Immunsuppressiva und Biologicals

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Immunsuppressiva und Biologicals
Ziele der Vorlesung:
Immunsuppressiva und Biologicals
Vorlesung
‚Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie‘
WS 2016/2017
Prof. Dr. Urs Christen
pharmazentrum frankfurt
Klinikum der Goethe Universität Frankfurt
http://www.urschristen.de/
1
Immunsuppressiva
•
Was ist die Strategie in der Bekämpfung
Entzündungen und Autoimmunerkrankungen?
chronischer
•
Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es?
•
Wie wirken Immunsuppressiva?
•
Was sind ‚Biologicals / Biologika‘?
•
Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungsweise
dieser Medikamente entstehen?
•
Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS),
Typ 1 Diabetes (T1D)
2
Immunsuppressiva
Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten:
Gemeinsamkeit der Problematik bei der Bekämpfung von
Autoimmunerkrankungen und vom Tumoren
Autoimmunität / Transplantation / Chronische Entzündung:
Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven von
nützlichen, anti-pathogenen Immunantwort
der
Krebs / Anti-Tumor-Therapie:
Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und gesundem
Gewebe
• Unterdrückung von Immunreaktionen
• Behandlung von Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose
(MS), Rheumatoide Arthritis (RA), Typ 1 Diabetes (T1D),
Myasthenia Gravis, Morbus Bechterew, Graves Disease,
Autoimmune
Tyroiditis,
Autoimmune
Hepatitis,
Lupus
erythematodes)
• Verhinderung der Transplantatsabstossung
• Behandlung chronischer Entzündungen (Glomerulonephritis,
Sklerodermie, chonische Darmentzündungen/Colitis)
 Vorlesung:
Zytostatika (Goren)
 Vorlesung: Entzündung + Allergie (Mühl)
 Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
3
4
Häufigkeit von Autoimmunkrankheiten
Kosten von Autoimmunkrankheiten
Prävalenzrate
(von 100’000)
Jährl. Inzidenz
(von 100‘000)
Frauen
(%)
Alter bei
Diagnose
1200
500-1000
860
100-500
200
60
20-60
25
15
15
15
5-15
4
---
14
--25
--12
3
2-8
2
4
0,4
2
0,6
1
1-2
88
85
75
52
45
65
90
90
95
75
90
93
90
40
40-55
45-75
40-70
15-30
8-15
25-45
30-50
35-65
40-75
20-50
0-30/50-70
15-45
40-65
40-70
Hyperthyreoiditis (Basedow/Graves)
Hypothyreoiditis (Hashimoto)
Rheumatoide Arthritis
Vitiligo
Typ 1 Diabetes
Multiple Sklerose
Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
Sklerodermie
Sjögren Syndrom
Myasthenia Gravis
Autoimmune Hepatitis
Morbus Addison
Primäre biliäre Zirrhose
Guillain-Barre Syndrom
WHO Report 2006
Shoenfeld et al (2008) J. Autoimmun.
5
RA
T1D
T1D
AIH
Vitiligo
SLE
6
RA
Wie entstehen Autoimmunkrankheiten?
T1D
T1D
AIH
Vitiligo
SLE
Wie können Pathogene Autoimmunkrankheiten auslösen?
