Melanom induziert eine Immunantwort, kann ihr aber gleichzeitig entkommen. Für das Melanom, zumindest für dessen Primärtumore, sind spontane Rückbildungen typisch, wenn auch selten. Diese Regressionen treten bei manifesten Tumoren aber leider in der Regel nur partiell auf. Nach einer anfänglichen Rückbildung fängt der Tumor wieder an zu wachsen. Diese partiellen Regressionen werden in der Regel durch zelluläre Immunantworten ausgelöst, welche sich im Cancer Immunity Cycle (siehe Seite 10) selbst verstärken [5]. So zeichnen sich solche teil-regredienten Tumoren durch ein dichtes Infiltrat von Abwehrzellen, insbesondere T-Zellen, aus. Dieses Nebeneinander von erfolgreicher Tumorabwehr und progredientem Tumor führte schon vor vielen Jahren zu der Annahme, dass das Melanom in der Lage sei, Immunantworten sowohl auszulösen, als auch diesen zu entkommen. Offenbar verfügt das Melanom über effiziente Immun-Escape-Mechanismen, die den Cancer Immunity Cycle stören oder unterbrechen. In der Übersicht ist eine Auswahl der Immun-EscapeMechanismen zusammengestellt, die im Lauf der letzten Jahre aufgeklärt wurden [6]. Auswahl der für das Melanom beschriebenen Immun-EscapeMechanismen Verlust der Expression von tumorspezifischen Antigenen Gestörte Prozessierung von tumorspezifischen Antigenen Verminderte Expression von MHCMolekülen Verminderte Expression von immunaktivierenden Gefahr-Signalen (Danger Signals) Produktion von immuninhibierenden Zytokinen, Chemokinen und Metaboliten Expression von inhibierenden Immunocheckpoints i m m u n t h e r a p i e 10 1 7 w t z - j o u r n a l Der Tod von Tumorzellen setzt tumor-spezifische Antigene (TSA) frei Lyse von Tumorzellen durch tumor-spezifische T-Zellen 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g 2 Dendritische Zellen prozessieren und präsentieren tumor-spezifische Antigene (TSA) 3 TSA-präsentierende dendritische Zellen primen und aktivieren T-Zellen Der Cancer Immunity Cycle Adaptiert nach [1]. Zelluläre Immunantworten, wie sie für partielle Regressionen beim malignen Melanom typisch sind, können sich in einem Cancer Immunity Cycle genannten Prozess selbst verstärken. Auf diesem Effekt beruhen die beim primären malignen Melanom nicht seltenen partiellen Regressionen. 6 Erkennung von Tumorzellen durch tumor-spezifische T-Zellen Nach anfänglicher Rückbildung fängt der Tumor allerdings wieder an zu wachsen, das heißt der Cancer Immunity Cycle wird gestört. Mit anderen Worten: Das maligne Melanom löst eine Immunantwort aus, verfügt aber gleichzeitig über ImmunEscape-Mechanismen, um der Immunabwehr zu entkommen. Mit der Immuntherapie wird versucht, den Cancer Immunity Cycle aufrechtzuerhalten beziehungsweise anzukurbeln. Die damit einhergehenden Nebenwirkungen machen allerdings eine sorgfältige und engmaschige Überwachung des Patienten erforderlich. 5 Infiltration des Tumors durch tumor-spezifische T-Zellen 4 Trafficking von tumor-spezifischen T-Zellen zum Tumor i m m u n t h e r a p i e w t z - j o u r n a l Um diese Mechanismen besser verstehen zu können, ist es sinnvoll, sich eine normal ablaufende Immunantwort vor Augen zu führen. Aufgrund der derzeitigen klinischen Relevanz soll hier nur auf die adaptive zelluläre Immunantwort, welche von tumorspezifischen T-Zellen getragen wird, eingegangen werden. T-Zellen, anders als die Antikörper der humoralen Immunantwort, erkennen Antigene mit ihrem T-Zellrezeptor nicht im Ganzen, sondern nur dann, wenn diese prozessiert und als kurze Peptide (Epitope), welche ihrerseits an Transplantationsantigene (MHC-Moleküle) gebunden sind, präsentiert werden. professionellen Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert wird. Nur wenn beide Signale im zeitlichen Zusammenhang vermittelt werden, wird die T-Zelle effektiv zur zytoxischen Killerzelle aktiviert. Mit anderen Worten: Ausschließlich professionelle Antigenpräsentierende Zellen (APZ) wie dendritische Zellen sind in der Lage, die Entwicklung zytotoxischer T-Zellen aus naiven T-Zellen zu aktivieren (Priming). APZ nehmen Tumorantigene auf, prozessieren sie und präsentieren sie im Kontext von MHC-Molekülen [3]. Damit ist eine autoaggressive Reaktion des Immunsystems gegen gesunde Zellen vermieden [2]. Spezifisches Signal und kostimulatorisches Signal gewährleisten Schutz gesunder Zellen Auch bereits eingeleitete Immunantworten müssen – um Schäden an gesunden Zellen zu vermeiden – in engen Grenzen kontrolliert werden. Diese Kontrolle erfolgt sowohl über lösliche Faktoren, wie zum Beispiel Zytokine und Chemokine, als auch durch Membran-gebundene Moleküle. Letztere werden unter dem Begriff der Immuncheckpoints Naive T-Zellen brauchen für eine Aktivierung neben dem spezifischen, über den T-Zellrezeptor vermittelten Signal zusätzlich noch ein zweites sogenanntes kostimulatorisches Signal, das ausschließlich von sogenannten 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g zusammengefasst, wobei sich dieser Begriff sowohl auf die Rezeptoren als auch auf deren Liganden bezieht (Abb. 1). Immuncheckpoints finden sich nicht nur auf professionellen Antigen-präsentierenden Zellen, sondern auch auf anderen Zelltypen, wie zum Beispiel Tumorzellen. 