Vinblastinsulfat-GRY 10 mg - Bronchialkarzinom Aktuell

Fachinformation
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg
Wirkstoff: Vinblastinsulfat 1 H2O
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Zytostatika und Metastasenhemmer
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Durchstechflasche mit 10,2 – 11,7 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
enthält:
Vinblastinsulfat 1 H2O
10,2 mg
(entsprechend 10 mg Vinblastinsulfat)
3.3 Sonstige Bestandteile
1 Durchstechflasche mit 10,2 – 11,7 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
enthält:
Schwefelsäure zur Einstellung
auf pH 4,0
Natriumhydroxid zur Einstellung
auf pH 4,0
4. Anwendungsgebiete
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg wird überwiegend in Kombinationstherapie bei folgenden
Tumoren angewandt:
– Malignen Hodentumoren
(nur bei metastasierendem Hodenkarzinom, dort nicht als Therapeutikum der
I. Wahl)
– Morbus Hodgkin
– Non-Hodgkin-Lymphomen
(nicht als Therapeutikum der I. Wahl)
– Histiocytosis X
(nur bei Letterer-Siwe-Krankheit)
– Kaposi-Sarkom
(nicht als Therapeutikum der I. Wahl)
– Metastasierendem Mammakarzinom
(Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen)
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg wird ferner zur
Monotherapie angewandt bei:
– Therapierefraktärem Morbus Werlhof
(nicht als Therapeutikum der I. Wahl)
5. Gegenanzeigen
September 2003
– Überempfindlichkeit gegenüber Vinblastinsulfat
– Vorbestehende neuromuskuläre Erkrankungen
– Granulozytopenien und Thrombozytopenien, die nicht durch eine Tumorinfiltration
des Knochenmarks oder im Falle der
Werlhof-Krankheit durch die Erkrankung
selbst bedingt sind
– Schwere Infektionen, die nicht duch eine
adäquate Therapie beherrscht werden
können
– Wegen potentiell erhöhter Vinblastinsulfattoxizität ist Vorsicht geboten bei Leberfunktionsstörungen aufgrund der überwiegend in der Leber stattfindenden Metabolisierung von Vinblastinsulfat. Auch eine
vorausgegangene Bestrahlung der Leber
stellt eine Kontraindikation dar.
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Anwendung bei Patienten
schlechtsreifen Alter
im
ge-
Vinblastinsulfat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Vinblastinsulfat behandelt werden, wird daher empfohlen, während
der Behandlung und bis sechs Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Vinblastinsulfat über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Bei Frauen muß während der Behandlung
der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden.
Anwendung in Schwangerschaft und
Stillzeit
Vinblastinsulfat kann erbgutschädigend wirken.
Vinblastinsulfat sollte nicht während der
Schwangerschaft angewendet werden. Bei
vitaler Indikation zur Behandlung einer
schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung
verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Frauen dürfen während der Behandlung mit
Vinblastinsulfat nicht schwanger werden.
Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer
genetischen Beratung zu nutzen. Während
der Behandlung darf nicht gestillt werden.
Anwendung bei älteren Patienten
Obwohl keine entsprechenden Studien an
geriatrischen Patienten durchgeführt wurden, scheint die leukopenische Reaktion bei
diesen Patienten stärker zu sein.
Bei bereits bestehender Kachexie oder bei
Hautulzerationen kann eine verstärkte leukopenische Reaktion auftreten. Daher sollte
Vinblastinsulfat bei älteren Patienten, die unter einem oder beiden Symptomen leiden,
nicht angewendet werden. Eine orthostatische Hypotonie kann durch Vinblastinsulfat
bei älteren Patienten verstärkt werden. Dies
ist besonders im Zusammenhang mit der
Anwendung von Antihypertensiva zu beachten.
6. Nebenwirkungen
Die unter Vinblastinsulfat auftretenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig und umfassen:
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Inappetenz, Übelkeit und Erbrechen treten
häufig auf; Diarrhoen, Abdominaltenesmen,
Obstipation und paralytischer Ileus gelegentlich bis selten.