Autoimmunität entsteht durch eine Kombination von
genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren
Molekulares Mimikry:
• Strukturelle Ähnlichkeit zwischen Pathogenen und körpereigenen Strukturen
• Das Immunsystem kann diese ähnlichen Strukturen nicht unterscheiden
MHC Haplotyp
Viren und andere Pathogene
• Formt das Immunrepertoire (pos./neg. Selektion)
• Presentiert kritische Strukturen
•
•
•
•
Andere genetische Variationen
(Polymorphismen)
• Modifizieren die Stärke der Immunantwort
• Verhindern regulierende Gegenmassnahmen
Repertoire von Immunzellen mit
möglicher Aggressivität gegen ‚Selbst‘
Direkter Zellschaden
Offenlegen verdeckter Strukturen
Heterologe Virusinfection
Molekulares Mimikry
Chemikalien und Arzneimittel
• Direkter Zellschaden
• Offenlegen verdeckter Strukturen
• Veränderung körpereigener
Strukturen
Entzündungsreaktion;
Aktivierung des Immunzell-Repertoires
Autoimmunität / Autoimmunkrankheit
7
Ereignis 1:
Pathogeninfektion verursacht eine Entzündungsreaktion und eine
aggressive Immunantwort, welche gegen das Pathogen gerichtet ist
Ereignis 2:
Das nun aktivierte Immunsystem greift pathogenähnliche Strukturen
an und verursacht eine Autoimmunkrankheit
8
Lokale (chronische)
Entzündung (z.B. Virus)
BlutGefäss
CD4

Zerstörung
(Perforin
IFN
APC

Immunsuppressiva

Aggressive vs. supprimierende/regulatorische Lymphozyten
APC
Aktivierung
(TNF
CD8
CD8
CD8
• Immunabwehr gegen
extrazelluläre Pathogene
• Entzündung
• Autoimmunität
IL-2R
DC
CD8
CD4
CD4
CD4CD4
Zellmigration
(Chemokine)
• Immunabwehr gegen
intrazelluläre Pathogene
• Autoimmunität
IL-2R
(CD25)
CD8
CD8
CD8CD8
CD8
CD8
Proliferation
CD8
(IL-2
CD4
Präsentation
(CD3, CD28
CD4
GATA-3
STAT6
c-Maf
CD4
CD4
IL-2R (-)
Transmigration
(Adhesionsmoleküle,
Integrine)
Langerhans’sche
Insel
9
• Immunsuppression
• Immunabwehr gegen
Parasiten
• Allergie
• Asthma
10
Bettelli et al, Nat Immunol (2007)
Immunsuppressiva
Immunsuppressiva
Goldverbindungen:
Nebenwirkungen
• Zytostatika  Wachstumshemmer
• Glucocorticoide  DNA-Transkriptionsmodulatoren
• IL-2 Hemmstoffe: Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus
 Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung
 Blockade der IL-2-signaltransduktion
• Spezifische Antikörper und ‚Biologicals‘
- Antagonisten:
Blockieren
von
Entzündungsfaktoren oder deren zellulären Rezeptoren
- Agonisten:
Expression
von
supprimierenden
Faktoren; Induzierung regulatorischer Zellen
- Gezielte Depletion autoaggressiver Zellen
Gezielte Hemmung
• NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) 
Hemmer der Cyclooxigenasen
• Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis
Effektivität
• Goldverbindungen  Hemmung von Phagozyten
• Heute: ‚Organogoldverbindungen‘: Aurothiomalat (MW: 368),
Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zur
Therapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifying
antirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab)
• Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durch
Anreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis von
Granulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung
 Apoptose
• Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Goldablagerungen in einer Vielzahl von Organen/Geweben; Stomatitis
und Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie,
Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis
(korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische oder
toxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa)
11
12
Immunsuppressiva -
Immunsuppressiva -
Zytostatika
Glucocorticoide
 Kursteil: NSAIDs +
Glucocorticoide (Hintermann)
(Klassische) Zytostatika:
Glucocorticoide:
• Generelle, unspezifische Immunsuppression durch:
- Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter)
- Methotrexat (Purinsynthesehemmer)
- Azathioprin (Purinsynthesehemmer)
- Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer)
• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison
• Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer
• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2,
IL-2R, IL-6, TNF, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)
• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor  Translokation in
Zellkern  Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NFB  Hemmen der Transkription der NF-B regulierten Gene
 Vorlesung:
Zytostatika (Goren)
• Nebenwirkungen erheblich
Zytostatika
Goldverbindungen
13
Immunsuppressiva NSAIDs:
 Kursteil: NSAIDs +
Glucocorticoide (Hintermann)
• Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1
und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese
• Klassisch:
Acetylsalicylsäure
Indometacin, Ibuprofen
• Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien;
latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension,
Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebeatrophien;
Wachstumshemmung,
verzögerte
Wundheilung,
14
Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck
Immunsuppressiva -
NSAIDs
(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)
• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akute
Entzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinale
Erkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNSErkrankungen, Transplantationen
(Aspirin®),
Diclofenac
(Voltaren®),
NSAIDs
Glucocorticoide:
 Unspezifische Entzündungshemmung
abhängigen Genexpression
durch
Blockade
der
NF-B-
NSAIDs:
 Unspezifische
Entzündungshemmung
Cyclooxigenasen / Prostaglandinsynthese
durch
Blockade
der
• Weiterentwicklungen ‚Coxibe‘: Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib, Parecoxib,
Rofecoxib (Vioxx®)
• Indikationen:
In
erster
Linie
als
antipyretisches
Analgetikum
(fiebersenkendes
Schmerzmittel);
‚Coxibe‘
(COX-2-spezifisch)
als
Antiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischer
Entzündung
• Nebenwirkungen: vielfältig; Blutungen im Magen-Darmtrakt; Ulcusbildung
(ASS); Rofecoxib  vom Markt genommen wegen erhöhter HerzKreislauferkrankungen;
Generelle
Immunsuppression

Gefahr
opportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten / Neoantigenen
(Diclofenac)
15
Glucocorticoide
NSAIDs
16
Immunsuppressiva –
Immunsuppressiva
Antibiotika + Cyclosporin
Antibiotika: nicht nur als Bakterizid/Bakteriostatikum, sondern generell „gegen
das Leben“ eines anderen Organismus
• Immunsuppresive Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus
(FK506):
• Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphen-bildend)
• Streptomyces Bakterienstamm erstmals gefunden auf Rapa Nui (Osterinseln) 
Rapamycin
– Antibiotika + Cyclosporin
Cyclosporin A
• Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladum
inflatum und Cylindrocarpon lucidum
• Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11
Aminosäuren) hergestellt durch die
Cyclosporin-Synthetase
• Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung,
Psoriasis, Neurodermitis
• Cyclosporin wird durch Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert 
Inhibition des Abbaus durch andere CYP3A4 substrate:
- Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck)
- Erythromycin (Streptomyces Antibiotikum)
- Sildenafil (Viagra)
- Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin)
17
Immunsuppressiva
Immunsuppressiva
– Antibiotika + Cyclosporin
Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus:
• Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2
oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion
Sirolimus (Rapamycin)
Everolimus
Cyclosporin
Tacrolimus
Hemmung der
IL-2 Sythese
TOR (targets of
rapamycin)
Calcineurin
 Vorlesung: Arzneimittelmetabolismus (Christen)
18
– Antibiotika + Cyclosporin
Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus
• Milde Immunsuppressiva
- Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen
- Calcineurin-Inhibitoren; mTOR-Inhibitoren
- Lymphopenie
- Keine generelle Immunsuppression
- Nicht myelotoxisch  Knochenmarkstransplantationen
- Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion
• Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) 
mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder –
Induktoren
IL-2-Hemmer
Hemmung der
Zellproliferation
19
20
Immunsuppressiva - Biologicals
Immunsuppressiva - Biologicals
Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper)
 Rekombinante Immunsuppressiva:
Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper)
 Rekombinante Immunsuppressiva:
• Monoklonale Antikörper
(häufigste Biologicals)
• Gezielte Hemmung „pro-inflammatorischer“ Faktoren
• Gezielte Inaktivierung autoaggressiver Zellen
• Induzierte Apoptose autoaggressiver Zellen
• Gezielte Aktivierung „anti-inflammatorischer“ Faktoren
• Gezielte Aktivierung „regulatorischer“ Zellen
• Hemmung der Zellmigration
• Hemmung chronischer und/oder akuter Entzündung
Autoimmunerkrankungen und Transplantationen
bei
21
Immunsuppressiva - Biologicals
• Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren
• Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität
• Orale / Nasale Toleranzinduzierung
22
Immunsuppressiva - Biologicals
Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper)
Muromonab-CD3
(anti-CD3 mAb)
(Orthoclone®
• Muromonab-CD3
OKT3) (Maus anti-CD3 Ak)  Depletion
von CD3+ Zellen (T Zellen)  Organtransplantationen (1986)
Supprimierend
• Rituximab (Rituxan®) (Maus anti-CD20 Ak)  Depletion von B Zellen 
RA (MS, SLE) (2006, als Chemotherapeutikum seit 1997/98)
• Basiliximab (Chimärer Maus-Mensch anti-CD25 Ak)  IL-2R (CD25) 
Organtransplantationen (1998)
• Daclizumab (Zenapax®) (Humanisierter Maus anti-CD25 Ak)  IL-2R
(CD25)  Organtransplantationen (1997)
• Infliximab (Remicade®) (Chimärer Maus-Mensch anti-TNF Ak)  RA,
Morbus Crohn, Morbus Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998)
• Etanercept (Enbrel®) (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein)  RA, Morbus
Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998)
Basiliximab (anti-IL-2R mAb)
Daclizumab (anti-IL-2R mAb)
Sirolimus / Rapamycin
(Everolimus)
Cyclosporin
Tacrolimus
TOR (targets of
rapamycin)
Calcineurin
• Anakinra (Kinaret®) (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist)  RA
• Pembrolizumab
(Keytruda®)
(Mensch anti-PD-1 Ak)  Melanoma (2015)
Aktivierend
• Ipilimumab (Yervoy®/MDX-010) (Mensch anti-CTLA4 Ak)  Melanoma,
Blasen- und Prostatakrebs (2011)
23
Hemmung der
IL-2 Sythese
Hemmung der
Zellproliferation
24
Immunsuppressiva - Biologicals
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
Beispiel Rheumatoide Arthritis (RA):
Vorteile:
• Weltweit 0,5-1% der Bevölkerung
• Deutschland: ~800‘000 Menschen betroffen
• 3 x häufiger bei Frauen
• Meist zwischen dem 30-50 Lebensjahr
• Hohe Spezifität
• Moderate Nebenwirkungen
• Hohe Erfolgsrate bei klinischen Studien
• Allgemein gute Verträglichkeit
• Gute Optimierungsmöglichkeiten
Nachteile:
• Herstellung und Behandlung ist mit hohen Kosten verbunden
• Klinische Anwendung bisher auf Oberflächenmolekühle beschränkt
• Verabreichung meist intravenös
• Grosses Molekulargewicht kann die Verteilung blockieren
• Limitierte Anwendung bei ZNS-Erkrankungen (z.B.
