Autoimmunerkrankungen - Urs Christen
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Autoimmunerkrankungen Ziele der Vorlesung: Autoimmunerkrankungen Vorlesung ‚Molekulare Medizin‘ WS 2015/2016 Prof. Dr. Urs Christen pharmazentrum frankfurt Klinikum der Goethe Universität Frankfurt • Was sind Autoimmunerkrankungen? • Wie können Autoimmunerkrankungen entstehen? • Wie wirken Immunsuppressiva? • Was sind ‚Biologicals‘? • Beispiele: - Medikamenten-induzierte Autoimmunität (Halothan Hepatitis) - Rheumatoide Arthritis - Multiple Sklerose - Typ 1 Diabetes http://www.urschristen.de/ 1 Wie entstehen Autoimmunerkrankungen? Häufigkeit von Autoimmunerkrankungen Prävalenzrate (von 100’000) Jährl. Inzidenz (von 100‘000) Frauen (%) Alter bei Diagnose 1200 500-1000 860 100-500 200 60 20-60 25 15 15 15 5-15 4 --- 14 --25 --12 3 2-8 2 4 0,4 2 0,6 1 1-2 88 85 75 52 45 65 90 90 95 75 90 93 90 40 40-55 45-75 40-70 15-30 8-15 25-45 30-50 35-65 40-75 20-50 0-30/50-70 15-45 40-65 40-70 Hyperthyreoiditis (Basedow/Graves) Hypothyreoiditis (Hashimoto) Rheumatoide Arthritis Vitiligo Typ 1 Diabetes Multiple Sklerose Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Sklerodermie Sjögren Syndrom Myasthenia Gravis Autoimmune Hepatitis Morbus Addison Primäre biliäre Zirrhose Guillain-Barre Syndrom WHO Report 2006 3 RA T1D T1D AIH 2 Vitiligo Autoimmunität entsteht durch eine Kombination von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren MHC Haplotyp Viren und andere Pathogene • Formt das Immunrepertoire (pos./neg. Selektion) • Presentiert kritische Strukturen • • • • • Andere genetische Variationen (Polymorphismen) • Modifizieren die Stärke der Immunantwort • Verhindern regulierende Gegenmassnahmen Repertoire von Immunzellen mit möglicher Aggressivität gegen ‚Selbst‘ Direkter Zellschaden Offenlegen verdeckter Strukturen Superantigene Heterologe Virusinfection Molekulares Mimikry Chemikalien und Arzneimittel • Direkter Zellschaden • Offenlegen verdeckter Strukturen • Veränderung körpereigener Strukturen Entzündungsreaktion; Aktivierung des Immunzell-Repertoires Autoimmunität / Autoimmunkrankheit 4 SLE 1 Wie können Pathogene Autoimmunkrankheiten auslösen? Molekulares Mimikry: • Strukturelle Ähnlichkeit zwischen Pathogenen und körpereigenen Strukturen Lokale (chronische) Entzündung (z.B. Virus) BlutGefäss CD4 Zerstörung (Perforin IFN APC APC • Das Immunsystem kann diese ähnlichen Strukturen nicht unterscheiden Aktivierung (TNF CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 CD8CD8 CD8 CD8 Proliferation CD8 (IL-2 DC CD8 CD4 CD4 CD4CD4 Zellmigration (Chemokine) CD4 Ereignis 1: Ereignis 2: Pathogeninfektion verursacht eine Entzündungsreaktion und eine aggressive Immunantwort, welche gegen das Pathogen gerichtet ist Das nun aktivierte Immunsystem greift pathogenähnliche Strukturen an und verursacht eine Autoimmunkrankheit 5 Aggressive vs. supprimierende/regulatorische Lymphozyten CD4 Transmigration (Adhesionsmoleküle, Integrine) Langerhans’sche Insel 6 Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten: • Immunabwehr gegen intrazelluläre Pathogene • Autoimmunität IL-2R (CD25) Therapie: Therapie: • Immunabwehr gegen Steigerung der Suppression Verminderung der • Entzündung Aggressivität • Autoimmunität extrazelluläre Pathogene GATA-3 STAT6 c-Maf IL-2R (-) CD4 CD4 Therapie - Immunsuppressiva T Zell Diversität IL-2R Präsentation (CD3, CD28 • Immunabwehr gegen Parasiten • Allergie • Asthma Verschiebung des Immungleichgewichts • Behandlung von Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Typ 1 Diabetes, Myasthenia Gravis, Morbus Bechterew, Graves Disease, Autoimmune Tyroiditis, Autoimmune Hepatitis, Lupus erythematodes) • Verhinderung der Transplantatsabstossung Ziel: Antigen-spezifische • Immunsuppression • Unterdrückung von Immunreaktionen 7 • Behandlung chronischer