11 Die Interaktionen über Immuncheckpoint-Rezeptoren und Liganden zwischen T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen können zu Beginn der T-Zellantworten in Lymphknoten, in peripheren Geweben oder in Tumoren stattfinden. Viele der Liganden binden an mehrere Rezeptoren, von denen einige kostimulatorische Signale und andere hemmende Signale liefern. Paare von kostimulatorischen und inhibitorischen Rezeptoren, die den/die gleichen Liganden binden, wie zum Beispiel CD28 und zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA4), zeichnen sich durch unterschiedliche Kinetiken der Expression aus: Der kostimulatorische Rezeptor Anzeige KOMPETENZ FÜR MEDIZINISCHE FORSCHUNG Full Service CRO für klinische Studien Phase (I)-IV und NIS Webbasierte Software für klinische Studien, Tumordokumentation und Tumorkonferenzen sowie Schulungsportale Alcedis GmbH, Winchesterstr. 3, D-35394 Gießen, Tel.: +49 641 94436-0, E-Mail: [email protected], www.alcedis.de i m m u n t h e r a p i e w t z - j o u r n a l Antigen-präsentierende Zelle 12 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g findet sich auf naiven und ruhenden T-Zellen, der inhibitorische Rezeptor dagegen auf bereits aktivierten T-Zellen. Die bisher wichtigste Familie von Membran-gebundenen Liganden, die sowohl kostimulierende als auch hemmende Rezeptoren binden, ist die B7-Familie, die zur ImmunglobulinSuperfamilie gehört. Nicht alle Rezeptoren für die Liganden der B7-Familie sind bisher identifiziert. Die TumorNekrose-Faktor(TNF)-Familie stellt eine zweite Gruppe von regulatorischen Ligand-Rezeptor-Paaren dar; deren Rezeptoren liefern überwiegend stimulatorische Signale. T-Zelle PDL1 oder PDL2 ? PDL1 oder PDL2 PD1 CD80 oder CD86 CD28 CD80 oder CD86 CTLA4 B7RP1 ICOS B7-H3 ? B7-H4 ? HVEM BTLA Neu zugelassene PD-1-Inhibitoren KIR Peptide TCR MHC I oder II Signal 1 LAG3 CD137L CD137 OX40L OX40 CD70 CD27 CD40 CD40L GAL9 TIM3 Adenosine A2aR Zytokine TGFß, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18 Abbildung 1. Immuncheckpoints. Abkürzungen: A2aR, Adenosin-A2a-Rezeptor; B7RP1, B7-verwandtes Protein 1; BTLA, B und T-Lymphozyten-Abschwächer; GAL9, Galectin 9; HVEM, Herpesvirus entry mediator; ICOS, induzierbarer T-Zell-Kostimulator; IL, Interleukin; KIR, Killer-Zell-Immunglobulin-like-Rezeptor; LAG3, Lymphozyten-Aktivierungs-Gen 3; PD-1, programmierter Zelltod Protein 1; PD-L1, PD1-Ligand; TGF, transformierender Wachstumsfaktor-β; TIM3, T-Zell-Membranprotein-3. Adaptiert nach [4]. In den letzten Jahren sind inhibierende Immuncheckpoints wie zum Beispiel CTLA4, PD-1/PD-L1, TIM3 und LAG3 als Immun-Escape-Mechanismen in den Fokus des Interesses gerückt, da sie Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer Therapeutika bieten. Die Blockade dieser inhibierenden Immuncheckpoints führt zu einer gezielten Heraufregulation des Immunsystems [4]. Ipilimumab war der erste für die Melanomtherapie zugelassene ImmuncheckpointInhibitor. Der monoklonale Antikörper blockiert CTLA4. Der PD-1-Inhibitor Nivolumab ist Ende Juni 2015 zugelassen worden, und auch Pembrolizumab, ebenfalls ein PD-1-Inhibitor, steht unmittelbar vor der Zulassung (siehe Beitrag Seite 4). Literatur [1] Chen, DS, Mellman, I (2013). Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 39: 1–10. [2] Goldszmid, RS, Trinchieri, G (2012). The price of immunity. Nature Publishing Group 13: 932–8. [3] Joffre, OP, Segura, E, Savina, A, et al. (2012). Crosspresentation by dendritic cells. Nat Rev Immunol 12: 557–69. [4] Pardoll, DM (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12: 252–64. [5] thor Straten, P, Becker, JC, Seremet, T, et al. (1996). Clonal T cell responses in tumor infiltrating lymphocytes from both regressive and progressive regions of primary human malignant melanoma. Journal of Clinical Investigation 98: 279–84. [6] Vinay, DS, Ryan, EP, Pawelec, G, et al. (2015). Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies. Seminars in Cancer Biology 1–14. n a c h g e f r a g t w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g „Kommt die Zeit der Blockbuster zurück?“ Nachgefragt bei Professor Jürgen C. Becker Jahrelang hieß es in der Arzneimittelforschung: „Die Zeit der Blockbuster ist vorbei; wir werden zukünftig nur sehr stark individualisierte Konzepte für kleine Patientengruppen auf Grundlage des Tumorgenoms entwickeln können.“ Doch die Immuntherapie scheint uns eines Besseren zu belehren. Sie wirkt bei sehr vielen Patienten sehr gut. Kommt die Zeit der Blockbuster zurück? Das hoffe ich sehr, sofern sie Blockbuster sind, weil sie in der Behandlung effektiv sind. Im Augenblick ist es ja so, dass die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren bei einer großen Zahl der Patienten sehr gut wirken, bei der anderen eher weniger. Das liegt wahrscheinlich daran, dass Immun-Escape-Mechanismen eine Rolle spielen, die man – wenn man sie verstanden hat – dann auch wieder individualisiert angehen muss. Die individualisierte oder personalisierte Medizin wird also auch in der Immuntherapie eine Rolle spielen, aber erst dann, wenn wir die ImmunEscape-Mechanismen beim einzelnen Patienten besser verstanden haben. Das heißt, man benötigt ein besseres Monitoring. Das ist richtig, aber das Monitoring, wie man es in der Immuntherapie braucht, steckt noch in den Kinderschuhen. Wir können zwar sehen, was im Immunsystem des Patienten funktioniert und was nicht so gut funktioniert – sprich ob und wie stark der Patient auf ein immuntherapeutisches Agens anspricht oder nicht. Wir können anhand von Monitoring-Befunden bislang aber noch nicht sagen, warum etwas beispielsweise nicht so gut funktioniert. Es gibt zwar erste Hinweise zu kausalen Zusammenhängen, aber da muss noch ganz viel gearbeitet werden. Liegt es daran, dass noch nicht genügend Daten aus PatientenMonitorings vorliegen, weil Datensammlungen fehlen, oder gibt es Probleme im Verständnis? Nun, ein besseres Verständnis kann nie schaden. Aber es liegt zum Teil auch daran, weil wir eine andere Qualität von Proben benötigen, um solche Fragen zu untersuchen. Die Erbsubstanz DNA – das wissen wir spätestens seit Jurassic Park – ist ja relativ langlebig und stabil und lässt sich gut darstellen. Wenn es um Immuntherapie geht, beschäftigen wir uns aber mit Gen- und Proteinexpression und dem AktivierungsStatus von Effektorzellen. Dieser Aktivierungsstatus aber ändert sich schon dadurch, dass ich dem Patienten Blut abnehme. Vor allem bei den großen Multicenterstudien ist es deshalb nicht ganz einfach, geeignetes Material zu gewinnen. Das Konzept der Immuntherapie müsste doch eigentlich bei jedem Tumor funktionieren … Das ist schon zu erwarten. Aber es hängt natürlich davon ab, wie immunogen ein Tumor ist. Da gibt es große Unterschiede schon in der Haut. Das maligne Melanom ist nicht der immunogenste Hauttumor. Das Merkelzellkarzinom und auch das Plattenepithelkarzinom sind da noch immunogener. Wovon ist die Immunogenität eines Tumors abhängig? Von den exprimierten Antigenen. Und die sind bei Hauttumoren sehr viel häufiger als bei den meisten anderen Tumoren. Warum? Zum Beispiel, weil einige Hauttumoren viral induziert sind wie das Merkel- zellkarzinom. Entscheidend ist aber auch, dass die Haut als äußere Hülle sowieso sehr vielen Mutagenen – zum Beispiel dem UV-Licht der Sonne – ausgesetzt ist und deshalb durch das Immunsystem besonders überwacht wird. Sie sind seit September letzten Jahres auf eine DKTK-Professur berufen. Was genau machen Sie als translationaler Hautkrebsforscher in Essen? Unsere zentralen Themen sind die immunologischen Escape-Mechanismen von Tumoren und wie man sie beeinflussen kann. Und das nicht nur beim malignen Melanom, sondern auch bei anderen Hauttumoren wie dem Merkelzellkarzinom, dem Plattenepithelkarzinom oder den kutanen Lymphomen. Tumorimmunologie und Immuntherapien sind also unsere Spezialgebiete. Translation bedeutet letztlich Substanzen aus dem Labor ans Patientenbett zu bringen. Wie nah sind Sie dran am Patientenbett? Physikalisch eher weit weg, weil wir nicht auf dem Campus der Uniklinik, sondern auf dem etwa fünf Kilometer entfernten Universitätscampus bei den Biologen im Norden Essens angesiedelt sind. Inhaltlich sind wir aber sehr nah dran, weil wir in enger Kooperation mit der Hautklinik, also Professor Dirk Schadendorf und seinem Team, auch frühe klinische Studien initiieren können. Derzeit arbeiten wir an vier klinischen Studien, die von Essen aus koordiniert werden, in denen wir wirklich neue Dinge ausprobieren können. Herzlichen Dank für das Gespräch Herr Professor Becker. 