Psoriasis-Arthritis – eine interdisziplinäre

M E D I Z I N
Wolf-Henning Boehncke1
Markus Friedrich2
Joachim P. Kaltwasser3
Bernhard Manger4, Ulrich Mrowietz5
Kristian Reich6, Thomas Rosenbach7
Zusammenfassung
Aus dermatologischer Sicht eine eher seltene
zusätzliche Organmanifestation der Psoriasis,
von Rheumatologen oft als „kleine“ Schwester der rheumatoiden Arthritis betrachtet,
lagen bisher kaum Daten zu allen Aspekten
der Psoriasis-Arthritis (PsA) vor. Mangels einschlägiger Therapiestudien erfolgte die Behandlung in der Regel analog zur rheumatoiden Arthritis, wobei die Erfolge häufig unbefriedigend waren und mehreren zum Teil
breit eingesetzten Medikamenten eine Zulassung für diese Indikation bis heute fehlt. In
den letzten Jahren zeigte sich, dass die PsA
wahrscheinlich mehr als doppelt so häufig
und im Verlauf deutlich schwerer ist als bisher
vermutet. Aus den substanziellen Fortschritten im pathophysiologischen Verständnis
immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen resultierte insbesondere der Einsatz
α)-Inhibivon Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-α
Psoriasis-Arthritis –
eine interdisziplinäre
Herausforderung
toren, die gleichzeitig eine gute Effektivität
auch bei Hautmanifestationen der Psoriasis
aufweisen. Das optimale Management von
Patienten mit PsA ist somit eine interdisziplinäre Herausforderung. Haus- und Allgemeinärzten wächst die Aufgabe der frühzeitigen Erkennung auch der Psoriasis zu, die als
frühes Warnsignal für eine womöglich drohende PsA anzusehen ist.
Schlüsselwörter: Psoriasis-Arthritis, Klinik, Diagnostik, TNF-α , Therapie
Summary
Psoriatic arthritis –
an interdisciplinary challenge
Viewed by the dermatologist as a rare organ
manifestation of psoriasis and the rheumatologist as the "little sister" of rheumatoid arthritis,
psoriatic arthritis (PsA) has been relatively
D
ie Psoriasis-Arthritis (PsA) stelte bisher ein wenig beachtetes
Krankheitsbild dar. Aus dermatologischer Sicht eine eher seltene zusätzliche Organmanifestation der Psoriasis,
von Rheumatologen oft als „kleine“
Schwester der rheumatoiden Arthritis
betrachtet, lagen bisher kaum Daten zu
allen Aspekten dieser Erkrankung vor:
Danach ging man von einer Gelenkbeteiligung bei maximal zehn Prozent der
Psoriasispatienten aus, deren Prognose
1
Zentrum der Dermatologie und Venerologie (Direktor:
Prof. Dr. med. Roland Kaufmann), Johann Wolfgang
Goethe-Universität, Frankfurt am Main
2 Klinik für Dermatologie und Allergologie (Direktor: Prof.
Dr. med. Wolfram Sterry), Charité, Berlin
3 Abteilung Rheumatologie der Medizinischen Klinik III
(Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Hoelzer), Johann Wolfgang
Goethe-Universität, Frankfurt am Main
4 Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. med. Joachim
Robert Kalden), Universität Erlangen-Nürnberg
5 Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
(Direktor: Prof. Dr. med. Thomas Schwarz), Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel
6 Hautklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Christine Neumann)
der Georg-August-Universität Göttingen und Dermatologicum Hamburg
7 Hautarztpraxis, Osnabrück
Kasten 1
Verlaufsformen der Psoriasis Arthritis
nach Moll und Wright (1973)
1. Asymmetrische Oligoarthritis (etwa 70 %)
2. Distale interphalangeale Arthritis (etwa 5–10 %)
3. Mutilierende Arthritis (etwa 5 %)
4. Symmetrische („Ra-like“) Polyarthritis (< 25 %)
5. Ankylosierende Spondylitis mit oder
ohne peripherer Gelenkbeteiligung (5–40 %)
in den meisten Fällen vergleichsweise
günstig sei. Mangels einschlägiger Therapiestudien erfolgte die Behandlung in
der Regel analog zur rheumatoiden Arthritis (RA), wobei die Erfolge häufig
unbefriedigend waren und mehreren
zum Teil breit eingesetzten Medikamenten gar eine Zulassung für diese Indikation bis heute fehlt.