Entzündungen (Glomerulonephritis, Sklerodermie, chonische Darmentzündungen/Colitis) • Problem: Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven von der nützlichen, anti-pathogenen Immunantwort 8 Bettelli et al, Nat Immunol (2007) 2 Therapie - Immunsuppressiva Immunsuppressiva Goldverbindungen: Nebenwirkungen • Zytostatika Wachstumshemmer • Glucocorticoide Transkriptionsmodulatoren (NF-B) • IL-2 Hemmstoffe: Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung Blockade der IL-2-signaltransduktion • Spezifische Antikörper und ‚Biologicals‘ - Antagonisten: Blockieren von Entzündungsfaktoren oder deren zellulären Rezeptoren - Agonisten: Expression von supprimierenden Faktoren; Induzierung von regulatorischen Zellen - Gezielte Depletion von autoaggressiven Zellen Immunsuppressiva - Gezielte Hemmung • NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) Hemmer der Cyclooxigenasen (COX) ( Vorl. Scholich) • Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis Effektivität • Goldverbindungen Hemmung von Phagozyten • Heute: ‚Organogoldverbindungen‘: Aurothiomalat (MW: 368), Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zur Therapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifying antirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab) • Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durch Anreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis von Granulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung Apoptose • Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Goldablagerungen in einer Vielzahl von Organen/Geweben; Stomatitis und Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie, Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis (korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische oder toxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa) 9 10 Immunsuppressiva - Zytostatika Glucocorticoide (Klassische) Zytostatika: Glucocorticoide: • Generelle, unspezifische Immunsuppression durch: - Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter) - Methotrexat (Purinsynthesehemmer) - Azathioprin (Purinsynthesehemmer) - Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer) • Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison • Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer • Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2, IL-2R, IL-6, TNF, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.) • Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation in Zellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NFB Hemmen der Transkription der NF-B regulierten Gene • Nebenwirkungen erheblich • Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akute Entzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNSErkrankungen, Transplantationen Zytostatika Goldverbindungen 11 • Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien; latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension, Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebeatrophien; Wachstumshemmung, verzögerte Wundheilung, 12 Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck 3 Immunsuppressiva - Immunsuppressiva - NSAIDs Kursteil: NSAIDs (Scholich) NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs: • Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1 und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese • Klassisch: Acetylsalicylsäure Indometacin, Ibuprofen (Aspirin®), Diclofenac (Voltaren®), NSAIDs Glucocorticoide: Unspezifische Entzündungshemmung abhängigen Genexpression durch Blockade der NF-B- NSAIDs: Unspezifische Entzündungshemmung Cyclooxigenasen / Prostaglandinsynthese durch Blockade der • Weiterentwicklungen ‚Coxibe‘: Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib (Vioxx®) • Indikationen: In erster Linie als antipyretisches Analgetikum (fiebersenkendes