13 A S C O w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g 15 Highlights aus der Dermatoonkologie Bericht von der ASCO-Jahrestagung 2015 PD Dr. med. Bastian Schilling Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Essen, Westdeutsches Tumorzentrum Essen Welchen Stellenwert hat die totale Lymphadenektomie in der chirurgischen Behandlung des malignen Melanoms? Hat Nicotinamid eine Bedeutung in der medikamentösen Prävention epithelialer Tumoren? Und: Bringt die Kombination unterschiedlicher Checkpoint-Inhibitoren einen Vorteil? – Antworten auf diese Fragen gab es bei der ASCO-Jahrestagung 2015 in Chicago. Operative Therapie des malignen Melanoms – Bedeutung der LAD Leiter U, Stadler R, Mauch C, et al. (2015) Survival of SLNB-positive melanoma patients with and without complete lymph node dissection: A multicenter, randomized DECOG trial., J Clin Oncol 33 (suppl; abstr LBA9002) Die prognostische Bedeutung der Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist bei Melanompatienten seit langem bekannt. Allerdings fehlten bisher Daten aus prospektiven, randomisierten Studien zu der Frage, ob eine anschließende radikale Lymphadenektomie (LAD), wie sie auch durch die deutsche S3-Leitlinie empfohlen wird, bei Patienten mit positivem SentinelLymphknoten (SLN) einen Einfluss auf das Gesamtüberleben der betroffenen Patienten hat. In der von Ulrike Leiter vorgestellten deutschen, multizentrischen Studie konnte nun gezeigt werden, dass die LAD im Vergleich zur reinen Nachbeobachtung in Bezug auf das Gesamtüberleben der Patienten keinen Vorteil bringt (279 Patienten pro Studienarm, HR 1,01, p=0,98). Wie zu erwarten war, senkt die LAD die Rate an Lokalrezidiven in der betroffenen Lymphknotenstation (LAD: 8,3% versus Beobachtung: 14,6%, p<0,029). Es ist anzumerken, dass erwartungsgemäß 85% der eingeschlossenen Patienten im SLN Metastasen mit einem maximalen Durchmesser von 2 mm hatten und dass keine Melanome des Kopf-HalsBereichs eingeschlossen wurden. Die Studiendaten können daher nur eingeschränkt auf Melanompatienten mit größeren Metastasen im SLN übertragen werden und gelten nicht für Melanome des Kopf-HalsBereichs. Auch eine Bestätigung durch die amerikanische Studie MSLT-II, die die gleiche Fragestellung untersucht, wäre wünschenswert. Aktuell erlauben die von Leitner vorgestellten Ergebnisse aber bereits in der Aufklärung der Patienten eine differenziertere Abwägung von Nutzen und Risiken der LAD bei positivem SLN, die zwar die lokale Tumorkontrolle verbessert, aber ohne Einfluss auf die Prognose der Erkrankung zu sein scheint. A S C O 16 w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g Medikamentöse Prophylaxe epithelialer Hauttumoren Duale ImmuncheckpointBlockade beim fortgeschrittenen Melanom Martin AJ, Chen A, Choy B, et al. (2015) Oral nicotinamide to reduce actinic cancer: A phase 3 double-blind randomized controlled trial. J Clin Oncol 33 (suppl; abstr 9000) Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. (2015) Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (Check Mate 067). J Clin Oncol 33 (suppl; abstr LBA1) Epitheliale Hauttumoren sind die häufigste maligne Erkrankung des Menschen und werden insbesondere durch die lebenslange Belastung mit UV-Strahlen verursacht. Die Prognose dieser Tumoren ist sehr gut, für die Gesundheitssysteme ist die Behandlung allerdings mit erheblichen Kosten verbunden, sodass eine medikamentöse Prophylaxe einen erheblichen Stellenwert hätte. Basierend auf früheren Arbeiten untersuchten australische Wissenschaftler in einer multizentrischen, Placebo-kontrollierten Phase-IIIStudie nun Vitamin B3 (Nicotinamid) als möglichen Prophylaxe-Kandidaten, und zwar bei Patienten, die bereits mindestens 2-mal an einem epithelialen Hauttumor erkrankt waren. Dabei zeigte sich, dass die Einnahme von 2x500 g Nicotinamid pro Tag das relative Risiko für neue epitheliale Hauttumoren im Vergleich zu Placebo je nach Subtyp um 20%– 30% reduziert (193 Patienten je Studienarm, die alle regelmäßig Sonnenschutz anwendeten). Nach Beendigung der 12-monatigen Therapie verschwand dieser Vorteil wieder. Die Verträglichkeit war ausgezeichnet, Nebenwirkungen in beiden Studienarmen vergleichbar. Die Patienten für diese Studie wurden jedoch ausschließlich in Australien rekrutiert, einem Land mit besonders hoher Hautkrebsinzidenz und UVBelastung. Bei monatlichen Therapiekosten von etwa 10 Euro und hervorragender Verträglichkeit könnte Nicotinamid zukünftig aber auch in Europa eine Rolle in der Prävention epithelialer Hauttumoren