Grundlagen der Transplantations
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Grundlagen der Transplantationsimmunologie Prof. Dr. med. Caner Süsal Department of Transplantation Immunology Institute of Immunology Für die Abstoßungsreaktionen Verantwortliche Antigensysteme ABO-Blutgruppen-Antigensystem HLA-Antigensystem Collaborative Transplant Study Kidney Transplants 2005-2010, Europe Deceased Donor, HLA-A,-B,-DR Mismatches P < 0.001 Für die Abstoßungsreaktionen Verantwortliche Antigensysteme ABO-Blutgruppen-Antigensystem HLA-Antigensystem Non-HLA (MICA, Angiotensin II Typ 1 R, Endotheliale Ag) Anzahl der derzeit bekannten HLA-Allele Stand: Dezember 2013 Klasse I 7.678 Klasse II 2.268 Das HLA-System ist das Antigensystem mit dem höchsten Polymorphismusgrad im humanen Genom! Polymorphismus = Große Barriere bei Organ- und Stammzell-Tx Allel-Unterschiede werden von T- und B-Ly effektiv erkannt Grund des hohen Polymorphismus? Selektion von HLA Allelen, um bestimmte Pathogene in der Population unter Kontrolle zu haben Hauptaufgabe: Präsentation v. pathogenen Peptiden an das Immunsystem - Antigenpräsentation durch HLA Verankerungsreste Klasse I: 8-10 AS-lange Peptide Klasse II: 13-25 AS-lange Peptide Ablauf der Abstoßungsreaktion 1) Erkennung der Fremdantigene im Transplantat 2) Immunantwort 3) Zerstörung des Transplantats Zerstörung des Gewebes • Angebore Immunantwort – – – – Makrophagen (Th1) Neutrophile Eosinophile (Th2) NK-Zellen Zytotoxische Zellen • Plasmazellen (Antikörper) – Komplementaktivierung – ADCC (NK-Zellen, Makrophagen) • CD4+ zytotoxische T-Lymphozyten – FasL-Fas • CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten – Granzyme/Perforin Zytotoxische T-Zellen Vasculature Tissue damage through Non-T Cells Adhesion molecules for range of immune cells Within Graft chemokines cytokines Host CD4+ T cell IFN-γ LT-α CD40-CD40L Increased vasculature permeability Cell entry Plasma cell Donor/ Membrane Host APC attack complex B cell Macrophages NK cells Degranulation Degranulation Macrophage Eosinophil NK cell Complement TNF-α cascade Fc receptors Antibody-Dependent Cytotoxicity Apoptosis Donor Graft Cell Cell-mediated Donor Graft Cell Donor Graft Cell Lysis Tissue damage through T Cells Cytoskeletal rearrangment brings granules to the synapse Cathepsins A: processing of granzyme proenzymes B: CTL self-protection Calreticulin perforin inhibition Serglycin granzyme inhibition CD8+ T cell receptor FasL Integrins/adhesion binds Fas molecules Granules release Immunological their content into synapse synapse Activation and Inflammation Apoptosis Cytokines, Chemokines Granulysin Perforin Disrupt Mito. Memb. Mito. Foreign entry into cell Granzyme MHC class I activates death domain Cyto C release Caspase-dependent/ independent apoptosis FasL also cytotoxic effector of CD4+ T cells HLA-Gene Chromosom 6 (35 Genorte) Klasse I: A, B, C Klasse II: DRB1/3/4/5, DQA1, DQB1, DPA1, DPB1 ET Kidney Allocation System Point score system Max. points • HLA-A, B, DR Matching : 400 • Mismatch Probability : 100 • Waiting time (per day) : 0.09 • Distance Factor : 300 • National Balance : no max HLA-A 1 2 3 11 23 24 25 26 29 30 31 32 33 34 36 43 66 68 69 74 80 HLA-B 7 8 13 14 15 18 27 35 37 38 39 40 41 42 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 67 73 78 81 82 83 HLA-DRB1 1 3 4 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 HLA-A, -B, and -DR Allele (2-stellig) Beispiel einer Familien-HLA-Typisierung Müller, Hans (Vater) Müller, Brigitta (Mutter) A B DR A B DR Patient A B DR 1 7 3 32 39 7 1 7 3 2 8 4 Bruder 1 2 8 4 62 1 Schwester 1 1 7 3 32 39 7 62 1 32 39 7 Bruder 2 1 7 3 62 1 Schwester 2 24 17 4 32 39 7 Süsal, Opelz; Curr Opin Organ Transplant 2013 Andere Gründe für das HLA Matching: Weniger