Schmerzmittel); ‚Coxibe‘ (COX-2-spezifisch) als Antiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischer Entzündung Glucocorticoide NSAIDs • Nebenwirkungen: vielfältig; Blutungen im Magen-Darmtrakt; Ulcusbildung (ASS); Rofecoxib vom Markt genommen wegen erhöhter HerzKreislauferkrankungen; Generelle Immunsuppression Gefahr opportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten / Neoantigenen 13 (Diclofenac) Immunsuppressiva – 14 Immunsuppressiva Antibiotika + Cyclosporin Antibiotika: nicht nur als Bakterizid/Bakteriostatikum, sondern generell „gegen das Leben“ eines anderen Organismus • Immunsuppresive Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus (FK506): • Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphen-bildend) • Streptomyces Bakterienstamm erstmals gefunden auf Rapa Nui (Osterinseln) Rapamycin – Antibiotika + Cyclosporin Cyclosporin A • Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladum inflatum und Cylindrocarpon lucidum • Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11 Aminosäuren) hergestellt durch die Cyclosporin-Synthetase • Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung, Psoriasis, Neurodermitis • Cyclosporin wird durch Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert Inhibition des Abbaus durch andere CYP3A4 substrate: - Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck) - Erythromycin (Streptomyces Antibiotikum) - Sildenafil (Viagra) - Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin) 15 16 4 Immunsuppressiva Immunsuppressiva – Antibiotika + Cyclosporin Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus: • Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2 oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion Sirolimus (Rapamycin) Everolimus Cyclosporin Tacrolimus TOR (targets of rapamycin) Calcineurin Hemmung der IL-2 Sythese – Antibiotika + Cyclosporin Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus • Milde Immunsuppressiva - Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen - Calcineurin-Inhibitoren; mTOR-Inhibitoren - Lymphopenie - Keine generelle Immunsuppression - Nicht myelotoxisch Knochenmarkstransplantationen - Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion • Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder – Induktoren IL-2-Hemmer Hemmung der Zellproliferation 17 18 Immunsuppressiva - Biologicals Immunsuppressiva - Biologicals Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva: Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva: • Monoklonale Antikörper (häufigste Biologicals) • Gezielte Hemmung „pro-inflammatorischer“ Faktoren • Gezielte Inaktivierung autoaggressiver Zellen • Induzierte Apoptose autoaggressiver Zellen • Gezielte Aktivierung „anti-inflammatorischer“ Faktoren • Gezielte Aktivierung „regulatorischer“ Zellen • Hemmung der Zellmigration • Hemmung chronischer und/oder akuter Entzündung Autoimmunerkrankungen und Transplantationen bei 19 • Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren • Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität • Orale / Nasale Toleranzinduzierung 20 5 Immunsuppressiva - Biologicals Immunsuppressiva - Biologicals Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Vorteile: • Muromonab-CD3 (Orthoclone® OKT3) (Maus anti-CD3 Ak) Depletion von CD3+ Zellen (T Zellen) Organtransplantationen (1986) Supprimierend • Rituximab (Rituxan®) (Maus anti-CD20 Ak) Depletion von B Zellen RA (MS, SLE) (2006, als Chemotherapeutikum seit 1997/98) • Basiliximab (Chimärer Maus-Mensch anti-CD25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen (1998) • Daclizumab (Zenapax®) (Humanisierter Maus anti-CD25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen (1997) • Infliximab (Remicade®) (Chimärer Maus-Mensch anti-TNF Ak) RA, Morbus