In den letzten Jahren wurden substanzielle Fortschritte im Verständnis
immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen erzielt. Daraus resultierten
innovative Therapeutika wie die Inhibitoren des zentralen pro-inflammato-
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neglected when it comes to gathering data.
Given the lack of specific therapeutic studies, PsA
has often been treated similarly rheumatoid
arthritis, often with unsatisfactory results.
Several of the more widely used drugs are not
even licensed for use in PsA. Recent data suggest
about twice the previously assumed prevalence,
and a more severe course than previously
thought. Based on substantial progress in the
pathophysiologic understanding of immunemediated inflammatory disease, in particular,
the role of tumour necrosis factor alpha (TNF-α )
inhibitors have been introduced in the treatment
of PsA which also prove effective in the therapy
of psoriatic skin manifestations. Optimal management of patients with PsA has therefore become
an interdisciplinary challenge, with primary care
physicians playing a key role in early detection of
psoriasis and prevention of PsA.
Key words: Psoriatic arthritis, clinic, diagnosis,
TNF-α , therapy
risch wirkenden Zytokins-Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α). Darüber
hinaus zeichnet sich ab, dass die Prävalenz der PsA wahrscheinlich mehr als
doppelt so hoch und ihr Verlauf deutlich schwerer ist als bisher angenommen.
Nachfolgend wird der aktuelle Wissensstand zu den klinisch relevanten
Aspekten der PsA zusammengefasst.
Dabei stützen sich die Autoren insbesondere auf die umfangreichen Vorarbeiten im Rahmen der Erarbeitung von
Leitlinien zur PsA durch GRAPPA
(Group for Research and Assessment
in Psoriasis and Psoriatic Arthritis), der
sie angehören oder nahe stehen.
Epidemiologie und
Krankheitsbelastung
Jüngst durchgeführte groß angelegte
Befragungen der Mitglieder von Selbsthilfeorganisationen weisen darauf hin,
dass bis zu einem Drittel aller Patienten
mit Psoriasis auch unter einer PsA lei-
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a
Abbildung 1:
Klinisches Bild (a)
und Röntgenbefund
(b) der symmetrischen
Polyarthritis.
Auffallend sind
die synovitischen
Schwellungen der
Fingermittel- und
Endgelenke beider
Hände. Radiologisch
lassen sich
ausgeprägte erosive
Veränderungen im
Daumengrundgelenk
sowie allen
Fingermittel- und
Endgelenken
beidseits symmetrisch
nachweisen,
wobei an den
Fingergrundgelenken
II–IV keine größeren
Erosionen erkennbar
sind.
b
den (1). Dieser Befund wird durch weitere Studien gestützt, die eine vergleichbare Prävalenz von circa 30 Prozent bei
Mitgliedern von Psoriasisorganisationen einerseits sowie in Arztpraxen und
Kliniken rekrutierten Patienten andererseits dokumentieren (2).
Daten zur Krankheitslast der PsA
liegen derzeit nicht vor. Jedoch ist belegt, dass bereits die Psoriasis an sich
bezüglich ihrer Krankheitslast mit
schweren und zum Teil lebensbedrohlichen chronischen Erkrankungen anderer Fachgebiete wie Herzinfarkt, Diabetes oder Krebserkrankungen vergleichbar ist (3).
Klinik und Diagnostik
Die PsA, erst 1964 als distinkte klinische Einheit definiert (4), wird heute zu
den Spondylarthritiden gezählt. In 75
Prozent der Fälle manifestiert sich die
A 1456
PsA mit einer Latenz von mehreren
Jahren nach dem Auftreten erster Hautveränderungen und tritt am häufigsten
zwischen dem 30. und 55. Lebensjahr
auf. Frauen und Männer sind etwa
gleich häufig betroffen. Es besteht eine
familiäre Häufung.
