als pdf - Westdeutsches Tumorzentrum

02•2015
ISSN 1869-5892 | 4,- €
www.wtz-essen.de
journal
Journal des Westdeutschen Tumorzentrums
WTZ Essen
4
Strategien der Immunonkologie
am Beispiel von Hautkrebserkrankungen
9
Tumor-Immunologie –
Immun-Escape-Strategien
Tumoren können eine Immunantwort auslösen
und ihr gleichzeitig entkommen
15
Highlights aus der Dermatoonkologie
Von der ASCO-Jahrestagung 2015
18
Health Media Award
Begehrte Auszeichnung für das
Westdeutsche Protonentherapiezentrum
(WPE)
Agnes, 69 Jahre
2nd Line mRCC-Therapie*
* Inlyta® ist angezeigt zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen
von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin.
Inlyta® 1 mg/3 mg/5 mg/7 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Axitinib. Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Filmtabl. enth. 1 mg/3 mg/5 mg/7 mg Axitinib. Sonstige Bestandteile: Kern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat,
Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin (E 1518), Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Behandl. des fortgeschr. Nierenzellkarzinoms
(RCC) bei erwachs. Pat. nach Versagen v. vorangegang. Ther. m. Sunitinib od. einem Zytokin. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff od. sonst. Bestandteil. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypothyreose; vermind.
Appetit; Kopfschm., Schwindel, Dysgeusie; Hypertonie, Hämorrhagie; Dyspnoe, Husten, Dysphonie; Diarrhoe, Erbrechen, Nausea, Bauchschm., Obstipation, Stomatitis, Oberbauchschm., Dyspepsie; palmar-plantares
Erythrodysästhesie-Syndrom, Ausschlag, trockene Haut; Arthralgie, Schmerz i. d. Extremitäten; Proteinurie; Müdigkeit, Asthenie, Mukositis; Gewichtsabn.. Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Polyzythämie; Hyperthyreose;
Dehydrierung, Hyperkaliämie, Hyperkalziämie; Tinnitus; Herzinsuffizienz-Ereignisse; venöse embolische u. thrombot. Ereign., arterielle embolische u. thrombot. Ereign.; oropharyngealer Schmerz; Blähungen, Hämorrhoiden,
Glossodynie, gastrointestinale Perforation und Fistel; Hyperbilirubinämie; Pruritus, Erytheme, Alopezie; Myalgie; Nierenversagen; Erhöh. d. Lipase, Erhöh. d. Alanin-Aminotransferase, Erhöh. d. Amylase, Erhöh. d. AspartatAminotransferase, Erhöh. d. alkal. Phosphatase, Erhöh. d. Kreatinins, Erhöh. d. Thyreoidea-stimulierenden-Hormons (TSH). Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie; posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom; hypertensive Krise.
Warnhinweis: Arzneim. enth. Lactose. Pat. m. seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel od. Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneim. nicht einnehmen. Bitte beachten Sie außerdem die
Fachinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, 10785 Berlin.
Stand: Mai 2014.
Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) gemäß § 35a SGB V: Der G-BA hat im Rahmen der Frühen Nutzenbewertung für das Arzneimittel Inlyta® (Wirkstoff: Axitinib) nach einer vorangegangenen Therapie mit einem Zytokin, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sorafenib, einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen von Axitinib als belegt festgestellt. Nach einer vorangegangenen
Therapie mit Sunitinib stellte der G-BA gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus einen Zusatznutzen als nicht belegt fest, da keine bewertbaren Daten, insbesondere aus einer direkten
Vergleichsstudie, für einen Vergleich gegenüber Everolimus vorlagen.
www.pfizermed.de
b-4v4inl-ft-0
W Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.
editorial
Liebe Leserin,
lieber Leser,
für viele Wissenschaftler und klinisch tätige Ärzte handelt es sich geradezu
um einen Paradigmenwechsel in der Therapie von Tumorerkrankungen,
4
Schwerpunkt
Strategien der Immunonkologie
am Beispiel von Hautkrebserkrankungen
Fortschritte im Verständnis der
molekularen Tumorbiologie und der
Immunologie verändern mittlerweile
mehr und mehr unseren klinischen
Alltag. Ein Paradigmenwechsel
findet statt.
Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf
9
Tumor-Immunologie
Tumor-Immunologie,
Immun-Escape-Mechanismen
und Immuntherapie
Wird eine Tumorerkrankung
manifest, hat die vom Tumor
induzierte Immunantwort offensichtlich nicht ausgereicht, um den Tumor
zu kontrollieren.
Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker
13
Nachgefragt
„Kommt die Zeit der Blockbuster
zurück?“
Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker
15
ASCO-Jahrestagung 2015
Highlights aus der
Dermato-Onkologie
andere sehen darin (noch) nicht viel mehr als einen wissenschaftsmedial
aufgeputschten Hype, der aus der Sicht von Arzneimittelherstellern vor allem
deshalb interessant ist, weil sich andeutet, dass große Patientengruppen –
unabhängig vom individuellen Tumorgenom – ansprechen und profitieren
werden. Sie vermuten richtig, die Rede ist von der Renaissance der Immuntherapie, genauer: von den sogenannten Immuncheckpoints und ihrer Beeinflussbarkeit beispielsweise durch monoklonale Antikörper. Es geht also um
membrangebundene Moleküle auf T-Zellen, auf Antigen-präsentierenden
Zellen sowie auf Tumor- und Stromazellen, die in einem komplexen Zusammenspiel dafür sorgen, dass eine Immunantwort gegen ein Tumorantigen
in Gang gesetzt beziehungsweise kontrolliert wird.
Eine Pionierrolle in dieser tatsächlichen spannenden Geschichte nimmt die
Dermatologie ein; denn Hauttumoren sind aufgrund ihrer exponierten Lage
per se sehr immunogen und deshalb für eine Immuntherapie prädestiniert.
Aus diesem Grund ist die nun vor Ihnen liegende Ausgabe des WTZ-Journals
ein Schwerpunktheft zur Dermato-Onkologie und zu den ImmuncheckpointInhibitoren geworden. Im Titelbeitrag ist das Thema eher unter klinischen
Gesichtspunkten aufgearbeitet, im Beitrag von Jürgen C. Becker spielen die
grundlegenden Mechanismen eine größere Rolle.
Totale Lymphadenektomie
beim malignen Melanom
Bastian Schilling schließlich gibt mit seiner Zusammenfassung der dermatoonkologischen Highlights von der ASCO-Jahrestagung 2015 einen Vorge-
Nicotinamid als medikamentöse
Prävention epithelialer Tumoren
schmack auf die Herbstausgabe des WTZ-Journals: Dort wird die ASCO-Jahrestagung im Mittelpunkt stehen. Wir wünschen Ihnen mit diesem Heft eine
Kombination unterschiedlicher
Checkpoint-Inhibitoren
PD Dr. med. Bastian Schilling
anregende Sommerlektüre und freuen uns selbstverständlich jederzeit über
Rückmeldungen, am einfachsten per E-Mail an [email protected].
17
Herzlichst Ihre
Panorama
Stefan Kasper erhält Förderpreis der
Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals
Dirk Schadendorf
Andreas Hüttmann
Geschäftsführender
Direktor des WTZ
Redaktionsleiter des WTZ-Journals
3
Health Media Award für das Westdeutsche Protonentherapiezentrum
(WPE)
Erfolgreiche Immuntherapie gegen
Lungenkrebs
17
Behandlungsprogramme
Alle Behandlungsprogramme
auf einen Blick
19
Impressum
Dendritische
Zelle
2
1
8
6
T-Zelle
A
3
Tumorzelle
7
B
5
4
Strategien
der Immunonkologie
am Beispiel von Hautkrebserkrankungen
Dirk Schadendorf
Hauttumorzentrum am Westdeutschen
Tumorzentrum (WTZ) und Klinik für
Dermatologie, Venerologie & Allergologie des
Universitätsklinikums Essen sowie Deutsches
Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)
Jahrzehntelang waren die dermatoonkologische
Forschung und die damit verbundenen Fortschritte
in der Therapie sehr begrenzt. Fortschritte im Verständnis
der molekularen Tumorbiologie und der Immunologie
verändern mittlerweile mehr und mehr unseren klinischen Alltag. Ein Paradigmenwechsel findet statt, und
zwar sowohl im Krankheitsverständnis als auch in der
diagnostischen Herangehensweise und schließlich
auch in der Therapie.