unzureichender Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
MS)
wegen
• Möglichkeit der Antikörperbildung  schnellere Elimination
25
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
26
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
Behandlungsmöglichkeiten:
Entzündung
Basis-Therapeutika
• LWAR: Langfristig wirksame Antirheumatika
• Methotrexat (MTX)  Vorlesung: Zytostatika (Goren)
• Goldverbindungen
• Hydroxychloroquin (Anti-Malaria Therapie)
Knorpel-/
Knochenabbau
NSAIDs
• Diclophenac, Ibuprofen  Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
Glucocorticoide
• Cortison und modernere Derivate (Prednison, Prednisolon)
 Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann)
‚Traditionelle‘ Immunsuppressiva
• Cyclosporin A
Moderne Antirheumatika
• Therapeutische Antikörper (z.B. Infliximab)
• Andere ‚Biologicals‘ (z.B. Etanercept)
28
Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
Schlüsselmoleküle:
• TNF  Anti-TNF Therapie: Infliximab (anti-TNF Antikörper),
Etanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein)
• IL-1  Anti-IL-1 Therapie: Anakinra (IL-1R Antagonist)
Perpetuation:
Entzündung
Autoaggressivität
• Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA  TNF)
• Wirksamkeit (ACR20/50/70):
Placebo:
Methotrexat (MTX):
Etanercept:
Etanercept + MTX:
Infliximab + MTX:
~20%
17%
71%
59%
42%
~5%
8%
39%
40%
21%
~1%
2%
15%
15%
10%
• Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression
• Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten
(Infliximab: 20.940 Euro / 1. Jahr; Etanercept: 27.917 Euro / 1.Jahr)
Spezifische
Antikörper
Destruktion:
Pannusbildung
Korpelabbau
Knochenabbau
30
29
Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312
Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis
Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)
Beispiel Multiple Sklerose:
Etanercept (=Enbrel®): TNFR75-IgG1 Fusionprotein
• Weltweit 2,5 Millionen Menschen betroffen
• Deutschland: ~130‘000 Menschen betroffen
• 2 x häufiger bei Frauen
• Meist zwischen dem 20-40 Lebensjahr
• Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen)
• Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc
(Mensch)  Aminosäurensequenz ist zu
100% Mensch
• Trotzdem
werden
Antikörper gebildet
anti-TNFR75-IgG1
• Schnellere
Elimination

Höhere
Dosierung nötig um Effekt zu erreichen
31
• Autoimmunerkrankung; Chronische Entzündung des ZNS
• Multiple Demyelinierungsherde im gesamten ZNS
• Hauptzielantigen in Myelinschicht: Myelin basic protein (MBP)
32
Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)
Immunsuppressiva – Multiple Sklerose (MS)
Behandlungsmöglichkeiten:
Cladribin (Purinanalog)
- Zytostatikum; blockiert Adenosindeaminase und hemmt die DNA/RNA-synthese
Glucocorticoid-Therapie
- Vor allem zur Behandlung akuter Schübe
Glatirameracetat (Copaxone®)  Basistherapie
- Gemisch der Aminosäuren Glutaminsäure, Leucin, Alanin und Tyrosin (GLAT) im
Verhältnis 14%, 34%, 43%, und 9%
- Ähnlichkeit zur Zusammensetzung des immundominanten B Zell Epitops des
‚myelin basic protein‘ (MBP)  verminderte Bindung von Anti-MBP-Antikörpern
IFN-β  Basistherapie
- Blockiert Auswanderung von Lymphozyten aus den Lymphknoten
- Vermindert die Lymphozytenmigration durch die Blut-Hirn-Schranke
- Hemmt die Proliferation Antigen-präsentierender Zellen
- Vermindert die Bildung von Th17-Zellen
- Verstärkt die Apoptose von Th17-Zellen
Symptome: Sehstörung, Empfindungsstörungen, Schmerz, Lähmungserscheinungen, spastische Lähmungen, Schwindel, Störung der Blasen- und
Darmfunktion, kognitive und psychische Störungen, Demenz
FTY720 (Fingolimod®)  Behandlung der Eskalation
- Sphingosinanalog  blockiert Lymphozytenauswanderung aus den Lymphknoten
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
33
Beispiel Typ 1 Diabetes:
Natalizumab (Anti-VCAM Antikörper)  Behandlung der Eskalation