Crohn, Morbus Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998) (Enbrel®) • Etanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) RA, Morbus Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998) • Anakinra (Kinaret®) (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist) RA • Pembrolizumab (Keytruda®) (Mensch anti-PD-1 Ak) Melanoma (2015) Aktivierend • Ipilimumab (Yervoy®/MDX-010) (Mensch anti-CTLA4 Ak) Melanoma, Blasen- und Prostatakrebs (2011) • Hohe Spezifität • Moderate Nebenwirkungen • Hohe Erfolgsrate bei klinischen Studien • Allgemein gute Verträglichkeit • Gute Optimierungsmöglichkeiten Nachteile: • Herstellung und Behandlung ist mit hohen Kosten verbunden • Klinische Anwendung bisher auf Oberflächenmolekühle beschränkt • Verabreichung meist intravenös • Grosses Molekulargewicht kann die Verteilung blockieren • Limitierte Anwendung bei ZNS-Erkrankungen (z.B. MS) wegen unzureichender Überwindung der Blut-Hirn-Schranke • Möglichkeit der Antikörperbildung schnellere Elimination 21 22 Medikamenten-induzierte Autoimmunität Medikamenten1 Stoffwechsel + Adduktbildung Neoantigene Beispiel: 2 Immunantwort gegen Addukte 3 4 Immunantwort gegen natives Protein Epitopespreading Medikamenten induzierte Autoimmunität: Halothan Hepatitis Protein 23 Protein Protein Protein 24 6 Medikamenten-induzierte Hepatitis Halothan Hepatitis Direkte Toxizität: Medikamenten-induzierte Hepatitis: • Analgetika: Paracetamol N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI) • Folsäure-Antagonist: Methotrexat Beispiel Halothan Hepatotoxizität: • Gifte: Alkohol, Amatoxine (Knollenblätterpilz) Idiosynkratische Toxizität: Entstehung von reaktiven Metaboliten in der Leber; Bildung von Proteinaddukten (Neo-Antigene); Enyzm-Polymorphismen • NSAIDs: Dicofenac (Voltaren®) (CYP2C9 und CYP3A4 Protein-Addukte) • Antibiotika: Isoniazid (Antituberkulotikum) (M. tuberculosis Katalase- Peroxidase KatG Niktinamid-Addukte in NAD(H); Isoniazid induziert CYP2E1 Aldehyd-Addukte durch EtOH) • Diuretika: Thienylsäure (CYP2C9 CYP2C9- und CYP2C11-Addukte) [Zurückgezogen wegen Leberschäden] • Vasodilatoren: Dihydralazin (CYP1A2 CYP1A2-Addukte) • Anästhetika: Halothan, Isofluoran, Enfluran (CYP2E1 CYP2E1-Addukte und andere) [Halothan wird nicht mehr verwendet] Schwache Form: • 20% aller Patienten zeigen Aminotransferasen) • Leichte Lebernekrose • Schwache zelluläre Infiltration leicht erhöhte Leberwerte (Serum Starke Form (Halothan Hepatitis): • Patienten entwickeln eine fulminante Hepatitis • Stark erhöhte Leberwerte (Serum Aminotransferasen) • Massive Lebernekrose • Starke zelluläre Infiltration • Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe: Benzpyren im Zigarettenrauch; Dioxine (CYP1A1, CYP1B1, CYP3A4, CYP3A5 DNA-Addukte Krebs) 25 Halothan Hepatitis Halothan Hepatitis Oxidativer Metabolismus von Halothan in der Leber: CYP2E1 F CF3CO-Chlorid TFA-Chlorid Halothan F F Br C C F Cl F H CYP2E1 26 F Br C C F Cl F OH F CYP2E1 C F F C O C OH F TrifluorEssigsäure (TFA) • 100 % aller getesteten Leberbiopsien nach Halothananästhesie • Entstehen in 100 % aller behandelter Ratten • Aber Frequenz ist trotzdem nur 1 in 30’000 Mehrheit der Patienten ist tolerant! C Ratte Cl Nukleophil (Nu): Protein, Lipid, DNA • Metabolismusrate 27% (Enfluoran 3%, Isofluoran 0,2%) • Persistenz der TFA-Proteine: >7 Tage O F • TFA-Addukte / TFA-Proteine • Modifiziertes “selbst” • Potentielle Neoantigene TFA-Addukte: F C F O Kontrolle Kein Halothan Ratte 18 h nach Injektion Mensch 18h nach Injektion 6h nach Anästhesie C Nu In Proteinen: Binding an freie Aminogruppen TFA-Lysin Modifikation TFA-Proteine Identifizierte Neoantigene: Zytochrom P450, Protein-Disulfidisomerase *, microsomale Carboxylesterase *, 27 Calreticulin, ERp72, GRP 78 (BiP), GRP 94 - + - TFA-Lysin + 28 Huwyler et al, Eur. J. Pharmacol. (1992); Christen et al, Mol. Pharmacol. (1991) 7 Rheumatoide