Nach Schätzungen der WHO ist davon auszugehen, dass
weltweit jährlich 132 000 Melanomfälle diagnostiziert
werden (WHO 2009). In Mitteleuropa beträgt die Inzidenz
10 bis 20 Fälle pro 100 000 Einwohner. Trotz einer Inzidenzzunahme von jährlich etwa 3% bleibt die Mortalität hierzulande stabil, unter anderem weil in Deutschland rund
75% der Melanome früh, das heißt mit einer Tumoreindringtiefe unter 1 mm diagnostiziert werden. 3000 Patienten jährlich erhalten die Diagnose einer Fernmetastasierung eines malignen Melanoms. Die Prognose dieser
Patientengruppe war jahrzehntelang infaust [1]. Basierend
auf interdisziplinär erstellten Leitlinien [6] und einer Vielzahl spezialisierter und zertifizierter Hautkrebszentren
(www.onkozert.de) ist die interdisziplinäre Versorgung von
Melanompatienten in Deutschland weitgehend standardisiert.
Bislang galt das Melanom als äußerst therapieresistent.
Mit dem lange genutzten Zytostatikum Dacarbazin (DTIC)
wurden Ansprechraten von 15% und ein mittleres Überleben von 8–10 Monaten erreicht. Die aktuellen Entwicklungen seit 2010 sowohl in der Immuntherapie als auch in
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Abbildung 1. Immunologische Checkpoint-Kontrolle.
Vielfältige Ligand-Rezeptor-Interaktionen führen zur
inhibitorischen und aktivierenden Regulation von Immunzellen. Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab greifen in die immunologische Kontrolle ein
und führen sowohl zu Anti-Tumoreffekten als teilweise
auch zu autoimmunologisch vermittelten Nebenwirkungen.
1: MHC; 2: TCR; 3: PD-L1; 4: PD-L2; 5:PD1 ; 6: CD28; 7: CTLA-4; 8: B7
A: Anti-PD1 (Nivoluzumab, Pembrolizumab, MPDL-3280A)
B: Anti-CTLA4 (Ipilimumab, Tremelimumab)
der zielgerichteten Therapie [13] warten jedoch mit rasanten Fortschritten und hervorragenden Ergebnissen auf.
CTLA4-Blockade durch Ipilimumab
Ein neuer Durchbruch in der Behandlung (nicht nur)
des Melanoms ist die therapeutische Intervention an der
sogenannten immunologischen Checkpoint-Kontrolle.
Bei der Interaktion von antigenpräsentierenden Zellen
und T-Lymphozyten kommt es zu vielfältigen LigandRezeptor-Interaktionen, mit denen auch physiologischerweise die Aktivität von Immunzellen reguliert wird. Mit
Hilfe bestimmter monoklonaler Antikörper kann auf diese
Regulation Einfluss genommen werden (Abb. 1).
Der erste klinisch eingesetzte sogenannte CheckpointInhibitor ist Ipilimumab, ein gegen das zytotoxische
T-Lymphozyten-Antigen CTLA4 gerichteter Antikörper.
Er löst gewissermaßen die CTLA4-vermittelte Aktivierungsbremse und führt über die erhöhte Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten zu einer gesteigerten Immunantwort, die sich gegen Tumorzellen, aber auch gegen körpereigene Zellen richtet. Ein spektakuläres Ansprechen des
Tumors auf eine Ipilimumab-Therapie ist allerdings eher
selten zu verzeichnen (Abb. 2).
Wichtig beim Einsatz von Ipilimumab ist jedoch die
Kenntnis und genaue Aufklärung des Patienten und seiner
mitbehandelnden Ärzte über mögliche (immunbedingte)
und lebensbedrohliche Nebenwirkungen, vor allem die
Autoimmuncolitis, Autoimmunthyreoiditis, Autoimmunhepatitis und Autoimmunhypophysitis. Da sich das Spektrum der Nebenwirkungen von Ipilimumab sowie Symptomatik und Behandlung deutlich anders darstellen als
beispielsweise bei Chemo- oder zielgerichteten Therapien,
sollte der Einsatz nur durch entsprechend erfahrene Ärzte
erfolgen.
Die frühe Gabe von hochdosierten Steroiden (2 mg/kg KG
Methylprednisolon-Äquivalent) ab Toxizitätsgrad 2 ist ein
wichtiges Mittel zur Kontrolle dieser Nebenwirkungen, um
schwerste Komplikationen wie Darmperforationen zu ver-
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hindern. Führt die Steroidgabe nach 3 bis 5 Tagen nicht zu
einer deutlichen symptomatischen Besserung, sollte insbesondere bei Grad-3-Toxizität zusätzlich ein TNF-Blocker
zur Anwendung kommen. Die Steroidtherapie sollte längerfristig unter endokrinologischer Kontrolle und gegebenenfalls Substitution durchgeführt werden. Eine Reduktion
erfolgt ausschleichend über Wochen und Monate, um
keinen Rebound zu provozieren[4].
Ipilimumab war die erste Substanz beim metastasierten
Melanom überhaupt, für die gegenüber der Kontrolle ein
signifikanter Überlebensvorteil (median rund 3 Monate)
gezeigt werden konnte [3]. Längere Nachbeobachtungen
zeigen, dass insgesamt etwa knapp 25% der Patienten
langfristig mit einer Tumorkontrolle von bis zu 10 Jahren
profitieren [13].
PD-1-Blockade durch Nivolumab und Pembrolizumab
Neben Ipilimumab haben gegen PD-1 gerichtete Antikörper
für eine weitere Befeuerung der onkologischen Euphorie
gesorgt, die auch deutlich über das Feld der Melanomtherapie hinausgeht. Derzeit befinden sich zwei derartige
Antikörper, Pembrolizumab und Nivolumab, kurz vor der
europäischen Zulassung. Mit der Zulassung für das metastasierte Melanom in Deutschland ist noch im Juni/Juli 2015
zu rechnen. PD-1-Antikörper sind ungleich stärker direkt
anti-tumorös wirksam. Dies wird durch Ansprechraten bis
zu 40% bei nicht vorbehandelten Melanompatienten innerhalb der ersten Behandlungswochen sichtbar.
Im Vergleich zu der traditionellen Chemotherapie erwiesen
sich PD-1-Antikörper hoch überlegen [9]. Im Vergleich
zur Dacarbazin-Chemotherapie betrug die 1-Jahres-Überlebensrate 73% versus 43%. Die Patienten, die auf eine PD-1Therapie angesprochen haben, scheinen davon sehr lange
zu profitieren. Aktuell beträgt die Dauer des mittleren
therapeutischen Ansprechens mehr als 2 Jahre. Aufgrund
naturgemäß noch fehlender Langzeitdaten kann der
Langzeitnutzen der PD-1-Antikörper noch nicht sicher angegeben werden. Phase-II-Studiendaten sprechen für eine
4-Jahres-Überlebensrate von circa 35%–40%. Kürzlich
publizierte Studien-Daten zu Pembrolizumab im Vergleich
zu Ipilimumab belegen die eindeutige Überlegenheit der
PD-1-Antikörper mit einer Verdopplung von Ansprechrate
und progressionsfreiem Überleben [10].
PD-1-Antikörper auch bei multipel vorbehandelten
Patienten wirksam
Aber nicht nur unvorbehandelte Melanompatienten im
Stadium IV sprechen auf eine PD-1-Antikörpertherapie an,
sondern auch multipel vorbehandelte Patienten. Selbst
Patienten, die zuvor mit BRAF-Inhibitoren und/oder Ipilimumab therapiert wurden, profitieren von PD-1-Antikörpern.
Die Ansprechraten sind im Vergleich zu nicht vorbehandelten Patienten zwar niedriger – sie liegen bei etwa 25%.