Von Moll und Wrigth wurden 1973
verschiedene Verlaufsformen der PsA
beschrieben (Kasten 1) (5):
> Als typisch kann die Oligoarthritis
mit Befall eines großen Gelenks (Knie)
sowie zweier Interphalangealgelenke
gelten.
> Die symmetrische Verlaufsform
mit Befall der distalen oder proximalen
Interphalangealgelenke (DIP, PIP) ist
von einer rheumatoiden Arthritis kaum
zu unterscheiden. Die Morgensteifigkeit ist meist geringer ausgeprägt, die
Gelenkschwellung eher derb, ohne die
RA-typische weiche Fluktuation, mit
mäßiger Rötung und Überwärmung
(Abbildung 1a).
> Die mit einer Spondarthritis einhergehende Verlaufsform unterscheidet sich häufig von der Spondylitis
ankylosans nur durch das gleichzeitige Bestehen einer Psoriasis. Die als
Sacroileitis bezeichnete Entzündung
des Iliosakralgelenkes ist zumeist einseitig (Abbildung 2).
> Die mutilierende Verlaufsform ist
durch schwere osteolytische Destruktionen einzelner Finger oder Zehen
charakterisiert. Die mutilierte Gliedmaße erscheint drastisch verkürzt und
kann durch Zug auf die ursprüngliche
Größe zurückgeführt werden (Teleskop-Phänomen).
Typische psoriasiforme Nagelveränderungen (Ölflecken, Tüpfelnägel, Nagelbettpsoriasis, Onychodystrophie) werden bei 85 Prozent der Patienten mit
PsA, jedoch nur bei 31 Prozent der Patienten ohne PsA beobachtet.
Die Daktylitis ist ein typisches klinisches Phänomen bei der PsA und entspricht dem asymmetrischen Verteilungsmuster „im Strahl“ (Abbildung
3). Ihr liegt eine längerstreckige Tendosynovialitis der Beugesehnen zusammen mit einer Arthritis der involvierten Finger- oder Zehengelenke
und gleichzeitigem Weichteilödem zugrunde. Charakteristisch ist ferner eine
Neigung zu entzündlichen Sehnenansatzveränderungen im Sinne einer
Enthesitis. Häufig betroffen sind bei
der PsA die Achillessehne, die plantare
Faszie des Fußes sowie Muskelinsertionen am Beckenknochen.
Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
und C-reaktives Protein (CRP) sind in
Abhängigkeit von der entzündlichen
Gesamtaktivität mäßig bis deutlich erhöht. Obwohl die PsA in der Regel
Rheumafaktor-negativ ist, schließt ein
positiver Rheumafaktor diese Diagnose nicht aus.
Die radiologischen Veränderungen
bei PsA sind diagnostisch richtungsweisend (Kasten 2). Bei Befall der peripheren Gelenke kommt hauptsächlich
das konventionelle Röntgenbild zur
Anwendung (Abbildung 1b, 2). Die
Computertomographie und die Magnetresonanztomographie haben einen speziellen Stellenwert bei der Darstellung der Sacroileitis und Spondarthritis. Für eine differenzierte Beurteilung einer Enthesitis/Daktylitis kann
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auch die Arthrosonographie herangezogen werden. Die Skelettszintigraphie kann orientierende Übersichten
zur Beurteilung des Verteilungstyps
beitragen.
Die wichtigste Differenzialdiagnose der PsA ist die rheumatoide Arthritis (Tabelle 1). Die spondarthritische Verlaufsform muss von der Spondylitis ankylosans abgegrenzt werden. Eine Unterscheidung von reaktiven Arthritiden in Verbindung mit
distinkten enteralen und urogenitalen
Infekten ist häufig nicht eindeutig
möglich.
Abbildung 2:
Parasyndesmophyten
bei PsA, die von
den Deckplatten der
Wirbelkörper L1 links
und L2 rechts nach
oben ragen, aber den
Zwischenwirbelraum
(im Gegensatz zu
Syndesmophyten)
nicht komplett
überbrücken.