Knochenmarktoxizität
Leukozytopenien, besonders Granulozytopenien, sind häufig beobachtete Nebenwirkungen, deren Frequenz und Grad durch
eine Knochenmarkvorschädigung mitbestimmt werden. Die Leukozytopenie ist abhängig von der Vinblastin-Einzeldosis und
tritt im allgemeinen fünf bis zehn Tage nach
der letzten Applikation auf. Eine Normalisierung ist innerhalb von 7 bis 14 Tagen zu
erwarten. Im Vergleich zu den Leukozytopenien sind Anämien und Thrombozytopenien
nur gelegentlich zu beobachten.
Neurologische Nebenwirkungen
Parästhesien und Ausfälle der tiefen Sehnenreflexe treten häufig auf; Neuropathien
mit Muskelatrophien demgegenüber selten.
Die Einzeldosis und die Dauer der Therapie
bestimmen Frequenz und Grad dieser Nebenwirkungen.
Kardiovaskuläre Schädigungen
Herzrhythmusstörungen, AV-Blockierungen,
Tachykardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt werden selten beobachtet.
Pulmonale Schädigungen
Obstruktive Pneumonitiden, die in Einzelfällen, besonders bei einer Kombination mit
Mitomycin C, zu schwerer Dyspnoe führen
können, treten selten auf. Eine intensivmedizinische Behandlung kann gelegentlich erforderlich sein.
Sonstige Nebenwirkungen
Bei Injektionen in kleinere Venen von blutund lymphgestauten Extremitäten sind
Schmerzen an der Injektionsstelle die Regel.
Bei paravenösen Injektionen treten Thrombophlebitiden und/oder Nekrosen auf.
Gelegentlich beobachtete Nebenwirkungen
sind Kopfschmerzen, Depressionen, Alopezie, Stomatitiden und Hauterscheinungen.
Ein Kontakt der Hornhaut mit Vinblastin kann
zu schweren epithelialen Erosionen mit Blepharospasmus, Lidschwellung und präaurikularer Lymphknotenschwellung führen.
Vereinzelt werden verstärkte Hautreaktionen
im Bereich einer Sonneneinstrahlung oder
Strahlentherapie beobachtet. Selten sind
Pankreatitis und Leberzellnekrosen nach vinblastinhaltigen Polychemotherapien. Auch
thrombotische Mikroangiopathien mit Niereninsuffizienz und hämolytischer Anämie
treten selten auf.
In seltenen Fällen wurde eine vermehrte
Adiuretinsekretion mit Hyponatriämie und
entsprechender klinischer Symptomatik beobachtet.
7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Bei einer Kombination von Vinblastinsulfat
mit anderen knochenmarktoxischen Substanzen oder mit einer großflächigen Strahlentherapie muß mit verstärkten Nebenwirkungen gerechnet werden. Gleiches gilt für
die Kombination von Vinblastinsulfat mit
neurotoxischen Substanzen.
Vinblastinsulfat kann in Kombination mit Mitomycin C eine obstruktive Pneumonie hervorrufen. Bei einer Kombinationsbehandlung
von Vinblastinsulfat mit Mitomycin C kann es
innerhalb von Minuten bis zu mehreren
Stunden, in Einzelfällen auch zwei Wochen
nach Injektion, zum ausgeprägten Bronchospasmus kommen. Besonders bedrohlich
ist dieser Zustand bei bereits vorgeschädigter Lunge.
Mögliche Interaktionen bestehen auch mit
Phenytoin und Digitoxin. Die Wirksamkeit
der genannten Medikamente kann bei
gleichzeitiger Verabreichung von Vinblastinsulfat herabgesetzt werden.
1
Fachinformation
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg
Bei Kombination von Vinblastinsulfat mit
Bleomycin kann das Raynaud-Phänomen
auftreten.
Eine Vinblastinsulfattherapie kann die Hautreaktion nach einer Sonneneinstrahlung
oder einer Strahlentherapie verstärken.