5
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[A]
6
[B]
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PD-1-Antikörper bei über 30 Tumorentitäten in der
klinischen Prüfung
Ohne Zweifel werden sich tumorimmunologische Ansätze,
insbesondere die Checkpoint-Blockade, als präferierte
Therapieoption beim fortgeschrittenen Melanom und
auch bei anderen soliden und hämatologischen Tumoren
in den nächsten Jahren als Standard etablieren. Daher besteht zum gegenwärtigen Zeitpunkt ein großer Bedarf an
kontrollierten klinischen Studien mit dem Ziel, den Einsatz
dieser neuen Substanzen in bester Sequenz oder Kombination zu prüfen. Mit der Einführung der Checkpoint-inhibitorischen Antikörper hat eine neue Ära in der Tumortherapie
begonnen. In der jüngsten Vergangenheit sind mehrere
vielversprechende Therapieansätze entwickelt worden,
welche derzeit im Rahmen von klinischen Phase-II/IIIStudien unter anderem in Studienzentren verfügbar sind.
Aktuell befinden sich die PD-1-Antikörper bei über 30
verschiedenen Tumorentitäten in der klinischen Prüfung.
Dabei zeichnen sich bereits jetzt deutliche therapeutische
Fortschritte auch bei solchen Tumoren ab, die bislang prognostisch ungünstig waren. Zulassungen von PD-1-AntikörAbbildung 2. [A] Dargestellt sind die Stagingaufnahmen einer
Patientin mit ausgedehnten bipulmonalen Metastasen (02/2006) pern bei Bronchialkarzinomen, Hodgkin-Lymphomen und
eines malignen Melanoms. Nach durchgeführter Antikörperauch Nierenzellkarzinomen sind in den nächsten Monaten
therapie mittels Ipilimumab Ausbildung einer langsamen, aber
zu erwarten beziehungsweise zum Teil bereits erfolgt.
stetigen Regredienz der Metastasen [B] bis hin zu einer bislang
anhaltenden Vollremission über jetzt 8 Jahre.
Gegenüber konventionellen Chemotherapien sind allerdings sowohl Ansprechraten als auch das progressionsfreie
Intervall deutlich verbessert [7, 14]. Neben den PD-1-Antikörpern, die gegen den PD-1-Rezeptor auf der T-Zelle gerichtet sind, haben auch Antikörper gegen PD-1L, einem
Rezeptor auf Tumorzellen, klinische Effekte bei verschiedenen Tumoren inklusive des Melanoms gezeigt [3]. Dies
wird aber nicht das Ende der Entwicklung sein, denn erste
klinische Studien testen bereits Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren, unter anderem die antikörpervermittelte
Blockade von PD-1 plus CD137 oder plus LAG3, und zwar
auch in Deutschland. Diese Behandlungsoption steht ab
Spätsommer 2015 auch in Essen für verschiedene Tumorentitäten zur Verfügung.
In der Entwicklung der Kombinationstherapien am weitesten fortgeschritten ist die gemeinsame Verabreichung
des CTLA4-Antikörpers Ipilimumab und des PD-1-Antikörpers Nivolumab. Die entsprechenden Phase-I-Daten belegten spektakuläre 1-Jahres-Überlebensraten von knapp
90% [15]. Allerdings bringt diese Kombination bei bis zu
zwei Dritteln der Patienten eine Grad-3/4-Toxizität mit
sich. Die Behandlung in Schwerpunktzentren erscheint
deshalb ratsam. Ergebnisse der bereits abgeschlossenen
Zulassungsstudie wurden auf dem ASCO 2015 vorgestellt
und belegen, dass die Zeit der Tumorkontrolle beim
Melanom im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie
nochmals verlängert werden konnte [5].
Literatur
[1] Gutzmer R (2014) Malignes Melanom – Durchbruch in der Therapie. DÄB
7. Nov 2014; S.24-25
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pts with metastatic melanoma (mM): updated Phase I data. Pig Cell Mel Res.
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[11] Schadendorf D et al. (2015) Melanoma. Nat Rev Dis Prim in Druck
[12] Schadendorf D et al. (2014) Melanoma – the run of success continues. Nat
Rev Clin Oncol 11(2):75-6
[13] Schadendorf D et al. (2015) Pooled analysis of long-term survival data from
phase 2 and phase 3 trials of Ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol Feb 9
[14] Weber JS et al. (2015) Nivolumab versus chemotherapy in patients with
advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate
037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 4:37584
[15] Wolchok JD et al. (2013) Nivolumab plus Ipilimumab
in advanced melanoma. N Engl J Med.;369(2):122-33
PD-L1
Activated T Cell
PD-L2
PD-1 Receptor
Inactivated T Cell
Artist’s interpretation based on scanning electron microscopy.
PD-L1
PD-1 Receptor
ONCO-1135591-0003 12/14
Copyright © 2014 MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar. www.msd.de
References: 1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer.
2012;12(4):252–264. 2. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity.
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2011;144(5):646–674. 4. Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune
response against cancer. Br J Cancer. 2013;108(8):1560–1565. 5. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the
tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2008;8(6):467–477. 6. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular
diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell
lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6):851–862. 7. Nomi T, Sho M, Akahori T, et al. Clinical
significance and therapeutic potential of the programmed death-1 ligand/programmed death-1 pathway in human
pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(7):2151–2157. 8. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second
ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261–268.
PD-1=programmed cell death protein 1; PD-L1=programmed cell death ligand 1; PD-L2=programmed cell death ligand 2.
w w w.msd-immunonkologie.de
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MSD is committed to furthering the understanding of immunology in cancer,
including the role of the PD-1 pathway.
• PD-L1 and PD-L2 engage the PD-1 receptor on T cells in order to inactivate T cells,
which may allow tumor cells to evade the immune response. 1,2,8
• However, some tumor cells may evade the body’s immune response by exploiting
the PD-1 checkpoint pathway through expression of the dual PD-1 ligands PD-L1
and PD-L2. 1,2,4-7
• One function of the body’s immune response is to detect and destroy tumor cells
through activated T cells and other mechanisms; tumor cells express multiple antigens
that are not expressed in normal tissue. 1—3
Some tumor cells can evade the body’s immune response,
which may result in disease progression2,3
Discover PD-1: An immune
checkpoint pathway1
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2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
Tumorimmunologie
Immun-EscapeMechanismen
Immuntherapie
9
Jürgen C. Becker
Translationale Hautkrebsforschung (TSCR) am
Westdeutschen Tumorzentrum (WTZ) und beim
Deutschen Konsortium für translationale
Krebsforschung (DKTK)
Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass
Tumoren in der Regel per se immunogen
sind, das heißt sie induzieren Immunantworten, welche im Idealfall den
Tumor zerstören [1]. Es wird daher davon
ausgegangen, dass unter normalen Bedingungen diese sogenannte Immunosurveillance (Immunüberwachung) eine
Vielzahl von beginnenden Tumorerkrankungen abwehrt, bevor diese klinisch
überhaupt in Erscheinung treten. Wird
eine Tumorerkrankung manifest, hat
diese Immunüberwachung offensichtlich nicht ausgereicht, um den Tumor
zu kontrollieren.
Tumoren der Haut können aufgrund
ihrer prominenten Lage bereits frühzeitig erkannt und damit ab dem
Zeitpunkt ihrer Entstehung auch
behandelt werden. Sehr frühzeitige
Untersuchungen und Analysen der
Immunantwort im Verlauf sind bei
Hauttumoren deshalb einfacher
möglich als beispielsweise beim
kolorektalen Karzinom, das meist erst
dann diagnostiziert wird, wenn die
Immunosurveillance des Patienten
bereits zusammengebrochen ist.
Daher wurden viele Erkenntnisse
der Tumorimmunologie zunächst an
Hauttumoren gewonnen. Dies gilt
nicht nur für die häufigen Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome,
sondern auch für den schwarzen
Hautkrebs, das sogenannte maligne
Melanom.
Das Melanom induziert eine
Immunantwort, kann ihr aber
gleichzeitig entkommen.
Für das Melanom, zumindest für
dessen Primärtumore, sind spontane
Rückbildungen typisch, wenn auch
selten. Diese Regressionen treten bei
manifesten Tumoren aber leider in
der Regel nur partiell auf. Nach einer
anfänglichen Rückbildung fängt der
Tumor wieder an zu wachsen. Diese
partiellen Regressionen werden in der
Regel durch zelluläre Immunantworten ausgelöst, welche sich im Cancer
Immunity Cycle (siehe Seite 10) selbst
verstärken [5]. So zeichnen sich solche
teil-regredienten Tumoren durch ein
dichtes Infiltrat von Abwehrzellen,
insbesondere T-Zellen, aus.