Pathogenetische Aspekte
Abbildung 3:
Frühstatische Phase
eines Szintigramms
bei Daktylitis. Es zeigt
sich eine deutliche
Tracer-Anreicherung
im Bereich des
gesamten linken
mittleren Zehs als
Ausdruck der
ausgeprägten
Weichteil-Beteiligung
bei PsA.
(Abbildung wurde
freundlicherweise von
P. Mease/Seattle zur
Verfügung gestellt).
Erkenntnisse über den psoriatischen
Entzündungsprozess wurden vor allem
aus der Untersuchung von Hautläsionen, Tiermodellen, genetischen Studien und dem Verständnis der Wirkungsweise verschiedener Therapeutika abgeleitet (6). Die resultierenden Konzepte ordnen die Psoriasis einem Kreis
chronischer Entzündungskrankheiten
zu, den so genannten „immune-mediated inflammatory diseases“ (IMID), zu
denen unter anderem die chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen sowie die RA gerechnet werden. Alle
IMIDs gehen zumindest bei einer Subgruppe von Patienten mit einer Gelenkbeteiligung einher. Ein wichtiges
Argument für die Existenz gemeinsamer Entzündungsmechanismen ist das
gute Ansprechen dieser Erkrankungen
auf TNF-Antagonisten (Grafik).
Nach derzeitigem Verständnis kommt
es bei der Psoriasis zu einer durch antigenpräsentierende Zellen vermittelten
Aktivierung von T-Zellen auf ein bisher nicht identifiziertes Antigen. Die
T-Zellen wandern in die Haut oder
die Gelenke ein. Der Nachweis oligoklonaler CD8+-Zellen in der Synovia
von Patienten mit PsA wurde als
Hinweis gewertet, dass auch bei der
psoriatischen Gelenkentzündung eine
T-Zellaktivierung durch ein limitiertes
Set von Antigenen eine Rolle spielen
könnte (7).
Wenig verstanden sind die Mechanismen, die die Rezirkulation und Akkumulation von Gedächtniszellen in
Zielorganen steuern. Der Reaktivie-
rung residenter Entzündungszellen
wird jedoch eine besondere Bedeutung zugemessen. Es kommt offensichtlich zur bevorzugten Produktion
pro-inflammatorischer Zytokine wie
TNF-α, IL-1β , IFN-γ und IL-6 (8).
Daraus resultiert eine Aktivierung sekundärer Entzündungsmechanismen,
die entscheidend zur klinischen Manifestation beitragen. Dazu zählt die Aktivierung von Endothelzellen sowie
angiogenetischer Prozesse (9).
Vor allem kommt es zur Aktivierung
von nichtprofessionellen Immunfunktionen ortsständiger Zellen wie Kerati-
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nozyten der Haut und Osteoblasten in
Knochen. Diese können unter dem Einfluss proinflammatorischer Zytokine
große Mengen chemoattraktiver Botenstoffe produzieren (10), die wiederum die Einwanderung weiterer Entzündungszellen fördern und damit den Entzündungsprozess verstärken. Auch die
Akkumulation und Aktivierung von
Osteoklasten bei erosiven Veränderungen der PsA könnte durch das gestörte
Zytokin- und Chemokinmilieu begünstigt werden, da TNF-α synergistisch zu
dem RANK/RANKL-Weg die Osteoklastogenese fördert (11, 12).
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Insgesamt ähnelt die Immunreaktion der PsA einem physiologischen
Abwehr- und Reparaturprogramm
der Gelenke und Knochen. Das Auftreten von Haut- vor Gelenksymptomen könnte darauf hindeuten, dass eine primäre Aktivierung des psoriatischen Entzündungsprozesses über die
Haut unter Beteiligung epidermaler
Langerhans-Zellen erfolgt. Interessanterweise findet sich bei HIV-infizierten Patienten, bei denen von einer
latenten Aktivierung kutaner dendritischer Zellen durch HI-Viren ausgegangen werden kann, eine etwa 5fach
erhöhte Prävalenz der PsA (13).