spielen. Die Blockade der Checkpoints CTLA4 oder PD-1 führt bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zur Enthemmung der Anti-TumorImmunantwort und dadurch zur Verlängerung des Gesamtüberlebens. Mit Spannung wurden nun die Daten zur kombinierten Blockade beider Checkpoints erwartet. Jedd D. Wolchok präsentierte die dreiarmige Phase-III-Studie CA209-067: Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab allein versus Ipilimumab allein bei vorher unbehandelten Patienten. Die Ergebnisse: Im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie verlängern sowohl Nivolumab allein als auch die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab das progressionsfreie Überleben signifikant (Tab. 1). Daten zum zweiten primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, sind noch nicht verfügbar. Die Studie war statistisch allerdings nicht auf einen direkten Vergleich von Nivolumab allein versus Nivolumab plus Ipilimumab angelegt. Rein deskriptiv war die Kombination hinsichtlich Ansprechrate und PFS zwar überlegen. Allerdings führte die Kombination auch bei 55% der Patienten zu höhergradigen Toxizitäten (NivolumabMonotherapie: 16,3%). Unter diesem Gesichtspunkt sind auch die Daten zur Rolle der PD-L1-Expression als prädiktivem Biomarker in dieser Studie von besonderem Interesse. Es scheint, dass Patienten, bei denen mindestens 1% der Tumorzellen PD-L1-positiv sind, keinen Vorteil in Bezug auf das PFS durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie haben. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob dies auch in Bezug auf das Gesamtüberleben nachweisbar sein wird. Insgesamt lässt sich festhalten, dass eine Monotherapie mit Ipilimumab in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms wahrscheinlich keinen Stellenwert mehr hat und durch PD-1-Blocker ersetzt werden wird. Auch wenn die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab der Nivolumab-Monotherapie überlegen zu sein scheint, ist zunächst auf reifere Studiendaten zu warten, um Prädiktionsmöglichkeiten (BiomarkerBedeutung), Nebenwirkungen und nicht zuletzt die Kosten-NutzenBilanz besser beurteilen zu können. Tabelle 1. Ergebnisse der Phase-III-Studie CA209-067. CI Konfidenzintervall, HR Hazard Ratio, IPI Ipilimumab, NIVO Nivolumab, ORR Ansprechrate, PFS progressionsfreies Überleben. NIVO plus IPI (n=314) NIVO (n=316) IPI (n=315) Medianes PFS in Monaten (95%CI) 11,5 (8,9-16,7) 6,9 (4,3-9,5) 2,9 (2,8-3,4) HR (95%CI) versus IPI 0,42 (0,31-0,57)* 0,57 (0,43-0,76) HR (95%CI) versus NIVO 0,74 (0,60-0,92)** ORR (95%CI) 57,6% (52,0-63,2) 43,7% (38,1-49,3)* 19,0% (14,9-23,8) p a n o r a m a w t z - j o u r n a l panorama Stefan Kasper erhält Förderpreis der Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals Die Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals hat bei ihrer 26. Kuratoriumssitzung im April dieses Jahres Förderpreise an drei deutsche Universitätskliniken für herausragende wissenschaftliche Projekte von bundesweiter Bedeutung vergeben. Stefan Kasper vom Westdeutschen Tumorzentrum am Universitätsklinikum Essen, Stefan Hartwig von der Klinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie der Charité (Campus Virchow) und Thomas Ziebart von der Klinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie der Universitätsmedizin Mainz erhielten je 20 000 Euro für erfolgversprechende Arbeiten. PD Dr. Stefan Kasper erhielt den Preis für sein Projekt „Identifikation und molekulare Charakterisierung von Resistenzmechanismen bei gegen EGFR gerichteten Therapien für Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren“. Neben der klassischen Chemo- und Strahlentherapie ist die zielgerichtete Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern ein fester Bestandteil in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren. Leider wirken diese neuen Krebsmedikamente bei einem Teil der Patienten nicht oder die Wirksamkeit ist nur von kurzer Dauer. Die Ursache dafür liegt möglicherweise in Veränderungen der Erbsubstanz betroffener Patienten. Kaspar sucht systematisch nach charakteristischen Genmutationen. „Ziel dieses Projektes ist es, Genmutationen in Patienten zu identifizieren, die voraussagen lassen, ob eine Therapie wirksam ist oder nicht. Dies ist einerseits wichtig, um Patienten nicht unnötig mit unwirksamen Therapien zu behandeln und andererseits, um Strategien zu entwickeln, Resistenzen gegenüber diesen Medikamenten zu überwinden“, so Stefan Kasper. 