Dieses Nebeneinander von erfolgreicher Tumorabwehr und progredientem Tumor führte schon vor
vielen Jahren zu der Annahme, dass
das Melanom in der Lage sei, Immunantworten sowohl auszulösen, als
auch diesen zu entkommen. Offenbar
verfügt das Melanom über effiziente
Immun-Escape-Mechanismen, die
den Cancer Immunity Cycle stören
oder unterbrechen. In der Übersicht
ist eine Auswahl der Immun-EscapeMechanismen zusammengestellt, die
im Lauf der letzten Jahre aufgeklärt
wurden [6].
Auswahl der für das Melanom
beschriebenen Immun-EscapeMechanismen
Verlust der Expression von
tumorspezifischen Antigenen
Gestörte Prozessierung von
tumorspezifischen Antigenen
Verminderte Expression von MHCMolekülen
Verminderte Expression von immunaktivierenden Gefahr-Signalen
(Danger Signals)
Produktion von immuninhibierenden
Zytokinen, Chemokinen und
Metaboliten
Expression von inhibierenden
Immunocheckpoints
i m m u n t h e r a p i e
10
1
7
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Der Tod von Tumorzellen setzt
tumor-spezifische Antigene (TSA) frei
Lyse von Tumorzellen durch
tumor-spezifische T-Zellen
2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
2
Dendritische Zellen prozessieren und
präsentieren tumor-spezifische Antigene (TSA)
3
TSA-präsentierende dendritische
Zellen primen und aktivieren T-Zellen
Der Cancer Immunity Cycle
Adaptiert nach [1].
Zelluläre Immunantworten, wie
sie für partielle Regressionen beim
malignen Melanom typisch sind, können
sich in einem Cancer Immunity Cycle
genannten Prozess selbst verstärken.
Auf diesem Effekt beruhen die beim
primären malignen Melanom nicht
seltenen partiellen Regressionen.
6
Erkennung von Tumorzellen
durch tumor-spezifische T-Zellen
Nach anfänglicher Rückbildung
fängt der Tumor allerdings wieder an
zu wachsen, das heißt der Cancer Immunity
Cycle wird gestört. Mit anderen Worten:
Das maligne Melanom löst eine Immunantwort
aus, verfügt aber gleichzeitig über ImmunEscape-Mechanismen, um der Immunabwehr
zu entkommen.
Mit der Immuntherapie wird versucht, den
Cancer Immunity Cycle aufrechtzuerhalten
beziehungsweise anzukurbeln. Die damit
einhergehenden Nebenwirkungen machen
allerdings eine sorgfältige und engmaschige
Überwachung des Patienten erforderlich.
5
Infiltration des Tumors durch
tumor-spezifische T-Zellen
4
Trafficking von tumor-spezifischen
T-Zellen zum Tumor
i m m u n t h e r a p i e
w t z - j o u r n a l
Um diese Mechanismen besser verstehen zu können, ist es sinnvoll, sich
eine normal ablaufende Immunantwort vor Augen zu führen. Aufgrund
der derzeitigen klinischen Relevanz
soll hier nur auf die adaptive zelluläre
Immunantwort, welche von tumorspezifischen T-Zellen getragen wird,
eingegangen werden. T-Zellen, anders
als die Antikörper der humoralen Immunantwort, erkennen Antigene mit
ihrem T-Zellrezeptor nicht im Ganzen,
sondern nur dann, wenn diese prozessiert und als kurze Peptide (Epitope),
welche ihrerseits an Transplantationsantigene (MHC-Moleküle) gebunden
sind, präsentiert werden.
professionellen Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert wird. Nur wenn
beide Signale im zeitlichen Zusammenhang vermittelt werden, wird die
T-Zelle effektiv zur zytoxischen Killerzelle aktiviert. Mit anderen Worten:
Ausschließlich professionelle Antigenpräsentierende Zellen (APZ) wie dendritische Zellen sind in der Lage, die
Entwicklung zytotoxischer T-Zellen
aus naiven T-Zellen zu aktivieren
(Priming). APZ nehmen Tumorantigene
auf, prozessieren sie und präsentieren
sie im Kontext von MHC-Molekülen [3].
Damit ist eine autoaggressive Reaktion
des Immunsystems gegen gesunde
Zellen vermieden [2].
Spezifisches Signal und kostimulatorisches Signal gewährleisten
Schutz gesunder Zellen
Auch bereits eingeleitete Immunantworten müssen – um Schäden an
gesunden Zellen zu vermeiden – in
engen Grenzen kontrolliert werden.
Diese Kontrolle erfolgt sowohl über
lösliche Faktoren, wie zum Beispiel
Zytokine und Chemokine, als auch
durch Membran-gebundene Moleküle. Letztere werden unter dem
Begriff der Immuncheckpoints
Naive T-Zellen brauchen für eine
Aktivierung neben dem spezifischen,
über den T-Zellrezeptor vermittelten
Signal zusätzlich noch ein zweites sogenanntes kostimulatorisches Signal,
das ausschließlich von sogenannten
2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
zusammengefasst, wobei sich dieser
Begriff sowohl auf die Rezeptoren
als auch auf deren Liganden bezieht
(Abb. 1). Immuncheckpoints finden
sich nicht nur auf professionellen
Antigen-präsentierenden Zellen,
sondern auch auf anderen Zelltypen,
wie zum Beispiel Tumorzellen.
11
Die Interaktionen über Immuncheckpoint-Rezeptoren und Liganden zwischen T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen können zu Beginn der
T-Zellantworten in Lymphknoten, in
peripheren Geweben oder in Tumoren
stattfinden. Viele der Liganden binden
an mehrere Rezeptoren, von denen
einige kostimulatorische Signale und
andere hemmende Signale liefern.
Paare von kostimulatorischen und inhibitorischen Rezeptoren, die den/die
gleichen Liganden binden, wie zum
Beispiel CD28 und zytotoxisches
T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4
(CTLA4), zeichnen sich durch unterschiedliche Kinetiken der Expression
aus: Der kostimulatorische Rezeptor
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Antigen-präsentierende
Zelle
12
2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
findet sich auf naiven und ruhenden
T-Zellen, der inhibitorische Rezeptor
dagegen auf bereits aktivierten T-Zellen. Die bisher wichtigste Familie von
Membran-gebundenen Liganden, die
sowohl kostimulierende als auch
hemmende Rezeptoren binden, ist die
B7-Familie, die zur ImmunglobulinSuperfamilie gehört. Nicht alle Rezeptoren für die Liganden der B7-Familie
sind bisher identifiziert. Die TumorNekrose-Faktor(TNF)-Familie stellt
eine zweite Gruppe von regulatorischen Ligand-Rezeptor-Paaren dar;
deren Rezeptoren liefern überwiegend stimulatorische Signale.
T-Zelle
PDL1 oder PDL2
?
PDL1 oder PDL2
PD1
CD80 oder CD86
CD28
CD80 oder CD86
CTLA4
B7RP1
ICOS
B7-H3
?
B7-H4
?
HVEM
BTLA
Neu zugelassene PD-1-Inhibitoren
KIR
Peptide
TCR
MHC I oder II
Signal 1
LAG3
CD137L
CD137
OX40L
OX40
CD70
CD27
CD40
CD40L
GAL9
TIM3
Adenosine
A2aR
Zytokine
TGFß, IL-1, IL-6, IL-10,
IL-12, IL-18
Abbildung 1. Immuncheckpoints. Abkürzungen: A2aR, Adenosin-A2a-Rezeptor; B7RP1,
B7-verwandtes Protein 1; BTLA, B und T-Lymphozyten-Abschwächer; GAL9, Galectin 9;
HVEM, Herpesvirus entry mediator; ICOS, induzierbarer T-Zell-Kostimulator; IL, Interleukin;
KIR, Killer-Zell-Immunglobulin-like-Rezeptor; LAG3, Lymphozyten-Aktivierungs-Gen 3;
PD-1, programmierter Zelltod Protein 1; PD-L1, PD1-Ligand; TGF, transformierender Wachstumsfaktor-β; TIM3, T-Zell-Membranprotein-3. Adaptiert nach [4].
In den letzten Jahren sind inhibierende Immuncheckpoints wie zum
Beispiel CTLA4, PD-1/PD-L1, TIM3
und LAG3 als Immun-Escape-Mechanismen in den Fokus des Interesses
gerückt, da sie Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer Therapeutika bieten.