- Blockiert Transmigration von Lymphozyten ins ZNS
34
Typ 1 Diabetes:
• 5-10% aller Diabeteserkrankungen, Ausbruch v.a. bei Kindern und
Jugendlichen
• Absoluter Insulinmangel
• Patienten mit einem Typ 1 Diabetes sterben ohne Insulingabe
• Autoimmunkrankheit  Immunsystem zerstört -Zellen des Pankreas
Typ 2 Diabetes:
Diabetes Atlas der ‚International Diabetes Federation‘ (IDF)
• ~90% aller Diabeteserkrankungen, urspünglich ‚Altersdiabetes‘ – heute
immer mehr Kinder und Jugendliche betroffen
• Verbindung zum metabolischen Sydrom
 Kursteil: Antidiabetica
• Relativer Insulinmangel
(Meyer zu Heringdorf/Radeke)
• Insulinsekretionsstörung & Insulinresistenz
• Patienten mit einem Typ 2 Diabetes bleiben oft jahrelang
undiagnostiziert
Im Jahr 2012:
• leiden mehr als 371 Millionen Menschen an Diabetes
• ist die Anzahl der Diabetiker in jedem Land ansteigend
• bleibt die Hälfte aller Diabetes-Erkrankungen undiagnostiziert
• sterben 4.800.000 Menschen an Diabetes
• werden mehr als 471 Milliarden US$ zur Behandlung ausgegeben
35
Undiagnostizierter / ungenügend behandelter Diabetes führt zu
ernsthaften Komplikationen (Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie,
Fuss-Syndrom, Kardiovaskuläre Probleme, Herzinfarkt, Schlaganfall)
36
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Behandlungsmöglichkeiten: A) Symptombekämpfung
Anti-Inselzell Antikörper
Langerhans’sche
Insel
Insulin (Injektion, Pumpen)
• Regulation des Blutzuckerspiegels  Symptombekämpfung, keine Heilung!
Pancreas / Inselzelltransplantation
• Ersatz der Zerstörten β-Zellen  Symptombekämpfung, keine Heilung!
‚Problem‘:
• Insulin funktioniert sehr effektiv; Nebenwirkungen anderer herkömmlicher
Immunsuppression
überwiegen
den
zusätzlichen
Therapieerfolg;
Immunsuppressiva nur bei Organtransplantationen (z.B. Niere)
Insulin
Infiltration autoaggressiver Zellen
Prediabetische
Phase
Klinischer T1D
(Erhöhter Blutzuckerspiegel)
-Zell Masse / Insulinproduktion
Genetische
Prädisposition
Umweltfaktoren
Monate - Jahre
37
Langzeit Schäden:
• Herz/Kreislauf-Probleme; Bluthochdruck:
- Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen
- Hirnschlag und Herzinfarkt sind Haupttodesursachen bei Diabetikern
• Retinopathie:
- Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen; Extremfall: Erblindung
- Ursache: Schädigung kleiner Blutgefässe in der Netzhaut (Mikroaneurismen)
• Neuropathie:
- Nach 20-25 Jahren 60% aller Diabetiker betroffen; Extremfall: Amputationen
- Ursache: Demyelinisierung
• Diabetische Nephropathie:
- Diabetes ist die Hauptursache schwerer Nephrophatien
38
- Ursache: Vermehrte Matrixablagerung in den Glomeruli
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Behandlungsmöglichkeiten: B) Symptombekämpfung
Behandlungsmöglichkeiten: B) Heilung
Künstlicher Pankeas:
- Kombination
von
Insulinpumpe,
Blutzuckermessgerät/-sensor
Computerprogramm, das alle 15 min eine optimale Insulindosis abgibt
Klinische Studien (Etiologie):
und
- DAISY Trial: Genetische Empfänglichkeit & Zusammenhang mit Infektionen
- TEDDY Trial: Zusammenhang mit Umwelteinflüssen
- TRIGR Trial: Zusammenhang mit Ernährung/Muttermilch
Klinische Studien (Behandlung):
- ENDIT Trial: Behandlung mit Nikotinamid (Reduktion von NO und freier Radikale)
- Anti-CD3 Antikörper (Muromonab-CD3 / OKT3; Otelixizumab; Teplizumab)
- The Lancet Diabetes & Endocrinology (Haider et al. 2014):
- Vitamin D-Gabe
- T1D Prevention Study: ‚Intranasal-Insulin Trial‘
- Transfer von regulatorischen Zellen (DC oder Tregs)
- Moderne Inselzellantigen-spezifische Immunsuppression
- Vermehrt auch Kombinationstherapien
39
40
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D)
Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fcmutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg,
folgende 6 mg)