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g Alle Behandlungsprogramme im Überblick Programm 1: Tumorerkrankungen des MagenDarm-Traktes (Westdeutsches Magen-Darm-Zentrum) Kontakt: Dr. S. Kasper Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: 0201-723-2039 Mail: [email protected] Programm 2: Tumorerkrankungen der Lunge und der Thoraxorgane (Lungenkrebszentrum am Westdeutschen Tumorzentrum) Kontakt: Dr. W. Eberhardt Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: 0201-723-3312 Mail: [email protected] Programm 3: Hämatologische Onkologie (Leukämien, Lymphome und Myelome) Kontakt: Prof. Dr. U. Dührsen Klinik für Hämatologie Telefon: 0201-723-2417 Mail: [email protected] Programm 4: Gynäkologische Tumoren Kontakt: Prof. Dr. R. Kimmig Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Telefon: 0201-723-2441 Mail: [email protected] Programm 5: Neuroonkologie Kontakt: Prof. Dr. U. Sure Klinik für Neurochirurgie Telefon: 0201-723-1201 Mail: [email protected] Programm 6: Urologische Tumoren Kontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. Rübben Klinik für Urologie Telefon: 0201-723-3211 Mail: [email protected] Programm 7: Pädiatrische Hämatologie/ Onkologie Kontakt: Prof. Dr. D. Reinhardt Zentrum für Kinder und Jugendmedizin, Klinik für Kinderheilkunde III Telefon: 0201-723-3784 Mail: [email protected] Programm 8: Hauttumoren Kontakt: Prof. Dr. D. Schadendorf Klinik für Dermatologie Telefon: 0201-723-2430 Mail: [email protected] Programm 9: Endokrine Tumoren Kontakt: Prof. Dr. Dr. D. Führer-Sakel Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen Telefon: 0201-723-6401 Mail: [email protected] Programm 10: Kopf-/Hals-Tumoren Kontakt: Prof. Dr. S. Lang Klinik für HNO-Heilkunde Telefon: 0201-723-2481 Mail: [email protected] Programm 11: Augentumoren Kontakt: Prof. Dr. K.-P. Steuhl Zentrum für Augenheilkunde Erkrankungen des vorderen Augenabschnitts Telefon: 0201-723-2370 Mail: [email protected] Prof. Dr. N. Bornfeld Zentrum für Augenheilkunde Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts Telefon: 0201-723-3568 Mail: [email protected] Programm 12: Knochen- und Weichteiltumoren Kontakt: Prof. Dr. S. Bauer Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: 0201-723-2112 Mail: [email protected] Programm 13: Knochenmarktransplantation Kontakt: Prof. Dr. D. W. Beelen Klinik für Knochenmarktransplantation Telefon: 0201-723-3136 Mail: [email protected] Programm 14: Primäre Tumoren der Leber (Lebertumor-Centrum am WTZ) Kontakt: Prof. Dr. G. Gerken Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie und Hepatologie Telefon: 0201-723-3611 Mail: [email protected] 17 p a n o r a m a 18 w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g Health Media Award für das Westdeutsche Protonentherapiezentrum (WPE) Der Health Media Award in der Kategorie „Medizintechnik, medizinische Hilfsmittel, Diagnostik“ geht 2015 nach Essen: Die Jury des renommierten und begehrten Preises würdigt damit die Fortschritte in der Erforschung und Behandlung bestimmter Tumoren mit Protonen am Westdeutschen Protonentherapiezentrum Essen (WPE) sowie dessen Informations- und Aufklärungsarbeit zum Wohle der Patienten. Bei der feierlichen Verleihung im Kammermusiksaal des Bonner Beethovenhauses überreichte Jurypräsident Dr. Helmut B. Engels am 12. Juni „die führende Auszeichnung für innovative, gesellschaftlich relevante und zielgruppenaffine, hervorragend gemachte Healthcare-Projekte“, den symbolischen Health Angel, an Professorin Beate Timmermann, Ärztliche Leiterin des WPE. Seit Mitte 2013 behandeln die Ärzte unter der medizinischen Leitung von Beate Timmermann am WPE Patienten mit der Protonentherapie. „Neben unseren Bemühungen zur optimalen Behandlung unserer Patienten ist auch die Information der Betroffenen sowie ihrer behandelnden Ärzte ein Professor Eckhard Nagel und Professorin Beate Timmermann mit dem Health Media Award 2015. wichtiger Teil unserer Arbeit geworden. Nur wenn es uns gelingt, Ängste zu nehmen und Vertrauen zu gewinnen, können wir Menschen helfen. Das Vertrauen, das uns bereits heute viele Patienten entgegenbringen, ist eine wichtige Triebfeder für unsere tägliche Arbeit“, erläuterte Professorin Timmermann im Rahmen der Preisverleihung in Bonn. „Auch technisch geht es weiter: Bisher haben wir insbesondere Patienten mit Tumoren in empfindlichen Geweberegionen wie Kopf, Wirbelsäule oder Beckengegend behandelt, die nur schwer anderweitig therapierbar sind. Zuletzt konnten wir das Behandlungsspektrum noch einmal deutlich erweitern. Jetzt ist es uns zum Beispiel auch möglich, Tumoren des HalsNasen-Ohren-Bereiches mit einer Intensitätsmodulation zu bestrahlen. Das