Die Blockade dieser inhibierenden
Immuncheckpoints führt zu einer
gezielten Heraufregulation des
Immunsystems [4]. Ipilimumab war
der erste für die Melanomtherapie
zugelassene ImmuncheckpointInhibitor. Der monoklonale Antikörper
blockiert CTLA4. Der PD-1-Inhibitor
Nivolumab ist Ende Juni 2015 zugelassen worden, und auch Pembrolizumab, ebenfalls ein PD-1-Inhibitor,
steht unmittelbar vor der Zulassung
(siehe Beitrag Seite 4).
Literatur
[1] Chen, DS, Mellman, I (2013). Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 39:
1–10.
[2] Goldszmid, RS, Trinchieri, G (2012). The price of immunity. Nature Publishing Group 13: 932–8.
[3] Joffre, OP, Segura, E, Savina, A, et al. (2012). Crosspresentation by dendritic cells. Nat Rev Immunol 12:
557–69.
[4] Pardoll, DM (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12:
252–64.
[5] thor Straten, P, Becker, JC, Seremet, T, et al. (1996).
Clonal T cell responses in tumor infiltrating lymphocytes from both regressive and progressive regions of
primary human malignant melanoma. Journal of Clinical Investigation 98: 279–84.
[6] Vinay, DS, Ryan, EP, Pawelec, G, et al. (2015). Immune
evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic
strategies. Seminars in Cancer Biology 1–14.
n a c h g e f r a g t
w t z - j o u r n a l
2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
„Kommt die Zeit der
Blockbuster zurück?“
Nachgefragt bei Professor Jürgen C. Becker
Jahrelang hieß es in der Arzneimittelforschung: „Die Zeit der Blockbuster ist vorbei; wir werden zukünftig nur sehr stark individualisierte
Konzepte für kleine Patientengruppen auf Grundlage des Tumorgenoms entwickeln können.“ Doch
die Immuntherapie scheint uns eines
Besseren zu belehren. Sie wirkt bei
sehr vielen Patienten sehr gut.
Kommt die Zeit der Blockbuster zurück?
Das hoffe ich sehr, sofern sie Blockbuster sind, weil sie in der Behandlung effektiv sind. Im Augenblick ist
es ja so, dass die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren bei einer großen
Zahl der Patienten sehr gut wirken,
bei der anderen eher weniger. Das
liegt wahrscheinlich daran, dass
Immun-Escape-Mechanismen eine
Rolle spielen, die man – wenn man
sie verstanden hat – dann auch wieder individualisiert angehen muss.
Die individualisierte oder personalisierte Medizin wird also auch in der
Immuntherapie eine Rolle spielen,
aber erst dann, wenn wir die ImmunEscape-Mechanismen beim einzelnen
Patienten besser verstanden haben.
Das heißt, man benötigt ein
besseres Monitoring.
Das ist richtig, aber das Monitoring,
wie man es in der Immuntherapie
braucht, steckt noch in den Kinderschuhen. Wir können zwar sehen, was
im Immunsystem des Patienten funktioniert und was nicht so gut funktioniert – sprich ob und wie stark der Patient auf ein immuntherapeutisches
Agens anspricht oder nicht. Wir können anhand von Monitoring-Befunden bislang aber noch nicht sagen,
warum etwas beispielsweise nicht so
gut funktioniert. Es gibt zwar erste
Hinweise zu kausalen Zusammenhängen, aber da muss noch ganz viel
gearbeitet werden.
Liegt es daran, dass noch nicht
genügend Daten aus PatientenMonitorings vorliegen, weil Datensammlungen fehlen, oder gibt es
Probleme im Verständnis?
Nun, ein besseres Verständnis kann
nie schaden. Aber es liegt zum Teil
auch daran, weil wir eine andere
Qualität von Proben benötigen, um
solche Fragen zu untersuchen. Die
Erbsubstanz DNA – das wissen wir
spätestens seit Jurassic Park – ist ja
relativ langlebig und stabil und lässt
sich gut darstellen. Wenn es um
Immuntherapie geht, beschäftigen
wir uns aber mit Gen- und Proteinexpression und dem AktivierungsStatus von Effektorzellen. Dieser
Aktivierungsstatus aber ändert sich
schon dadurch, dass ich dem Patienten Blut abnehme. Vor allem bei den
großen Multicenterstudien ist es deshalb nicht ganz einfach, geeignetes
Material zu gewinnen.
Das Konzept der Immuntherapie
müsste doch eigentlich bei jedem
Tumor funktionieren …
Das ist schon zu erwarten. Aber es
hängt natürlich davon ab, wie immunogen ein Tumor ist. Da gibt es große
Unterschiede schon in der Haut. Das
maligne Melanom ist nicht der immunogenste Hauttumor. Das Merkelzellkarzinom und auch das Plattenepithelkarzinom sind da noch immunogener.
Wovon ist die Immunogenität
eines Tumors abhängig?
Von den exprimierten Antigenen.
Und die sind bei Hauttumoren sehr
viel häufiger als bei den meisten
anderen Tumoren.
Warum?
Zum Beispiel, weil einige Hauttumoren viral induziert sind wie das Merkel-
zellkarzinom. Entscheidend ist aber
auch, dass die Haut als äußere Hülle
sowieso sehr vielen Mutagenen –
zum Beispiel dem UV-Licht der Sonne
– ausgesetzt ist und deshalb durch
das Immunsystem besonders überwacht wird.
Sie sind seit September letzten
Jahres auf eine DKTK-Professur
berufen. Was genau machen Sie als
translationaler Hautkrebsforscher
in Essen?
Unsere zentralen Themen sind die
immunologischen Escape-Mechanismen von Tumoren und wie man sie
beeinflussen kann. Und das nicht nur
beim malignen Melanom, sondern
auch bei anderen Hauttumoren
wie dem Merkelzellkarzinom, dem
Plattenepithelkarzinom oder den
kutanen Lymphomen. Tumorimmunologie und Immuntherapien sind
also unsere Spezialgebiete.
Translation bedeutet letztlich
Substanzen aus dem Labor ans
Patientenbett zu bringen. Wie nah
sind Sie dran am Patientenbett?
Physikalisch eher weit weg, weil wir
nicht auf dem Campus der Uniklinik,
sondern auf dem etwa fünf Kilometer
entfernten Universitätscampus bei
den Biologen im Norden Essens angesiedelt sind. Inhaltlich sind wir aber
sehr nah dran, weil wir in enger Kooperation mit der Hautklinik, also Professor Dirk Schadendorf und seinem
Team, auch frühe klinische Studien
initiieren können. Derzeit arbeiten
wir an vier klinischen Studien, die
von Essen aus koordiniert werden,
in denen wir wirklich neue Dinge
ausprobieren können.
Herzlichen Dank für das
Gespräch Herr Professor Becker.
13
A S C O
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2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
15
Highlights
aus der Dermatoonkologie
Bericht von der ASCO-Jahrestagung 2015
PD Dr. med. Bastian Schilling
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
des Universitätsklinikums Essen,
Westdeutsches Tumorzentrum Essen
Welchen Stellenwert hat die totale
Lymphadenektomie in der chirurgischen Behandlung des malignen Melanoms? Hat Nicotinamid eine Bedeutung in der medikamentösen
Prävention epithelialer Tumoren?
Und: Bringt die Kombination unterschiedlicher Checkpoint-Inhibitoren
einen Vorteil? – Antworten auf diese
Fragen gab es bei der ASCO-Jahrestagung 2015 in Chicago.
Operative Therapie des
malignen Melanoms –
Bedeutung der LAD
Leiter U, Stadler R, Mauch C, et al. (2015)
Survival of SLNB-positive melanoma
patients with and without complete lymph
node dissection: A multicenter, randomized
DECOG trial., J Clin Oncol 33 (suppl; abstr
LBA9002)
Die prognostische Bedeutung der
Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist
bei Melanompatienten seit langem
bekannt. Allerdings fehlten bisher
Daten aus prospektiven, randomisierten Studien zu der Frage, ob eine
anschließende radikale Lymphadenektomie (LAD), wie sie auch durch die
deutsche S3-Leitlinie empfohlen wird,
bei Patienten mit positivem SentinelLymphknoten (SLN) einen Einfluss auf
das Gesamtüberleben der betroffenen Patienten hat. In der von Ulrike
Leiter vorgestellten deutschen, multizentrischen Studie konnte nun gezeigt werden, dass die LAD im Vergleich zur reinen Nachbeobachtung
in Bezug auf das Gesamtüberleben
der Patienten keinen Vorteil bringt
(279 Patienten pro Studienarm, HR
1,01, p=0,98).