Nebenwirkungen Weniger Sensibilisierung HLA-DR mismatches One Year Post-Transplant P 0 MM 1 MM 2 MM Rejection treatment 21.4 % 26.5 % 31.7 % <0.001 Thereof with ATG or OKT3 26.3 % 27.8 % 31.3 % <0.001 HLA-DR mismatches One Year Post-Transplant P 0 MM 1 MM 2 MM CsA 8.9 % 10.8 % 12.3 % <0.001 Tac 8.8 % 10.7 % 10.1 % 0.052 MMF 9.0 % 10.9 % 10.2 % 0.010 Steroids 7.5 % 9.5 % 12.5 % <0.001 Patients with high dosage of* * >90-Percentile Non-Hodgkin Lymphoma Kidney Transplants 1985-2007, Deceased Donor Opelz, Döhler Transplantation 2010; 89: 567-572 Incidence of Osteoporosis – DR mismatches Kidney Transplants, Deceased Donor Opelz, Döhler Transplantation 91:65-69, 2011 Incidence of Hip Fracture – DR mismatches Kidney Transplants, Deceased Donor Hospitalized for Infection During Year 1 Deceased Donor Kidney Transplants Death Due to Infection Deceased Donor Kidney Transplants Meier-Krische et al, Transplantation 2009 “Many patients are negatively impacted from poor HLA matching of their first kidney transplant when needing a second transplant” HLA Klasse I oder II Antikörper (ELISA) vor der 1. Tx: 15% 2. Tx: 64% 3. Tx: 84% 4. Tx: 92% Vorsensibilisierung Bluttransfusionen Schwangerschaften Vorhergehende Transplantationen (Kreuzreaktionen mit Viren/Bakterien) Alloantikörper Vor der Transplantation Hyperakute Abstoßung Akzelerierte humorale Abstoßung Verzögerte Tx-Funktion Nach der Transplantation (de novo) „Chronische Abstoßung” Vermeidung von Frühschaden durch Prä-Tx DSA Prä-Tx X-Match Prä-Tx AK Screening “Unacceptables” Vermeidung von Spätschäden durch persistierende und dnDSA Post-Tx DSA Monitoring Causes of Late Graft Failure - Halloran et al. 1. AMR (C4d+ or C4d-) (>60%) 2. Recurrent disease 3. CNI toxicity (<5%) after mo 6 at 4.6 yr 15% 32% class I 94% class II >300 MFI Risk factors for de novo DSA: 1. HLA DRß1 mismatches 2. Non-adherence to IS 3. Previous clinical rejections (before mo 6) Wettstein, Opelz, Süsal Langenbecks Arch Surg 2013 Wettstein, Opelz, Süsal Langenbecks Arch Surg 2013 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Patient Risk Categories 1. Low-risk Non-sensitized, first Tx 2. Intermediate-risk History of DSA, but currently negative 3. High-risk DSA positive/XM negative 4. Very high-risk Desensitized DSA+/XM+ Antikörper-Screening Zell-Basiert CDC-PRA (T-/B-Zellplatten) Fest Phase ELISA-Screen, ELISA-PRA Luminex Mix, Luminex SA Recommendations of the Post-Tx Group Four risk categories First year and thereafter Loupy et al NEJM 2013 Loupy et al NEJM 2013 Abstoßungsreaktionen Abstoßungstyp Benötigte Zeit Ursache Vorgebildete Anti-Spender-AK (DSA) und Komplement Hyperakut Minuten/Stunden Früh Akut Vor dem 10. post-op Tag Spät Akut Nach dem 10. post-op Tag – Aktivierung von T-Ly, B-Ly Wochen Chronisch Wochen - Jahre Ly-Kreuzprobe Aktivierung von T-Ly, B-Ly Unterimmunsuppression: Aktivierung von T- Ly, B-Ly mit dnDSA-Bildung Wiederauftreten d. Grunderkrankung; (Toxizität der Immunsuppressiva) Abstoßungsreaktionen nach Pathologie „Siehe Banff Klassifikation“ Typ Pathologie Therapie Zelluläre Abstoßung Invasion von CD4+, CD8+ TLy, Monozyten, B-Ly in das Interstitium, Tubulitis Einfach Steroid Bolus Vaskuläre Abstoßung Plasmazellen und DSA Arteriitis mit IntimaVerdickung, Glomerulopathien, Thrombose der Gefäße Schwierig Erhöhung der CNI-Dosis, ATG, Rituximab, PPH/IA, IvIg, Bortezomib, Eculizumab (anti-C5) Ablauf der Abstoßungsreaktion Angeborene Immunität (unspezifisch) – Initiale Immunantwort – Gewebeschaden (Ischämie oder chirurgischer Eingriff) – Makrophagen NK-Zellen, Neutrophile, später auch Eosinophile – Produzierte Chemokine Entzündung / Zelltrafficking Erworbene Immunität (spezifisch, T-Zell-vermittelt) – Direkte Erkennung (APZ des Spenders) – Indirekte Erkennung (APZ des Empfängers)