ist ein weiterer, wichtiger Fortschritt, um noch mehr Patienten neue Hoffnung zu geben“, so die Ärztliche Leiterin des WPE. Erst am 20. April war das Westdeutsche Protonentherapiezentrum von NRW-Wissenschaftsministerin Svenja Schulze offiziell eröffnet worden. Etwa 200 Patienten hat das WPE-Team bislang behandelt. Anfang 2016 sollen alle vier Behandlungsräume in Betrieb sein, danach wollen die Verantwortlichen die Zahl der Therapien schrittweise auf 1000 pro Jahr steigern. p a n o r a m a w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 5 · 7 . J g Nivolumab versus Docetaxel Impressum Erfolgreiche Immuntherapie gegen Lungenkrebs WTZ-Journal ISSN: 1869-5892 © 2014 by Westdeutsches Tumorzentrum Essen und LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs, die während oder nach der Erstlinientherapie einen Rückfall erleiden, profitieren von der Therapie mit Nivolumab, einem gegen PD-1 gerichteten ImmuncheckpointAntikörper. Dies ist das Ergebnis einer bei der ASCO-Jahrestagung 2015 präsentierten und zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie. Das Westdeutsche Tumorzentrum und die Abteilung Thorakale Onkologie der Ruhrlandklinik waren an dieser Studie maßgeblich beteiligt. Die Ergebnisse im Einzelnen: 272 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom-Rezidiv erhielten entweder Nivolumab oder eine Chemotherapie mit Docetaxel, dem bisherigen Standard. Patienten in der Nivolumabgruppe überlebten im Median 9,2 Monate, in Anzeige der Docetaxelgruppe 6,0 Monate (p<0,001). Auch das progressionsfreie Überleben verlängerte sich von median 2,8 Monate (Docetaxel) auf 3,5 Monate (Nivolumab). „Dies ist der erste überzeugende Wirkungsnachweis einer Immuntherapie bei Lungenkrebs“, so Dr. Wilfried Eberhardt, Oberarzt der Inneren Klinik (Tumorforschung), einer der Autoren der Studie. Er geht davon aus, dass der nicht kleinzellige Lungenkrebs neben dem malignen Melanom die zweite Indikation ist, für die der neue Anti-PD1-Antikörper zur Therapie zugelassen werden wird. Hinweis: Detailliertere Infos zu dieser und anderen ASCO-Präsentationen bringt das WTZ-Journal in seiner September-Ausgabe. Redaktion PD Dr. med. Andreas Hüttmann (Redaktionsleitung, verantwortlich); Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf; Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD), Ludger Wahlers (089-820 737-0; [email protected]), Anschrift wie Verlag Anzeigen Manfred Just (089-820 737-0; M. [email protected]), Anschrift wie Verlag Herausgeber Direktorium Westdeutsches Tumorzentrum Essen WTZ, vertreten durch Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf Hufelandstraße 55, 45122 Essen www.wtz-essen.de Verlag LUKON Verlagsgesellschaft mbH Landsberger Straße 480 a, 81241 München Fon: 089-820 737-0 Fax: 089-820 737-17 E-Mail: [email protected] www.lukon-verlag.de Abonnement Das WTZ-Journal erscheint viermal jährlich zum Einzelpreis von 4,00 €. Der Preis für ein Jahresabonnement beträgt 15,00 €. Die genannten Preise verstehen sich zuzüglich Versandkosten: Inland 3,00 €; Ausland: 12,00 €. Die Bezugsdauer beträgt ein Jahr. Der Bezug verlängert sich automatisch um ein weiteres Jahr, wenn das Abonnement nicht spätestens sechs Wochen vor Ablauf des Bezugsjahres schriftlich gekündigt wird. Für Mitglieder des Westdeutschen Tumorzentrums (WTZ) ist der Bezug des WTZ-Journals im Mitgliedsbeitrag bereits enthalten. Layout, Gestaltungskonzept und Illustration Charlotte Schmitz, 42781 Haan Bildnachweis Alle Porträtfotos: Westdeutsches Tumorzentrum, Essen; Seite 15 oben: maksymowicz (Fotolia.com) Seite 18 oben und unten: Westdeutsches Protonentherapiezentrum (WPE), Essen; Seite 18 mitte: Vertigo Signs (Fotolia.com) Alle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz, Haan 19 Druck flyeralarm, Würzburg. Printed in Germany Urheber- und Verlagsrecht Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Annahme des Manuskripts gehen das Recht zur Veröffentlichung sowie die Rechte zur Übersetzung, zur Vergabe von Nachdruckrechten, zur elektronischen Speicherung in Datenbanken, zur Herstellung von Sonderdrucken, Fotokopien und Mikrokopien an den Verlag über. Jede Verwertung außerhalb der durch das Urheberrechtsgesetz festgelegten Grenzen ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig. In der unaufgeforderten Zusendung von Beiträgen und Informationen an den Verlag liegt das jederzeit widerrufliche Einverständnis, die zugesandten Beiträge beziehungsweise Informationen in Datenbanken einzustellen, die vom Verlag oder Dritten geführt werden. Auflage 2 500 Exemplare La A k t ng ue ze