Es gibt Hinweise darauf, daß eine Kombination von Vinblastinsulfat mit Interferon die
neuro- und kardiovaskuläre Toxizität verstärken kann.
Interaktionen mit dem Folsäure-Antagonisten Methotrexat werden diskutiert.
Unter Vinblastinsulfattherapie kann eine Hyperurikämie auftreten. Eine Dosisanpassung
von Urikosurika bzw. Urikostatika (wie z. B.
Probenezid, Allopurinol) kann daher erforderlich sein.
Eine Mischung der vinblastinsulfathaltigen
Lösung mit Furosemid kann eine Präzipitation auslösen und sollte deshalb vermieden
werden.
8. Warnhinweise
Vinblastinsulfat ist streng intravenös zu injizieren. Bei einer paravenösen Injektion sind
entsprechende therapeutische Maßnahmen
zu ergreifen. Eine intrathekale Applikation ist
absolut kontraindiziert und potentiell letal.
Vorsicht ist geboten bei vorbestehenden
neuromuskulären Erkrankungen und der
gleichzeitigen Gabe von potentiell neurotoxisch wirksamen Medikamenten.
Bei der Zubereitung und Applikation sind die
Sicherheitsmaßnahmen für den Umgang mit
Zytostatika einzuhalten. Vinblastinsulfat-Lösungen sollten in speziellen Sicherheitswerkbänken zubereitet werden. Um einen
Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu vermeiden, ist das Tragen von Schutzkleidung,
Schutzhandschuhen und Mundschutz erforderlich. Bei versehentlichem Kontakt mit
Haut oder Schleimhaut soll unter fließendem
Wasser gründlich gespült werden.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Eine Mischung der vinblastinsulfathaltigen
Lösung mit Furosemid kann eine Präzipitation auslösen und sollte deshalb vermieden
werden.
Vinblastinsulfat sollte nicht mit Lösungen
verdünnt werden, die den pH-Wert aus dem
Bereich von pH 3,5 – 5,0 verschieben.
Vinblastinsulfat wird durch PVC adsorbiert.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg wird ausschließlich intravenös als Bolusinjektion verabreicht.
Die initiale Dosis einer Bolusinjektion für
einen Erwachsenen beträgt 0,1 mg/kg Körpergewicht (KG) oder 3,7 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) einmal pro Woche. Eine Eskalation der Dosis um 0,05 mg/kg KG bzw. 1,8
bis 1,9 mg/m2 KOF in wöchentlichem Abstand bis zu einem Abfall der Leukozyten auf
3 g109/l wird empfohlen.
Die allgemein übliche Dosierung beträgt für
den Erwachsenen 5,5 bis 7,5 mg/m2 KOF,
durchschnittlich 6 mg/m2 KOF bzw. 0,1 bis
0,2 mg/kg KG einmal pro Woche. Einzeldo2
sen von 0,3 mg/kg KG verursachen bereits
starke hämatotoxische Komplikationen. Tägliche Einzelgaben, auch wenn die Wochendosis nicht überschritten wird, sind mit verstärkten Nebenwirkungen behaftet.
Die initiale Dosis für Kinder beträgt 2,5 mg/
m2 KOF einmal pro Woche, eine Eskalation
bis auf 7,5 mg/m2 KOF innerhalb von 5 Wochen ist möglich.
Vor Beginn der Vinblastinsulfattherapie sollte die Zahl der Leukozyten 4 g109/l und die
der Thrombozyten mindestens 120 g109/l
betragen. Die absolute Granulozytenzahl
muß ebenfalls berücksichtigt werden.
Dosisanpassung
Im Falle einer Leberschädigung ist eine Dosisreduktion nach folgenden Richtlinien zu
empfehlen:
– Bilirubin und Aspartataminotransferase im
Normbereich: 100 % der berechneten
Vinblastinsulfatdosis
– Bilirubin, das 2fache der Norm, Aspartataminotransferase das 2 – 3fache der
Norm: 50 % der berechneten Dosis
– Laborwerte, die über den genannten Angaben liegen: keine Therapie
Wenngleich keine Dosisreduktion bei Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen
wird, so sollte dennoch mit einer niedrigeren
Vinblastinsulfatdosis begonnen werden,
ebenso in solchen Fällen, bei denen gleichzeitig eine Leberfunktionsstörung vermutet
wird, auch wenn die Transaminasen oder die
Bilirubinwerte normal sind.