Wie zu erwarten war, senkt die
LAD die Rate an Lokalrezidiven in der
betroffenen Lymphknotenstation
(LAD: 8,3% versus Beobachtung:
14,6%, p<0,029). Es ist anzumerken,
dass erwartungsgemäß 85% der
eingeschlossenen Patienten im SLN
Metastasen mit einem maximalen
Durchmesser von 2 mm hatten und
dass keine Melanome des Kopf-HalsBereichs eingeschlossen wurden.
Die Studiendaten können daher nur
eingeschränkt auf Melanompatienten mit größeren Metastasen im
SLN übertragen werden und gelten
nicht für Melanome des Kopf-HalsBereichs.
Auch eine Bestätigung durch die
amerikanische Studie MSLT-II, die
die gleiche Fragestellung untersucht,
wäre wünschenswert. Aktuell erlauben die von Leitner vorgestellten
Ergebnisse aber bereits in der Aufklärung der Patienten eine differenziertere Abwägung von Nutzen und
Risiken der LAD bei positivem SLN,
die zwar die lokale Tumorkontrolle
verbessert, aber ohne Einfluss auf die
Prognose der Erkrankung zu sein
scheint.
A S C O
16
w t z - j o u r n a l
2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
Medikamentöse
Prophylaxe epithelialer
Hauttumoren
Duale ImmuncheckpointBlockade beim fortgeschrittenen Melanom
Martin AJ, Chen A, Choy B, et al. (2015)
Oral nicotinamide to reduce actinic cancer:
A phase 3 double-blind randomized controlled trial. J Clin Oncol 33 (suppl; abstr 9000)
Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R,
et al. (2015) Efficacy and safety results from
a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone
or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI
alone in treatment-naive patients (pts) with
advanced melanoma (MEL) (Check Mate
067). J Clin Oncol 33 (suppl; abstr LBA1)
Epitheliale Hauttumoren sind die
häufigste maligne Erkrankung des
Menschen und werden insbesondere
durch die lebenslange Belastung mit
UV-Strahlen verursacht. Die Prognose
dieser Tumoren ist sehr gut, für die
Gesundheitssysteme ist die Behandlung allerdings mit erheblichen
Kosten verbunden, sodass eine
medikamentöse Prophylaxe einen
erheblichen Stellenwert hätte.
Basierend auf früheren Arbeiten
untersuchten australische Wissenschaftler in einer multizentrischen,
Placebo-kontrollierten Phase-IIIStudie nun Vitamin B3 (Nicotinamid)
als möglichen Prophylaxe-Kandidaten, und zwar bei Patienten, die
bereits mindestens 2-mal an einem
epithelialen Hauttumor erkrankt
waren. Dabei zeigte sich, dass die
Einnahme von 2x500 g Nicotinamid
pro Tag das relative Risiko für neue
epitheliale Hauttumoren im Vergleich
zu Placebo je nach Subtyp um 20%–
30% reduziert (193 Patienten je
Studienarm, die alle regelmäßig
Sonnenschutz anwendeten). Nach
Beendigung der 12-monatigen Therapie verschwand dieser Vorteil wieder.
Die Verträglichkeit war ausgezeichnet, Nebenwirkungen in beiden
Studienarmen vergleichbar. Die
Patienten für diese Studie wurden
jedoch ausschließlich in Australien
rekrutiert, einem Land mit besonders
hoher Hautkrebsinzidenz und UVBelastung. Bei monatlichen Therapiekosten von etwa 10 Euro und hervorragender Verträglichkeit könnte
Nicotinamid zukünftig aber auch in
Europa eine Rolle in der Prävention
epithelialer Hauttumoren spielen.
Die Blockade der Checkpoints CTLA4
oder PD-1 führt bei Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom zur
Enthemmung der Anti-TumorImmunantwort und dadurch zur
Verlängerung des Gesamtüberlebens.
Mit Spannung wurden nun die Daten
zur kombinierten Blockade beider
Checkpoints erwartet. Jedd D. Wolchok präsentierte die dreiarmige
Phase-III-Studie CA209-067: Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab allein versus Ipilimumab allein
bei vorher unbehandelten Patienten.
Die Ergebnisse: Im Vergleich zur
Ipilimumab-Monotherapie verlängern sowohl Nivolumab allein als
auch die Kombination aus Nivolumab
und Ipilimumab das progressionsfreie
Überleben signifikant (Tab. 1).
Daten zum zweiten primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, sind
noch nicht verfügbar. Die Studie war
statistisch allerdings nicht auf einen
direkten Vergleich von Nivolumab
allein versus Nivolumab plus Ipilimumab angelegt. Rein deskriptiv war
die Kombination hinsichtlich Ansprechrate und PFS zwar überlegen.
Allerdings führte die Kombination
auch bei 55% der Patienten zu höhergradigen Toxizitäten (NivolumabMonotherapie: 16,3%). Unter diesem
Gesichtspunkt sind auch die Daten
zur Rolle der PD-L1-Expression als
prädiktivem Biomarker in dieser
Studie von besonderem Interesse.
Es scheint, dass Patienten, bei denen
mindestens 1% der Tumorzellen
PD-L1-positiv sind, keinen Vorteil in
Bezug auf das PFS durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur
Nivolumab-Monotherapie haben.
Es bleibt jedoch abzuwarten, ob dies
auch in Bezug auf das Gesamtüberleben nachweisbar sein wird.
Insgesamt lässt sich festhalten, dass
eine Monotherapie mit Ipilimumab
in der Therapie des fortgeschrittenen
Melanoms wahrscheinlich keinen
Stellenwert mehr hat und durch
PD-1-Blocker ersetzt werden wird.
Auch wenn die Kombination von
Nivolumab und Ipilimumab der
Nivolumab-Monotherapie überlegen
zu sein scheint, ist zunächst auf
reifere Studiendaten zu warten, um
Prädiktionsmöglichkeiten (BiomarkerBedeutung), Nebenwirkungen und
nicht zuletzt die Kosten-NutzenBilanz besser beurteilen zu können.
Tabelle 1. Ergebnisse der Phase-III-Studie CA209-067. CI Konfidenzintervall, HR Hazard
Ratio, IPI Ipilimumab, NIVO Nivolumab, ORR Ansprechrate, PFS progressionsfreies Überleben.
NIVO plus IPI (n=314)
NIVO (n=316)
IPI (n=315)
Medianes PFS in
Monaten (95%CI)
11,5 (8,9-16,7)
6,9 (4,3-9,5)
2,9 (2,8-3,4)
HR (95%CI)
versus IPI
0,42 (0,31-0,57)*
0,57 (0,43-0,76)
HR (95%CI)
versus NIVO
0,74 (0,60-0,92)**
ORR (95%CI)
57,6% (52,0-63,2)
43,7% (38,1-49,3)*
19,0% (14,9-23,8)
p a n o r a m a
w t z - j o u r n a l
panorama
Stefan Kasper
erhält Förderpreis
der Stiftung
Tumorforschung
Kopf-Hals
Die Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals hat bei
ihrer 26. Kuratoriumssitzung im April dieses Jahres
Förderpreise an drei deutsche Universitätskliniken
für herausragende wissenschaftliche Projekte von
bundesweiter Bedeutung vergeben.
Stefan Kasper vom Westdeutschen Tumorzentrum
am Universitätsklinikum Essen, Stefan Hartwig von
der Klinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie der
Charité (Campus Virchow) und Thomas Ziebart von
der Klinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie der
Universitätsmedizin Mainz erhielten je 20 000 Euro
für erfolgversprechende Arbeiten.
PD Dr. Stefan Kasper erhielt den Preis
für sein Projekt
„Identifikation und molekulare Charakterisierung von Resistenzmechanismen
bei gegen EGFR gerichteten Therapien
für Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren“.