lle itd ate n Mit Tafinlar® lebten nach 3 Jahren noch 31 % der Patienten1 Dacarbazin* 2-JahresÜberlebensrate 3-JahresÜberlebensrate 70 % 45 % 31 % (95% KI: 62,4; 75,8) (95% KI: 37,3; 51,9) (95% KI: 23,9; 37,7) , 63 % 32 % 28 % (95% KI: 48,9; 74,1) (95% KI: 20,3; 45,0) (95% KI: 16,9; 40,8) QQuelle: uelle: 1.1. Grob Grob J-J, J-J, Demido Demidovv LLV, V, Jouary TT,, eett al. A landmark analy analysis sis of 33-year year ooverall verall surviv survival al ((OS) OS) and ffollow-on ollow-on ther therapies apies in BREAK-3, BREAK-3, a phase III, randomized randomized trial: dabrafenib dabrafenib vs. vs. dacarbazine (DTIC) (DTIC) in patients patients (pts) (pts) with BRAF BRAF V600E mutation-positive mutation-positive metastatic metastatic melanoma. Poster Poster pr presented esented aat:t: Socie Society ty ffor or Melanoma RResearch esearch ((SMR) SMR) 20 2014 14 CCongress; ongress; 13– 13–16 16 No November vember 20 2014; 14; ZZürich, ürich, SSwitzerland. witzerland. TTafinlar® afinlar® 50 mg / - 75 mg Hartk Hartkapseln. apseln. unterliegt Überwachung. achung. Wirkstoff: Wirkstoff: Dabr Dabrafenib. afenib. ZZusammensetzung: usammensetzung: Eine 50-mg- bzw. bzw. 75-mg-Hartkapsel 75-mg-Hartkapsel enthält enthält 50 mg bzw. bzw. 75 75 mg Dabrafenib Dabrafenib (als Dabrafenibmesilat). Dabrafenibmesilat). Sonstige Sonstige Bes Bestandteile: tandteile: Kapselinhalt: Kaappseelinhalt: Mikrokristalline Dieses Arzneimittel Arzneimittel un terliegt einer zusätzlichen zusätzlichen Überw Mikrokristalline hochdisperses ses Siliciumdioxid. Siliciumdioxid. KKapselhülle: ap apseelhülle: Eisen(III)-o Eisen(III)-oxid (E172), 2), Titandio Titandioxid xid (E171), Hypr Hypromellose omellose (E464). Druck Drucktinte: tintee: Eisen(II,III)-o Eisen(I Eisen(II,III)-oxid xid (E17 (E172), 2), Schellack, Pr Propylenglycol. opylenglycol. An Anwendungsgebiete: wendungsgebie e Monotherapie te: Mono therapie v.v. erwachsenen erwachsenen Patienten Patienten CCellulose, ellulose, Magnesium stearat, stearat, hochdisper xid (E17 nicht-resezierbarem od. metastasiertem metastasiertem Melanom. Gegenanz Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit Nutzen Bestandteile. Schwangerschaft Schwangerschaft (Anw. (Anw. nur, nur, falls falls d. mögl. Nutz en f.f. d. Mutter Mutter d. mögl. mit BRAF-V600-Mutationpositivem BRAF-V600-Mutationpositivem nicht-resezierbarem eigen: Über empfindlichkeit gegen den Wirkstoff Wirkstoff oder einen der sonstigen sonstigen Bestandteile. Risik Fötus überwiegt). Stillzeit. Stillzeit. Pat. Pat. m. Melanom vv.. BR AF-Wildtyp (Wirksamk eit u. Sicherheit nich apillom. VVerminderter erminderter Risikoo f.f. d. Fötus BRAF-Wildtyp (Wirksamkeit nichtt erwiesen). Neben Nebenwirkungen: wirkungen: SSehr ehr e häufig: PPapillom. Appe Appetit. tit. KKopfschmerzen. opfschmerzen. Hus Husten. ten. Übelk Übelkeit, eit, Erbrechen, Erbrechen, Durchfall. Durchfall. Hyperkeratose, Hyperkeratose, Haarausfall, Haarausfall, Hautausschlag, palmar-plantares palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom. Erythrodysästhesie-Syndrom. Arthr Arthralgie, algie, My Myalgie, algie, Schmer zen in den Extremitäten. Extremitäten. Pyr exie, Fatigue, Fatigue, Schüttelfrost, Schüttelfrost, As thenie. Häufig: Pla ttenepithelkarzinom d. Haut, seborrhoische KKeratose, eratose, Akr ochordon (Saitenwarze), (Saitenwarze), Schmerzen Pyrexie, Asthenie. Plattenepithelkarzinom Akrochordon BBasalzellkarzinom. asalzellkarzinom. Hypophospha tämie, Hyper glykämie. VVerstopfung. erstopfung. TTrockene rockene Haut, Pruritus, aktinische KKeratose, eratose, Hautläsion, Erythem. Grippeartige Erkrankung. Erkrankung. VVerringerung erringerung Hypophosphatämie, Hyperglykämie. primäre Melanome. Melanome. Überempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Pannikulitis. Pannikulitis. Uv eitis. Pankreatitis. Pankreatitis. ((Akutes) Akutes) Nier enversagen, Nephritis. QT-Verlängerungen. QT-Verlängerungen. W arnhinweise: d. LLVEF. VEF V . Gelegen Gelegentlich: tlich: Neue primäre Uveitis. Nierenversagen, Warnhinweise: Behältnis enthält enthält TTrockenmittel, rockenmittel, nich nichtt en entfernen tfernen oder vverzehren.Verschreibungspflichtig. erzehren.Veerschreibungspflichtig. W Weitere eeitere Hin Hinweise: weise: Siehe Fachinformation. Fachinformation. Stand: Mai 20 2015 15 (MS 04/15.1). 04/15.1). No Novartis vartis Pharma GmbH, Roonstr. Roonstr. 25, 90429 Nürnber Nürnberg. g. TTel.: el.: (0911) 273-0, 273-0, Fax: Fax: (0911) 273-12 273-12 653. 653. www.novartis.de www.novartis.de (05/2015) (05/2015) Tafinlar® 1-JahrÜberlebensrate