Arthritis (RA) Beispiel Rheumatoide Arthritis: • Weltweit 0,5-1% der Bevölkerung • Deutschland: ~800‘000 Menschen betroffen • 3 x häufiger bei Frauen • Meist zwischen dem 30-50 Lebensjahr Beispiel: Rheumatoide Arthritis 29 Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis 30 Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis Behandlungsmöglichkeiten: Entzündung Basis-Therapeutika • LWAR: Langfristig wirksame Antirheumatika • Methotrexat (MTX) • Goldverbindungen • Hydroxychloroquin (Anti-Malaria Therapie) Knorpel-/ Knochenabbau NSAIDs • Diclophenac, Ibuprofen Glucocorticoide • Cortison und modernere Derivate (Prednison, Prednisolon) ‚Traditionelle‘ Immunsuppressiva • Cyclosporin A Moderne Antirheumatika • Therapeutische Antikörper (z.B. Infliximab) • Andere ‚Biologicals‘ (z.B. Etanercept) 31 32 Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312 8 Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis Immunsuppressiva – Rheumatoide Arthritis Schlüsselmoleküle: • TNF Anti-TNF Therapie: Infliximab (anti-TNF Antikörper), Etanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) • IL-1 Anti-IL-1 Therapie: Anakinra (IL-1R Antagonist) Perpetuation: Entzündung Autoaggressivität • Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA TNF) • Wirksamkeit (ACR20/50/70): Placebo: Methotrexat (MTX): Etanercept: Etanercept + MTX: Infliximab + MTX: ~20% 17% 71% 59% 42% ~5% 8% 39% 40% 21% ~1% 2% 15% 15% 10% • Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression • Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten (Infliximab: 20.940 Euro / 1. Jahr; Etanercept: 27.917 Euro / 1.Jahr) Spezifische Antikörper Destruktion: Pannusbildung Korpelabbau Knochenabbau 34 33 Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312 Rheumatoide Arthritis (RA) Etanercept (=Enbrel®): TNFR75-IgG1 Fusionprotein • Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen) • Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc (Mensch) Aminosäurensequenz ist zu 100% Mensch • Trotzdem werden Antikörper gebildet Beispiel: Multiple Sklerose anti-TNFR75-IgG1 • Schnellere Elimination Höhere Dosierung nötig um Effekt zu erreichen 35 36 9 Multiple Sklerose (MS) Multiple Sklerose (MS) Beispiel Multiple Sklerose: • Weltweit 2,5 Millionen Menschen betroffen • Deutschland: ~130‘000 Menschen betroffen • 2 x häufiger bei Frauen • Meist zwischen dem 20-40 Lebensjahr • Autoimmunerkrankung; Chronische Entzündung des ZNS • Multiple Demyelinierungsherde im gesamten ZNS • Hauptzielantigen in Myelinschicht: Myelin basic protein (MBP) 37 Symptome: Sehstörung, Empfindungsstörungen, Schmerz, Lähmungserscheinungen, spastische Lähmungen, Schwindel, Störung der Blasen- und Darmfunktion, kognitive und psychische Störungen, Demenz 38 Multiple Sklerose (MS) Behandlungsmöglichkeiten: Cladribin (Purinanalog) - Zytostatikum; blockiert Adenosindeaminase und hemmt die DNA/RNA-synthese Glucocorticoid-Therapie - Vor allem zur Behandlung akuter Schübe Glatirameracetat (Copaxone®) Basistherapie - Gemisch der Aminosäuren Glutaminsäure, Leucin, Alanin und Tyrosin (GLAT) im Verhältnis 14%, 34%, 43%, und 9% - Ähnlichkeit zur Zusammensetzung des immundominanten B Zell Epitops des ‚myelin basic protein‘ (MBP) verminderte Bindung von Anti-MBP-Antikörpern IFN- Basistherapie - Blockiert Auswanderung von Lymphozyten aus den Lymphknoten - Vermindert die Lymphozytenmigration durch die Blut-Hirn-Schranke - Hemmt die Proliferation Antigen-präsentierender Zellen - Vermindert die Bildung von Th17-Zellen - Verstärkt die Apoptose von Th17-Zellen Beispiel: Typ 1 Diabetes FTY720 (Fingolimod®) Behandlung der Eskalation - Sphingosinanalog blockiert Lymphozytenauswanderung aus den Lymphknoten Natalizumab (Anti-VCAM Antikörper) Behandlung der Eskalation - Blockiert Transmigration von Lymphozyten ins ZNS 39 40 10 Typ 1 