Eine Erhaltungsdosis kann mit 10 mg Vinblastinsulfat 1 – 2mal monatlich durchgeführt
werden oder mit Dosen, die um eine Stufe
niedriger liegen als die Dosis, nach der die
Leukozytopenie auftrat.
Ein Behandlungseffekt tritt frühestens
4 – 6 Wochen nach Therapiebeginn auf, in
Einzelfällen auch erst nach 12 Wochen.
Der Ernährungszustand und das Alter des
Patienten, die Eiweißkonzentration im Serum, die Vorbehandlung mit zytotoxischen
Substanzen und/oder großflächige Bestrahlungen sowie die Knochenmarkfunktion sind
wesentliche Faktoren, die neben der Vinblastinsulfatdosis und dem Dosierungsplan
den Toxizitätsgrad bestimmen. Sie müssen
bei der Therapieplanung berücksichtigt werden.
11. Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Vinblastinsulfat soll nur
stationär unter Aufsicht von erfahrenen Onkologen erfolgen und bedarf einer sorgfältigen Überwachung.
Über Art und Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richten
sich u. a. nach dem Behandlungsprotokoll
der jeweiligen Grunderkrankung.
Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe
einzuhalten. Vinblastinsulfat-Lösungen sollten auf speziellen Sicherheitswerkbänken
zubereitet werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkitteln ist erforderlich, um einen Kontakt mit
Haut und Schleimhaut zu vermeiden. Bei
versehentlichem Kontakt mit der Haut oder
Schleimhaut ist ein gründliches Spülen unter
fließendem Wasser erforderlich.
Vinblastinsulfat wird ausschließlich intravenös als Bolusinjektion verabreicht.
Die Applikation von Vinblastinsulfat muß
streng intravenös erfolgen. Paravasate führen zu ausgedehnten Nekrosen. Bei versehentlicher Paravasation wird eine sofortige
Infiltration mit Hyaluronidase und Anwendung von mäßiger Wärme an der betroffenen Stelle als Gegenmaßnahme empfohlen.
Eine Injektion von Vinblastinsulfat in kleine
Venen oder in Venen von blut- oder
lymphgestauten Extremitäten sollte vermieden werden. Vor der Applikation von Vinblastinsulfat ist die Injektion von physiologischer Kochsalzlösung ratsam, um sich von
der richtigen Lage der Kanüle zu überzeugen. Ein Durchspülen der Kanüle am Ende
der Vinblastinsulfatinjektion kann lokale Reizungen an der Injektionsstelle verhindern.
Eine intrathekale Applikation ist wegen der
Gefahr nicht beherrschbarer schwerer zentralnervöser Läsionen streng kontraindiziert
und potentiell letal.
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg, Pulver zur
Herstellung einer Injektionslösung, wird mit
10 ml isotonischer Kochsalzlösung (andere
Lösungen sind nicht zu empfehlen) gelöst.
Die so erhaltene Lösung enthält 10 mg Vinblastinsulfat (Konzentration: 1 mg Vinblastinsulfat/ml). Die Lösung ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Reste sind zu vernichten!
Der Vinblastinsulfat-Lösung können geringe
Dosen von Heparin zugesetzt werden, um
thrombotische Komplikationen zu verhindern. Das Zumischen anderer Substanzen
ist zu vermeiden.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
a) Symptome der Intoxikation
Der therapeutische Index von Vinblastinsulfat ist sehr niedrig, so daß bei einer Überdosierung mit schweren Komplikationen gerechnet werden muß. Die Symptome der
Überdosierung umfassen Muskelschmerzen, paralytischen Ileus, Hypertonus, Stomatitis,
Hyponatriämie,
neuritisähnliche
Schmerzen mit motorischen Ausfällen bis zu
Lähmungen, Krämpfe, Koma. Zeichen einer
Knochenmarkaplasie treten zeitlich verzögert
auf.
b) Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot bei einer Vinblastinsulfat-Überdosierung gibt es nicht. Ganz im
Vordergrund stehen symptomatische Behandlungsmaßnahmen. Die Verabreichung
eines Antikonvulsivums und die Überwachung des Herz-Kreislauf-Systems sind indiziert. Bei Myelosuppression steht die Infektionsprophylaxe durch Antibiotika/Antimykotika im Vordergrund.
