Auf Suche nach Synergien

RADIATIO UND IMMUNTHERAPIEN
Auf Suche nach Synergien
Foto: CanStockPhoto
Bisherige, meist präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von Radiotherapie
und Checkpoint-Inhibitoren die Ausbildung einer systemischen Immunantwort fördert
und lokale Effekte verstärkt.
er antiinflammatorische Effekt der Radiotherapie wird seit langem bei der Behandlung
chronischer Entzündungen oder zur Konditionierung
vor Stammzelltransplantation eingesetzt. Aktuelle
Daten zeigen jedoch, dass ionisierende Strahlung in
therapeutischer Dosis auch Immunreaktionen gegen
Tumorzellen verstärken kann und damit systemische
Wirkungen hat.
Eine randomisierte Phase-III-Studie (Impfung mit
einem Mucin-Antigen [Stimuvax] nach definitiver
Radiochemotherapie beim inoperablen Lungenkarzinom) zeigt einen signifikanten Überlebensvorteil in
der Gruppe der Patienten mit simultaner Radiochemotherapie (1). Indirekte Hinweise kommen aus randomisierten Studien beim Mammakarzinom (2, 3). In
den Armen mit zusätzlicher Bestrahlung der Lymphknoten fand sich eine zwar geringe, aber signifikante
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Abnahme der Fernmetastasierung. Auch beim Lungenkarzinom im Stadium I war das fernmetastasenfreie Überleben nach stereotaktischer Bestrahlung
besser als nach Operation (4).
Immer wieder wurden Einzelfälle berichtet, in denen eine Radiotherapie nicht nur lokal, sondern auch
distant zu einem klinisch beobachtbaren Tumorrückgang führte (5, 6). Solche Effekte werden als „abscopal“ oder besser „systemische Immunmodulation“
bezeichnet.
In einer aktuellen Studie von Golden et al. (7)
wurden Patienten mit metastasierten soliden Tumoren im Rahmen eines zweistufigen Studienprotokolls
prospektiv mit 10 × 3,5 Gy an zwei verschiedenen
Läsionen bestrahlt und ab der zweiten Woche zusätzlich mit GM-CSF behandelt (Makrophagenaktivierung). Elf von 41 (26,8 Prozent) Patienten zeigten ein
abscopales Tumoransprechen.
Grundlage für eine systemische Immunantwort ist
die Überwindung des immunsuppressiven Tumormikromilieus und damit die Auslösung oder Verstärkung einer intrinsischen, wohl im Wesentlichen zellulären Immunreaktion. Präklinisch wurde
gezeigt, dass ein Teil der lokalen Wirkung ionisierender Strahlung durch zytotoxische T-Zellen vermittelt
wird (8) und in Abwesenheit von T-Zellen deutlich
größere Dosiswerte zur Erreichung eines therapeutischen Effektes benötigt werden (9). Bestrahlung
führt in soliden Tumoren zum proliferativen Zelltod,
beziehungsweise zur Zellnekrose mit Freisetzung
von Zellfragmenten. Dies unterscheidet sich vom
„programmierten Zelltod“, der Apoptose im engeren
Sinne, die wesentlich bei Chemotherapie vorkommt.
Bestrahlung bewirkt eine vermehrte Expression
von
MHC-I-Molekülen,
Calreticulin
und
NKG2D-Liganden (10–12) sowie die Ausschüttung
von Damage Associated Molecular Patterns
(DAMPs) wie HSP70, HMGB1 und ATP (13, 14).
Die Erkennung von DAMPs durch Pattern-Recognition-Rezeptoren (PRRs) wie TLR4 (15), RIG-I (16)
und NOD-like-Rezeptoren bewirkt die Aktivierung
und Ausreifung von dendritischen Zellen (17),
Kreuzpräsentation von Tumorantigenen und schließlich die Ausbildung von tumorspezifischen, zytotoxischen CD8+ T-Zellen. Allerdings wird als Gegenreaktion auch die verstärkte Expression von PD1 /
PDL-1-Rezeptoren an der Zelloberfläche beobachtet.
Inhibitorisch co-stimulatorische Moleküle wie
Perspektiven der Onkologie 1/2016 | Deutsches Ärzteblatt
Foto: Michael Flentje, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Würzburg
CTLA-4 und PD-1 verhindern normalerweise eine überschießende
T-Zellaktivierung und induzieren eine periphere Immuntoleranz. Hier
wirken Checkpoint-Inhibitoren wie
Ipilimumab, Pembrolizumab oder
Nivolumab, die beim metastasierten
Melanom und Lungenkarzinom
erstmals auch klinisch Überlebensverbesserungen erreichen.