Diabetes (T1D) Typ 1 Diabetes (T1D) Beispiel Typ 1 Diabetes: Typ 1 Diabetes: • 5‐10% aller Diabeteserkrankungen, Ausbruch v.a. bei Kindern und Jugendlichen • Absoluter Insulinmangel • Patienten mit einem Typ 1 Diabetes sterben ohne Insulingabe • Autoimmunkrankheit Immunsystem zerstört ‐Zellen des Pankreas Typ 2 Diabetes: • ~90% aller Diabeteserkrankungen, urspünglich ‚Altersdiabetes‘ – heute immer mehr Kinder und Jugendliche betroffen • Verbindung zum metabolischen Sydrom • Relativer Insulinmangel • Insulinsekretionsstörung & Insulinresistenz • Patienten mit einem Typ 2 Diabetes bleiben oft jahrelang undiagnostiziert Diabetes Atlas der ‚International Diabetes Federation‘ (IDF) Im Jahr 2012: • leiden mehr als 371 Millionen Menschen an Diabetes • ist die Anzahl der Diabetiker in jedem Land ansteigend • bleibt die Hälfte aller Diabetes‐Erkrankungen undiagnostiziert • sterben 4.800.000 Menschen an Diabetes • werden mehr als 471 Milliarden US$ zur Behandlung ausgegeben 41 Typ 1 Diabetes (T1D) Undiagnostizierter / ungenügend behandelter Diabetes führt zu ernsthaften Komplikationen (Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Fuss‐Syndrom, Kardiovaskuläre Probleme, Herzinfarkt, Schlaganfall) 42 Typ 1 Diabetes (T1D) Behandlungsmöglichkeiten: Anti-Inselzell Antikörper Langerhans’sche Insel Insulin (Injektion, Pumpen) • Regulation des Blutzuckerspiegels Symptombekämpfung, keine Heilung! Pancreas / Inselzelltransplantation • Ersatz der Zerstörten β-Zellen Symptombekämpfung, keine Heilung! ‚Problem‘: • Insulin funktioniert sehr effektiv; Nebenwirkungen anderer herkömmlicher Immunsuppression überwiegen den zusätzlichen Therapieerfolg; Immunsuppressiva nur bei Organtransplantationen (z.B. Niere) Insulin Infiltration autoaggressiver Zellen Prediabetische Phase Klinischer T1D (Erhöhter Blutzuckerspiegel) -Zell Masse / Insulinproduktion Genetische Prädisposition Umweltfaktoren Monate - Jahre 43 Langzeit Schäden: • Herz/Kreislauf-Probleme; Bluthochdruck: - Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen - Hirnschlag und Herzinfarkt sind Haupttodesursachen bei Diabetikern • Retinopathie: - Nach 20-25 Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen; Extremfall: Erblindung - Ursache: Schädigung kleiner Blutgefässe in der Netzhaut (Mikroaneurismen) • Neuropathie: - Nach 20-25 Jahren 60% aller Diabetiker betroffen; Extremfall: Amputationen - Ursache: Demyelinisierung • Diabetische Nephropathie: - Diabetes ist die Hauptursache schwerer Nephrophatien 44 - Ursache: Vermehrte Matrixablagerung in den Glomeruli 11 Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D) Immunsuppressiva – Typ 1 Diabetes (T1D) Behandlungsmöglichkeiten: Behandlungsmöglichkeiten: Klinische Studien: Künstlicher Pankreas: - Kombination einer Insulin-Pumpe, einem Blutzuckermessgerät/sensor Computerprogramm, das alle 15 min eine optimale Insulindosis abgibt - Anti-CD3 Antikörper (Muromonab-CD3 / OKT3; Otelixizumab / TRX4) - Vitamin D-Gabe und - T1D Prevention Study: ‚Intranasal-Insulin Trial‘ - DAISY Trial: Genetische Empfänglichkeit & Zusammenhang mit Infektionen - TEDDY Trial: Zusammenhang mit Umwelteinflüssen - TRIGR Trial: Zusammenhang mit Ernährung/Muttermilch - ENDIT Trial: Behandlung mit Nikotinamid (Reduktion von NO und freier Radikale) - The Lancet Diabetes & Endocrinology (Haider et al. 2014): 70 - Transfer von regulatorischen Zellen (DC oder Tregs) Single hormone AP 60 - Moderne Inselzellantigen-spezifische Immunsuppression 50 - Vermehrt auch Kombinationstherapien 40 Dual hormone AP Conv. Pump 30 20 10 45 46 0 Time in range (%) Hypoglycaemic events Hypoglycaemic events at might Typ 1 Diabetes (T1D) Typ 1 Diabetes (T1D) Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fcmutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg, folgende 6 mg) T-Zell Depletion durch anti-CD3 