Im Falle einer Hyponatriämie infolge einer
vermehrten Adiuretinsekretion sollte die
Flüssigkeitsaufnahme reduziert werden.
Der Nutzen der Hämodialyse ist umstritten.
Austauschtransfusionen erscheinen nur
sinnvoll, wenn sie unmittelbar nach der Applikation erfolgen.
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Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg
Versehentliche orale Einnahme
Wenn Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg versehentlich oral eingenommen wurde, kann Aktivkohle und ein Abführmittel gegeben werden. Die Resorption von Vinblastin aus dem
Magen-Darm-Trakt ist unregelmäßig und unvorhersehbar. Die orale LD50 bei Ratten beträgt 7 mg/kg KG.
Versehentliche intrathekale Gabe
Bei einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg wird
empfohlen, sofort danach mit der folgenden
Behandlung zu beginnen, die nach der versehentlichen intrathekalen Gabe eines anderen Vinca-Alkaloids, Vincristinsulfat, in
einem Fall eine fortschreitende Lähmung
zum Stillstand brachte:
1. Über einen Lumbalkatheter soviel Rückenmarkflüssigkeit wie ohne Risiko möglich
entfernen.
2. Einen Katheter in einen lateralen Hirnventrikel legen, um den Subarachnoidalraum
von oben zu spülen. Die Flüssigkeit wird
durch den Lumbalkatheter entfernt.
3. Die Spülung mit Ringer-Laktat-Lösung
(150 ml/Stunde) beginnen und
4. durch Frischplasma ersetzen, sobald dieses zur Verfügung steht (fresh frozen plasma, 25 ml verdünnt in 1 Liter Ringer-LaktatLösung). Die Infusionsgeschwindigkeit
der Plasmalösung beträgt zunächst 75 ml/
Stunde und sollte so angepaßt werden,
daß ein Eiweißgehalt von 150 mg % im
Liquor aufrechterhalten wird.
5. 10 g Glutaminsäure intravenös über
24 Stunden infundieren, anschließend
orale Gabe von 500 mg dreimal täglich
einen Monat lang bzw. bis sich die neurologische Funktionsstörung stabilisiert hat.
Ob die Glutaminsäure eine wesentliche
Rolle bei der Behandlung spielt, ist nicht
sicher.
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Vinblastinsulfat ist ein aus Catharanthus roseus (Vinca rosea) extrahiertes Alkaloid mit
antineoplastischer Wirkung.
September 2003
Vinblastinsulfat bindet sich an mikrotubuläre
Proteine und führt zu deren Depolymerisation. Besonders davon betroffen ist das Tubulin, das wichtigste mikrotubuläre Protein
eukaryoter Zellen. Die durch Depolymerisation bedingte tubuläre Dysfunktion verhindert die Spindelformation und arretiert die
Mitose in der Metaphase. Vinblastinsulfat
wirkt auf diese Weise als Mitosehemmer.
Zellen, die sich in der späten G1- und/oder
S-Phase der Proliferation befinden, sind besonders empfindlich. Vinblastinsulfat bewirkt
eine Störung der Protein-, DNS- und RNSSynthese.
Die Behandlung von Leukämien der Maus
führt zu signifikanten Lebensverlängerungen
der Tiere.
Die Invasivität von Maus-Fibrom-Sarkomzellen wird durch Vinblastinsulfat gehemmt.