Allerdings kann die Inhibition
von CTLA-4 in T-Zellerschöpfung
und in eine vermehrte Expression
von PD-L1 einmünden, was systemische Immunreaktionen limitiert und einen Resistenzmechanismus darstellt. Durch den kombinierten Einsatz von Bestrahlung und
Anti-CTLA-4und/oder AntiPD-L1/PD-1-Inhibitoren wird dieser Resistenzmechanismus zumindest teilweise überwunden (18). Im
Mausmodell führt die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren zu einer vermehrter T-Zellinfiltration im
bestrahlten Tumor, einer Herunterregulation der
Treg-Population (CD4+) und Stimulierung der Zytokinausschüttung (19). In eleganten Experimenten
wurde aber auch die Regression eines kontralateralen, nicht bestrahlten Tumors im selben Tier gezeigt.
Alleinige Behandlung mit dem CTLA-4-Checkpoint-Inhibitor war dagegen wirkungslos.
Diese präklinischen Daten scheinen sich in die
Klinik zu übertragen: Neben einzelnen eindrücklichen Fallberichten von abscopalen Effekten unter anderem nach 3 × 9,5 Gy beim malignen Melanom (5)
oder 5 × 6 Gy bei Lebermetastasen eines NSCLC
(6), jeweils in Kombination mit Ipilimumab, berichten Grimaldi et al. in einer Fallserie mit 21 unter Ipilimumab progredienten Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom über insgesamt elf abscopale Reaktionen nach lokaler Radiotherapie (20). In
der randomisierten Studie von Kwon et al. beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom war das Überleben nach umschriebener Bestrahlung einzelner Skelettmetastasen und Ipilimumab im Langzeitverlauf gebessert (p = 0,053; [21]).
Eine große Anzahl prospektiver Studien ist unterwegs. Denn viele Fragen sind offen. Sie betreffen:
● die Sequenz (simultan oder sequenziell; [22]),
● die optimale Dosis und Fraktionierung der Strahlentherapie sowie
● die Relevanz in größeren Patientengruppen.
● Es scheint plausibel, dass speziell hohe Einzeldosen zu einem immunogenen Zelltod (ICD) führen.
Solche stereotaktischen Präzisionsbestrahlungen sind lokal hocheffektiv (Abbildung 1). Beim
frühen Lungenkarzinom werden zum Beispiel
Kontrollraten über 90 Prozent erreicht (23). Konventionell fraktionierte Bestrahlungsserien über
mehrere Wochen könnten theoretisch ein Problem
sein. Denn aktivierte zytotoxische T-Zellen könn-
ten durch wiederholte Bestrahlungen inaktiviert
und synergistische Effekte dadurch limitiert werden. Auf der anderen Seite könnten fraktionierte
zu Verschiebungen innerhalb des immunnologischen Netzwerks führen. Bisherige präklinische
Daten, welche das immunogene Potenzial von
Einzeitbestrahlungen und fraktionierten Bestrahlungen vergleichen, sind widersprüchlich (24, 25).
Erschwert wird die Beurteilung durch die geänderte Dynamik von Krankheitsverläufen unter Immuntherapie mit einem oft späteren Therapieansprechen
als nach klassischen Chemotherapien (26). Zudem
treten unerwartete Toxizitäten wie Hypophysitis,
Pneumonitis oder Hepatitis auf (27).
Nichtsdestotrotz deuten die bisher verfügbaren
Daten auf eine akzeptable Verträglichkeit der kombinierten Gabe von Radiotherapie und Checkpoint-Inhibitoren hin (28).
Stereotaktische
Bestrahlung eines
peripheren Bronchialkarzinoms mit
3 × 12,5 Gy. Hochkonformale Dosisdeposition im Tumor.
Keine relevante
Lungenbelastung.
Zusammenfassung
● Bisherige,
●
meist präklinische Daten zeigen, dass
die Kombination von Radiotherapie und Immuntherapie die Ausbildung einer systemischen Immunantwort fördern und lokale Effekte verstärken
kann.
Die Dosisintensität und Verträglichkeit moderner
Präzisionsbestrahlungen dürfte in diesem Zusammenhang einen wertvollen Baustein speziell in der
Therapie oligometastasierter Tumorerkrankungen
▄
beisteuern.
DOI: 10.3238/PersOnko/2016.02.12.09
Dr. Jörg Tamihardja
Prof. Dr. med. Michael Flentje
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Würzburg
Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Honorare für Beratertätigkeiten
von der Firma AstraZeneca.
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Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0616
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RADIATIO UND IMMUNTHERAPIEN
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Bisherige, meist präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von Radiotherapie
und Checkpoint-Inhibitoren die Ausbildung einer systemischen Immunantwort fördern
und lokale Effekte verstärken.
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