Neben der klassischen Chemo- und
Strahlentherapie ist die zielgerichtete Immuntherapie
mit monoklonalen Antikörpern ein fester Bestandteil
in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren. Leider wirken diese neuen
Krebsmedikamente bei einem Teil der Patienten
nicht oder die Wirksamkeit ist nur von kurzer Dauer.
Die Ursache dafür liegt möglicherweise in Veränderungen der Erbsubstanz betroffener Patienten.
Kaspar sucht systematisch nach charakteristischen
Genmutationen.
„Ziel dieses Projektes ist es, Genmutationen in
Patienten zu identifizieren, die voraussagen lassen,
ob eine Therapie wirksam ist oder nicht. Dies ist
einerseits wichtig, um Patienten nicht unnötig mit
unwirksamen Therapien zu behandeln und andererseits, um Strategien zu entwickeln, Resistenzen
gegenüber diesen Medikamenten zu überwinden“,
so Stefan Kasper.
2 · 2 0 1 5 · 7 . J g
Alle
Behandlungsprogramme
im Überblick
Programm 1:
Tumorerkrankungen des MagenDarm-Traktes (Westdeutsches
Magen-Darm-Zentrum)
Kontakt: Dr. S. Kasper
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-2039
Mail: [email protected]
Programm 2:
Tumorerkrankungen der Lunge
und der Thoraxorgane
(Lungenkrebszentrum am
Westdeutschen Tumorzentrum)
Kontakt: Dr. W. Eberhardt
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-3312
Mail: [email protected]
Programm 3:
Hämatologische Onkologie
(Leukämien, Lymphome und
Myelome)
Kontakt: Prof. Dr. U. Dührsen
Klinik für Hämatologie
Telefon: 0201-723-2417
Mail: [email protected]
Programm 4:
Gynäkologische Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. R. Kimmig
Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Telefon: 0201-723-2441
Mail: [email protected]
Programm 5:
Neuroonkologie
Kontakt: Prof. Dr. U. Sure
Klinik für Neurochirurgie
Telefon: 0201-723-1201
Mail: [email protected]
Programm 6:
Urologische Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. Rübben
Klinik für Urologie
Telefon: 0201-723-3211
Mail: [email protected]
Programm 7:
Pädiatrische Hämatologie/
Onkologie
Kontakt:
Prof. Dr. D. Reinhardt
Zentrum für Kinder und
Jugendmedizin, Klinik für
Kinderheilkunde III
Telefon: 0201-723-3784
Mail: [email protected]
Programm 8:
Hauttumoren
Kontakt: Prof. Dr. D. Schadendorf
Klinik für Dermatologie
Telefon: 0201-723-2430
Mail: [email protected]
Programm 9:
Endokrine Tumoren
Kontakt:
Prof. Dr. Dr. D. Führer-Sakel
Klinik für Endokrinologie und
Stoffwechselerkrankungen
Telefon: 0201-723-6401
Mail: [email protected]
Programm 10:
Kopf-/Hals-Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. S. Lang
Klinik für HNO-Heilkunde
Telefon: 0201-723-2481
Mail: [email protected]
Programm 11:
Augentumoren
Kontakt: Prof. Dr. K.-P. Steuhl
Zentrum für Augenheilkunde
Erkrankungen des vorderen
Augenabschnitts
Telefon: 0201-723-2370
Mail: [email protected]
Prof. Dr. N. Bornfeld
Zentrum für Augenheilkunde
Erkrankungen des hinteren
Augenabschnitts
Telefon: 0201-723-3568
Mail: [email protected]
Programm 12:
Knochen- und Weichteiltumoren
Kontakt: Prof. Dr. S. Bauer
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-2112
Mail: [email protected]
Programm 13:
Knochenmarktransplantation
Kontakt: Prof. Dr. D. W. Beelen
Klinik für Knochenmarktransplantation
Telefon: 0201-723-3136
Mail: [email protected]
Programm 14:
Primäre Tumoren der Leber
(Lebertumor-Centrum am WTZ)
Kontakt: Prof. Dr. G. Gerken
Klinik für Innere Medizin,
Gastroenterologie und
Hepatologie
Telefon: 0201-723-3611
Mail: [email protected]
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Health Media Award
für das Westdeutsche Protonentherapiezentrum (WPE)
Der Health Media Award in der Kategorie „Medizintechnik, medizinische
Hilfsmittel, Diagnostik“ geht 2015
nach Essen: Die Jury des renommierten und begehrten Preises würdigt
damit die Fortschritte in der Erforschung und Behandlung bestimmter
Tumoren mit Protonen am Westdeutschen Protonentherapiezentrum
Essen (WPE) sowie dessen Informations- und Aufklärungsarbeit zum
Wohle der Patienten.
Bei der feierlichen Verleihung im
Kammermusiksaal des Bonner Beethovenhauses überreichte Jurypräsident Dr. Helmut B. Engels am 12. Juni
„die führende Auszeichnung für
innovative, gesellschaftlich relevante
und zielgruppenaffine, hervorragend
gemachte Healthcare-Projekte“,
den symbolischen Health Angel,
an Professorin Beate Timmermann,
Ärztliche Leiterin des WPE.
Seit Mitte 2013 behandeln die Ärzte
unter der medizinischen Leitung von
Beate Timmermann am WPE Patienten mit der Protonentherapie. „Neben
unseren Bemühungen zur optimalen
Behandlung unserer Patienten ist
auch die Information der Betroffenen
sowie ihrer behandelnden Ärzte ein
Professor Eckhard Nagel und Professorin Beate Timmermann mit dem Health Media
Award 2015.
wichtiger Teil unserer Arbeit geworden. Nur wenn es uns gelingt, Ängste
zu nehmen und Vertrauen zu gewinnen, können wir Menschen helfen. Das
Vertrauen, das uns bereits heute viele
Patienten entgegenbringen, ist eine
wichtige Triebfeder für unsere tägliche
Arbeit“, erläuterte Professorin Timmermann im Rahmen der Preisverleihung
in Bonn. „Auch technisch geht es weiter: Bisher haben wir insbesondere Patienten mit Tumoren in empfindlichen
Geweberegionen wie Kopf, Wirbelsäule oder Beckengegend behandelt, die
nur schwer anderweitig therapierbar
sind. Zuletzt konnten wir das Behandlungsspektrum noch einmal deutlich
erweitern. Jetzt ist es uns zum Beispiel
auch möglich, Tumoren des HalsNasen-Ohren-Bereiches mit einer
Intensitätsmodulation zu bestrahlen.
Das ist ein weiterer, wichtiger Fortschritt, um noch mehr Patienten neue
Hoffnung zu geben“, so die Ärztliche
Leiterin des WPE.
Erst am 20. April war das Westdeutsche Protonentherapiezentrum von
NRW-Wissenschaftsministerin Svenja
Schulze offiziell eröffnet worden.
Etwa 200 Patienten hat das WPE-Team
bislang behandelt. Anfang 2016 sollen
alle vier Behandlungsräume in Betrieb
sein, danach wollen die Verantwortlichen die Zahl der Therapien schrittweise auf 1000 pro Jahr steigern.
p a n o r a m a
w t z - j o u r n a l
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Nivolumab versus Docetaxel
Impressum
Erfolgreiche Immuntherapie gegen Lungenkrebs
WTZ-Journal
ISSN: 1869-5892
© 2014 by Westdeutsches Tumorzentrum Essen und LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München
Patienten mit fortgeschrittenem
nicht kleinzelligem Lungenkrebs,
die während oder nach der Erstlinientherapie einen Rückfall erleiden,
profitieren von der Therapie mit
Nivolumab, einem gegen PD-1
gerichteten ImmuncheckpointAntikörper. Dies ist das Ergebnis
einer bei der ASCO-Jahrestagung
2015 präsentierten und zeitgleich
im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie. Das
Westdeutsche Tumorzentrum und
die Abteilung Thorakale Onkologie
der Ruhrlandklinik waren an dieser
Studie maßgeblich beteiligt.
Die Ergebnisse im Einzelnen:
272 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom-Rezidiv erhielten
entweder Nivolumab oder eine
Chemotherapie mit Docetaxel,
dem bisherigen Standard. Patienten in der Nivolumabgruppe überlebten im Median 9,2 Monate, in
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der Docetaxelgruppe 6,0 Monate
(p<0,001). Auch das progressionsfreie Überleben verlängerte sich
von median 2,8 Monate (Docetaxel) auf 3,5 Monate (Nivolumab).