Therapie öffnet Fenster für eine gezielte Induktion/Expansion von Antigen-spezifischen, regulatorischen T-Zellen (Tregs) Typ 1 Diabetes -Zell-Zerstörung Keine Behandlung Inselzell Antigene Anti-CD3 alleine Kombinationatherapie: Anti-CD3 + Zweittherapie 1 to 2 Jahre Zeit 47 48 12 Typ 1 Diabetes (T1D) Typ 1 Diabetes (T1D) Mögliche Zweittherapien: Kombinationstherapie von Mäusen mit Anti-CD3-Ak + Anti-CXCL10-Ak Antigen unspezifisch: • Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung von Chemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen RIP-LCMV Modell NOD Maus • Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiver Eigenschaft (Vitamin D) Antigen spezifisch: • Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz • Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigen exprimieren (Lactococcus lactis) • Transfer von unreifen, Antigen-beladenen preferentiell regulatorische T Zellen aktivieren APCs, welche Lasch and Christen (2015) Diabetes 49 Typ 1 Diabetes (T1D) 50 Typ 1 Diabetes (T1D) Mögliche Zweittherapien: Kombinationstherapie von Mäusen mit Anti-CD3-Ak + nasalem InselzellAntigen Isolation von Tregs Transfer von Tregs in T1D-Mäuse Antigen unspezifisch: • Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung von Chemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen • Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiver Eigenschaft (Vitamin D) 50% Protection Antigen spezifisch: • Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz • Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigen exprimieren (Lactococcus lactis) • Transfer von unreifen, Antigen-beladenen preferentiell regulatorische T Zellen aktivieren APCs, 16% Protection welche 51 52 13 Immunsuppressiva Zytostatika Glucocorticoide NSAIDs Immunsuppressiva IL-2 Hemmer Spezifische Antikörper Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper: Spezifische Regulation Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28 Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006) • Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert regulatorische T Zellen Immunsuppression CD28 und aktiviert • Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / ‚Zytokin-Sturm‘ • 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden eine systemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopfund Muskelschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Erythema, Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia) ‚Zytokin-Sturm‘ Wachstumshemmung Zellteilung Entzündung Immunzellen Gruppen von Immunzellen Antigenspezifische Immunzellen Nebenwirkungen 53 Immunsuppressiva • 12-15 Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung und Atemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation, Lymphopenie, Monozytopenie Multiorganversagen, Kreislaufkollaps, Koma • Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2 Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum) Probanden überleben; 54 teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen) Immungleichgewichte Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper / Zytokin-Sturm Regulatorische Mechanismen (Tregs, Zytokine) Mögliche Gründe für den Fehlschlag: • Labortiere (Mäuse, Makaken) werden in keimfreier Umgebung gehalten wenig ‚Memory T Zellen‘ welche durch den CD28 Superagonisten aktiviert werden können Destruktive Mechanismen (Aggressive T Zellen, Zytokine) Autoimmunkrankheiten Chronische Entzündungen • Anti-humanCD28 Antikörper haben eine ähnliche Affinität zu Maus und Makaken CD28, aber ‚Effektor-Memory T Zellen‘ der Makaken weisen eine tiefere CD28 Dichte auf Schwächere Stimulierung der T Zellen im Mausund im Affenmodell Regulatorische Mechanismen (Tregs, Zytokine) Immunsuppression Destruktive Mechanismen (Aggressive T Zellen, Zytokine) Tumorerkrankungen 55 Tumortherapie 56 14