An menschlichen Tumoren auf der Nacktmaus konnten antineoplastische Effekte
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nachgewiesen werden, z. B. beim Melanom,
Ovarialkarzinom, urothelialen Karzinom, Kolonkarzinom, Nierenzellkarzinom und Chorionepitheliom.
In vitro-Stammzellassays von menschlichen
Tumoren (Melanomen, multiplen Myelomen,
Ovarialkarzinomen) ließen eine Proliferationshemmung durch Vinblastinsulfat erkennen.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität
Die LD50 bei der Maus nach intravenöser Injektion beträgt 10,0 e0,8 mg/kg Körpergewicht (KG), bei der Ratte 2,9 e1,5 mg/kg KG.
Die entsprechenden Daten nach intraperitonealer Verabreichung sind für die Maus
5,6 mg/kg KG g2 pro Woche, für die Ratte
2,2 mg/kg KG g2 pro Woche.
Die LD10 beträgt bei einem 5tägigen Applikationsschema bei der Swiss-Maus 0,6 mg/
kg KG, bei der BDF1-Maus 0,53 mg/kg KG.
Der Tod tritt im allgemeinen nach 3 – 7 Tagen
ein. Symptome bei den Tieren sind: Anorexie, Diarrhoe, verstärkte Diurese, lokomotorische Inaktivität, Dyspnoe und Gewichtsverlust.
Die intraperitoneale Vinblastinsulfatgabe
verursacht bei der Maus und beim Meerschweinchen eine akute Darmdilatation.
Bei der Maus wurden Schädigungen der
Nierentubuli nachgewiesen. Eindeutige Hinweise bezüglich Tubulusschäden liegen
beim Menschen nicht vor.
Bei anästhesierten Hunden konnte nach
einer intravenösen Gabe von 0,5 und
1,0 mg/kg KG Vinblastinsulfat eine Blutdruckerhöhung beobachtet werden; Pulsraten und EKG wiesen keine Veränderung auf.
Chronische Toxizität
Die kumulative Gesamtdosis von 11,2 mg/
kg KG bewirkt bei Hühnern Gewichtsabnahme, selten eine Degeneration der Skelettmuskulatur und Nekrosen, beim Meerschweinchen (kumulative Gesamtdosis
1,28 mg/kg KG subkutan) Dilatation des Darmes, Peritonitis und Reduktion der neuromuskulären Aktivität. 2 von 4 Tieren wiesen
fokal vergrößerte Axone in peripheren Nerven sowie eine Hemmung der Spermatogenese auf. Bei der kumulativen Gesamtdosis
von 1,44 mg/kg KG bei Katzen wurden ebenfalls neurotoxische Symptome beobachtet.
6 von 12 Katzen hatten stark vergrößerte
Axone im peripheren und zentralen Nervensystem; darüber hinaus fand man eine Hemmung der Spermatogenese, eine Leukound Erythrozytopenie.
In-vitro-Untersuchungen lassen erkennen,
daß Vinblastinsulfat myelinisierte und demyelinisierte Axonfasern des peripheren
Nervensystems zerstört. Der axoplasmatische Transport von Transmittersubstanzen
wird blockiert.
Untersuchungen zur subchronischen Toxizität bei Hunden ergaben eine maximal tolerable Vinblastinsulfatdosis von 0,05 mg/kg KG
5 g pro Woche oder 0,1 mg/kg KG 2 g pro
Woche intramuskulär. Toxische Effekte waren Knochenmarkaplasie, Störung der Spermatogenese, Hypoplasie des lymphatischen Gewebes, bei intramuskulären Injek-
tionen Gewebsnekrosen und Hämorrhagien.
Vinblastinsulfat hemmt die Eisenaufnahme
durch Retikulozyten.
Die immunologische Abwehr wird durch Vinblastinsulfat gestört. In-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigen eine Hemmung der
durch Concanavalin A induzierten Freisetzung von Interleukin-2 aus Splenozyten der
Ratte.
Die Freisetzung von lysosomalen Enzymen
aus menschlichen Leukozyten wird durch
Vinblastinsulfat gehemmt, ebenso die Adhäsionsfähigkeit der Granulozyten.