„Dies ist der erste
überzeugende
Wirkungsnachweis
einer Immuntherapie bei
Lungenkrebs“, so
Dr. Wilfried Eberhardt, Oberarzt der
Inneren Klinik (Tumorforschung),
einer der Autoren der Studie.
Er geht davon aus, dass der nicht
kleinzellige Lungenkrebs neben
dem malignen Melanom die
zweite Indikation ist, für die der
neue Anti-PD1-Antikörper zur
Therapie zugelassen werden wird.
Hinweis: Detailliertere Infos zu dieser
und anderen ASCO-Präsentationen
bringt das WTZ-Journal in seiner
September-Ausgabe.
Redaktion
PD Dr. med. Andreas Hüttmann
(Redaktionsleitung, verantwortlich); Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf; Günter Löffelmann,
Tina Schreck (CvD), Ludger Wahlers
(089-820 737-0;
[email protected]),
Anschrift wie Verlag
Anzeigen
Manfred Just (089-820 737-0;
M. [email protected]), Anschrift wie
Verlag
Herausgeber
Direktorium Westdeutsches
Tumorzentrum Essen WTZ,
vertreten durch
Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf
Hufelandstraße 55, 45122 Essen
www.wtz-essen.de
Verlag
LUKON Verlagsgesellschaft mbH
Landsberger Straße 480 a,
81241 München
Fon: 089-820 737-0
Fax: 089-820 737-17
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nicht spätestens sechs Wochen vor
Ablauf des Bezugsjahres schriftlich
gekündigt wird. Für Mitglieder des
Westdeutschen Tumorzentrums
(WTZ) ist der Bezug des WTZ-Journals im Mitgliedsbeitrag bereits
enthalten.
Layout, Gestaltungskonzept
und Illustration
Charlotte Schmitz, 42781 Haan
Bildnachweis
Alle Porträtfotos: Westdeutsches
Tumorzentrum, Essen; Seite 15
oben: maksymowicz (Fotolia.com)
Seite 18 oben und unten: Westdeutsches Protonentherapiezentrum (WPE), Essen; Seite 18 mitte:
Vertigo Signs (Fotolia.com)
Alle Grafiken und Illustrationen:
Charlotte Schmitz, Haan
19
Druck
flyeralarm, Würzburg.
Printed in Germany
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werden.
Auflage 2 500 Exemplare
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Mit Tafinlar® lebten nach 3 Jahren
noch 31 % der Patienten1
Dacarbazin*
2-JahresÜberlebensrate
3-JahresÜberlebensrate
70 %
45 %
31 %
(95% KI: 62,4; 75,8)
(95% KI: 37,3; 51,9)
(95% KI: 23,9; 37,7)
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63 %
32 %
28 %
(95% KI: 48,9; 74,1)
(95% KI: 20,3; 45,0)
(95% KI: 16,9; 40,8)
QQuelle:
uelle: 1.1. Grob
Grob J-J,
J-J, Demido
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therapies
apies in BREAK-3,
BREAK-3, a phase III, randomized
randomized trial: dabrafenib
dabrafenib vs.
vs. dacarbazine (DTIC)
(DTIC) in patients
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BRAF V600E mutation-positive
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metastatic
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presented
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14 CCongress;
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2014;
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witzerland.
TTafinlar®
afinlar® 50 mg / - 75 mg Hartk
Hartkapseln.
apseln.
unterliegt
Überwachung.
achung. Wirkstoff:
Wirkstoff: Dabr
Dabrafenib.
afenib. ZZusammensetzung:
usammensetzung: Eine 50-mg- bzw.
bzw. 75-mg-Hartkapsel
75-mg-Hartkapsel enthält
enthält 50 mg bzw.
bzw. 75
75 mg Dabrafenib
Dabrafenib (als Dabrafenibmesilat).
Dabrafenibmesilat). Sonstige
Sonstige Bes
Bestandteile:
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Dieses Arzneimittel
Arzneimittel un
terliegt einer zusätzlichen
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Mikrokristalline
hochdisperses
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Siliciumdioxid. KKapselhülle:
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Eisen(III)-oxid
(E172),
2), Titandio
Titandioxid
xid (E171), Hypr
Hypromellose
omellose (E464). Druck
Drucktinte:
tintee: Eisen(II,III)-o
Eisen(I
Eisen(II,III)-oxid
xid (E17
(E172),
2), Schellack, Pr
Propylenglycol.
opylenglycol. An
Anwendungsgebiete:
wendungsgebie
e
Monotherapie
te: Mono
therapie v.v. erwachsenen
erwachsenen Patienten
Patienten
CCellulose,
ellulose, Magnesium stearat,
stearat, hochdisper
xid (E17
nicht-resezierbarem od. metastasiertem
metastasiertem Melanom. Gegenanz
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit
Nutzen
Bestandteile. Schwangerschaft
Schwangerschaft (Anw.
(Anw. nur,
nur, falls
falls d. mögl. Nutz
en f.f. d. Mutter
Mutter d. mögl.
mit BRAF-V600-Mutationpositivem
BRAF-V600-Mutationpositivem nicht-resezierbarem
eigen: Über
empfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Wirkstoff oder einen der sonstigen
sonstigen Bestandteile.
Risik
Fötus überwiegt). Stillzeit.
Stillzeit. Pat.
Pat. m. Melanom vv.. BR
AF-Wildtyp (Wirksamk
eit u. Sicherheit nich
apillom. VVerminderter
erminderter
Risikoo f.f. d. Fötus
BRAF-Wildtyp
(Wirksamkeit
nichtt erwiesen). Neben
Nebenwirkungen:
wirkungen: SSehr
ehr
e häufig: PPapillom.
Appe
Appetit.
tit. KKopfschmerzen.
opfschmerzen. Hus
Husten.
ten. Übelk
Übelkeit,
eit, Erbrechen,
Erbrechen, Durchfall.
Durchfall. Hyperkeratose,
Hyperkeratose, Haarausfall,
Haarausfall, Hautausschlag, palmar-plantares
palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
Erythrodysästhesie-Syndrom. Arthr
Arthralgie,
algie, My
Myalgie,
algie,
Schmer
zen in den Extremitäten.
Extremitäten. Pyr
exie, Fatigue,
Fatigue, Schüttelfrost,
Schüttelfrost, As
thenie. Häufig: Pla
ttenepithelkarzinom d. Haut, seborrhoische KKeratose,
eratose, Akr
ochordon (Saitenwarze),
(Saitenwarze),
Schmerzen
Pyrexie,
Asthenie.
Plattenepithelkarzinom
Akrochordon
BBasalzellkarzinom.
asalzellkarzinom. Hypophospha
tämie, Hyper
glykämie. VVerstopfung.
erstopfung. TTrockene
rockene Haut, Pruritus, aktinische KKeratose,
eratose, Hautläsion, Erythem. Grippeartige Erkrankung.
Erkrankung. VVerringerung
erringerung
Hypophosphatämie,
Hyperglykämie.
primäre Melanome.
Melanome. Überempfindlichkeit,
Überempfindlichkeit, Pannikulitis.
Pannikulitis. Uv
eitis. Pankreatitis.
Pankreatitis. ((Akutes)
Akutes) Nier
enversagen, Nephritis. QT-Verlängerungen.
QT-Verlängerungen. W
arnhinweise:
d. LLVEF.
VEF
V . Gelegen
Gelegentlich:
tlich: Neue primäre
Uveitis.
Nierenversagen,
Warnhinweise:
Behältnis enthält
enthält TTrockenmittel,
rockenmittel, nich
nichtt en
entfernen
tfernen oder vverzehren.Verschreibungspflichtig.
erzehren.Veerschreibungspflichtig. W
Weitere
eeitere Hin
Hinweise:
weise: Siehe Fachinformation.
Fachinformation. Stand: Mai 20
2015
15 (MS 04/15.1).
04/15.1).
No
Novartis
vartis Pharma GmbH, Roonstr.
Roonstr. 25, 90429 Nürnber
Nürnberg.
g. TTel.:
el.: (0911) 273-0,
273-0, Fax:
Fax: (0911) 273-12
273-12 653.
653. www.novartis.de
www.novartis.de
(05/2015)
(05/2015)
Tafinlar®
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