T-Zell Depletion durch anti-CD3 Therapie öffnet Fenster für eine
gezielte
Induktion/Expansion
von
Antigen-spezifischen,
regulatorischen T-Zellen (Tregs)
Typ 1 Diabetes
-Zell-Zerstörung
Keine
Behandlung
Inselzell Antigene
Anti-CD3 alleine
Kombinationatherapie:
Anti-CD3 + ‘nasale Antigene’
1 to 2 Jahre
Zeit
42
41
Typ 1 Diabetes (T1D)
Typ 1 Diabetes (T1D)
Mögliche Zweittherapien:
Mögliche Zweittherapien:
Antigen unspezifisch:
Antigen unspezifisch:
• Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung von
Chemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen
• Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung von
Chemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen
• Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiver
Eigenschaft (Vitamin D)
• Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiver
Eigenschaft (Vitamin D)
Antigen spezifisch:
Antigen spezifisch:
• Orale / nasale Gabe des Antigens  Orale / nasale Toleranz
• Orale / nasale Gabe des Antigens  Orale / nasale Toleranz
• Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigen
exprimieren (Lactococcus lactis)
• Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigen
exprimieren (Lactococcus lactis)
• Transfer von unreifen, Antigen-beladenen
preferentiell regulatorische T Zellen aktivieren
• Transfer von unreifen, Antigen-beladenen
preferentiell regulatorische T Zellen aktivieren
APCs,
welche
43
APCs,
welche
44
Immunsuppressiva
Zytostatika
Immunsuppressiva
Glucocorticoide
NSAIDs
IL-2
Hemmer
Spezifische
Antikörper
Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper:
Spezifische
Regulation
Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28
Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006)
• Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert
regulatorische T Zellen  Immunsuppression
CD28
und
aktiviert
• Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatory
response syndrome (SIRS) / ‚Zytokin-Sturm‘
• 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden eine
systemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopfund
Muskelschmerzen,
Diarrhoe,
Übelkeit/Erbrechen,
Erythema,
Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia)  ‚Zytokin-Sturm‘
Wachstumshemmung
Zellteilung
Entzündung
Immunzellen
Gruppen von
Immunzellen
Nebenwirkungen
Antigenspezifische
Immunzellen
45
Immungleichgewichte
Regulatorische Mechanismen
(Tregs, Zytokine)
• Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2
Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum)  Probanden überleben;
46
teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen)
Immunsuppressiva und Biologicals
Ziele der Vorlesung:
Destruktive Mechanismen
(Aggressive T Zellen, Zytokine)
Autoimmunkrankheiten
Chronische Entzündungen
Regulatorische Mechanismen
(Tregs, Zytokine)
• 12-15 Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung und
Atemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation,
Lymphopenie, Monozytopenie  Multiorganversagen, Kreislaufkollaps,
Koma
Immunsuppression
Destruktive Mechanismen
(Aggressive T Zellen, Zytokine)
•

Was ist die Strategie in der Bekämpfung chronischer Entzündungen
und Autoimmunerkrankungen?
Unterscheidung von autoaggressiven Zellen und ‚normalen‘ Zellen;
Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen und damit die
Nebenwirkungen zu minimieren
•
Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es?
•
Wie wirken Immunsuppressiva?
•
Was sind ‚Biologicals‘?
•
Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweise
dieser Medikamente?
Unspezifische ‚Breitband‘-Proliferationshemmer (z.B. Methotrexat)
bis zu hochentwickelten, spezifischen Wirkstoffen (z.B. Biologicals,
Treg-Induktoren)

Tumorerkrankungen
Tumortherapie
47
•
Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), Typ 1
48
Diabetes (T1D)
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