Auf der Basis dieser Datenlage ist ein karzinogenes Risiko nicht mit Sicherheit auszuschließen.
13.3 Pharmakokinetik
Aus dem Magen-Darm-Trakt wird Vinblastinsulfat ungenügend resorbiert. Vinblastinsulfat wird therapeutisch ausschließlich intravenös verabreicht.
Die Blut-Hirn-Schranke besitzt keine nennenswerte Permeabilität für Vinblastinsulfat.
Untersuchungen der PlasmakonzentrationZeit-Kurve am Menschen ergaben einen triphasischen Verlauf mit folgenden Halbwertszeiten: t1/2 α = 4 min; t1/2 β = 53 min;
t1/2 γ=19,5 h. Es bestehen hinsichtlich der
pharmakokinetischen Parameter große intraund interindividuelle Schwankungen.
Das Verteilungsvolumen von Vinblastinsulfat
beträgt 27,3 l/kg KG. Die systemische Vinblastinsulfatclearance beträgt 0,74 l/kg/h.
44 – 75 % des verabreichten Vinblastinsulfats werden an Plasmaeiweiß gebunden.
Weiterhin erfolgt eine intensive Bindung an
Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten.
Vinblastinsulfat wird in der Leber metabolisiert. Bei Hepatopathien muß wegen der reduzierten Metabolisierung mit erhöhter Vinblastinsulfattoxizität gerechnet werden. Unter
den Metaboliten ist insbesondere das biologisch aktive Deacetylvinblastinsulfat gut charakterisiert. Die Ausscheidung des Deacetylvinblastinsulfats erfolgt überwiegend biliär.
Etwa 20 % der unveränderten Substanz
werden über die Nieren ausgeschieden.
14. Sonstige Hinweise
Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Vinblastinsulfat ist streng intravenös zu injizieren. Bei einer paravenösen Injektion von
Vinblastinsulfat sind entsprechende therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Eine intrathekale Applikation ist absolut kontraindiziert. Vorsicht ist geboten bei vorbestehenden neuromuskulären Erkrankungen und
der gleichzeitigen Gabe von potentiell neurotoxisch wirksamen Medikamenten.
Die Leukozytenzahl ist vor jeder Injektion zu
prüfen, die übrigen Parameter (einschließlich
Hämoglobin, Thrombozyten und Differentialblutbild) alle 4 – 6 Wochen.
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Fachinformation
Vinblastinsulfat-GRY y 10 mg
Die Harnsäurekonzentration im Serum kann
besonders bei Lymphomen oder Leukämien
unter einer Vinblastinsulfattherapie erhöht
sein.
Bei Verdacht auf gestörte oder inadäquate
Adiuretinsekretion ist eine Überwachung
des Wasser- und Elektrolythaushalts erforderlich.
Während der Vinblastinsulfattherapie sollte
keine Vakzination mit lebenden Mikroorganismen erfolgen.
Eine sorgfältige Überwachung des peripheren Nervensystems ist zu empfehlen, um ggf.
die Vinblastinsulfatdosierung zu ändern.
Während der Vinblastinsulfattherapie ist eine
intensive Sonnenbestrahlung zu vermeiden.
Empfängnisverhütende Maßnahmen:
s. Punkt 5, Gegenanzeigen
Auswirkungen auf Kraftfahrer und die
Bedienung von Maschinen
Vinblastinsulfat kann, obgleich selten, durch
gastrointestinale Nebenwirkungen zu einer
Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit oder
der Bedienbarkeit von Maschinen führen.
15. Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
Vor Licht geschützt und nicht über +8 tC
lagern.
Nur einmalige Entnahme möglich, Restmenge verwerfen!
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
1 Durchstechflasche mit 10,2 – 11,7 mg
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
N1
18. Stand der Information
September 2003
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen
Unternehmers
GRY-Pharma GmbH
Kandelstraße 10
D-79199 Kirchzarten
Telefon: (0 76 61) 98 45-01
Telefax: (0 76 61) 71 59
Zentrale Anforderung an:
BPI Service GmbH
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
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