Dieses Modell bietet allerdings keine
Erklärung für das heterogene klinische
Spektrum der PsA oder das Auftreten
derselben bei der Minderzahl der Psoriasis-Patienten. Hier könnten Umweltfaktoren wie bakterielle Infekte oder
mechanische Faktoren vor dem Hintergrund einer genetischen Prädisposition
eine Rolle spielen (14). Die bisherigen genomweiten Untersuchungen zeigen eine starke Kopplung der Psoriasis
mit einem Abschnitt auf Chromosom
6p21.3 (genannt PSORS1). Weiterhin
besteht eine starke Assoziation mit dem
HLA-Cw6-Allel, das in einem Kopplungsungleichgewicht mit genetischen
Variationen des TNF-α-Gens steht. Bei
Patienten mit PsA ist die Assoziation
mit HLA-Cw6 schwächer als bei Patienten mit Psoriasis. Es gibt jedoch erste
Hinweise, dass ein EinzelnukleotidpoKasten 2
Typische radiologische Veränderungen im
Rahmen der Psoriasis-Arthritis
> Peripherer Gelenkbefall:
– DIP-Befall
– Asymmetrischer erosiver DIP/PIP-Befall
(Strahlbefall)
– Gleichzeitiges Vorkommen osteolytischer und
osteoproliferativer Röntgenphänomene
– Ausgeprägte, langstreckige
Osteolysen (Pencil-in-cup-Deformität,
Teleskopfinger/-zehen
– Neigung zu Ankylosen
– Periostitis der extraartikulären Knochenregionen
– Verkalkende Enthesitis
> Spondarthritische Verlaufsform:
– Einseitige Sacroileitis
– Asymmetrische Syndesmophyten
– Atlanto-occipitale Dislokation
DIP, distales Interphalangealgelenk; PIP, proximales
Interphalangealgelenk
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´
Tabelle 1
´
Differenzialdiagnose der Psoriasis-Arthritis
Befund
Psoriasis-Arthritis
rheumatoide Arthritis
häufig
selten
weniger häufig
häufig
Wirbelsäulenbeteiligung
häufig
selten
Hautläsionen
immer
selten
Nagelveränderungen
häufig
selten
Daktylitis
häufig
selten
Enthesitis
häufig
selten
DIP-Beteiligung
Symmetrie
Rheumaknoten
keine
selten
Rheumafaktor
selten
häufig
40–50 %
4–8 %
HLA-B27
lymorphismus an Position -308 des
TNF-α-Gens (G¨A) als Risikofaktor
für einen erosiven Verlauf wirkt (15).
Daneben wurde bei Patienten mit PsA
und Befall des Achsenskeletts eine
Assoziation mit HLA-B27 beschrieben,
die sich bei allen Erkrankungen aus der
Gruppe der seronegativen Spondylarthropathien findet.
Ein neuerer Befund unterstreicht
die mögliche Bedeutung von zytotoxischen Autoimmunphänomenen: Danach ist die PsA mit bestimmten Allelen so genannter „killer cell immunoglobulin-like“-Rezeptoren (KIRs)
assoziiert. KIRs sind Oberflächenrezeptoren, die auf natürlichen Killerzellen exprimiert werden. Es werden
die zytotoxischen Funktionen aktivierende und hemmende KIRs unterschieden, wobei eine Aktivierung der
jeweiligen KIRs durch Bindung an
bestimmte HLA-Moleküle erfolgen
kann. Das stärkste Risiko schien für
Patienten zu bestehen, die zwar über
aktivierende KIRs, nicht aber die
HLA-Allele verfügten, die zur Aktivierung der entsprechenden inhibierenden KIRs führen (16).
Therapie
Therapieziele bei der PsA sind die
Linderung von entzündungsbedingten
Beschwerden am Bewegungsapparat,
die Erhaltung von Gelenkfunktion
und Beweglichkeit sowie die Verhinderung von Gelenkdestruktionen. Mit
den so genannten Standardtherapien
wurde nur bei 13 Prozent eine anhaltende Remission der Erkrankung erzielt (17).
Physiotherapeutische Maßnahmen
sind ein essenzieller Bestandteil der
Behandlungsstrategie bei PsA. Daneben kommen operative Maßnahmen
am Bewegungsapparat wie Synovektomien und Gelenkersatz zum Einsatz.
Im Rahmen der Pharmakotherapie
einer PsA werden initial in der Regel nichtsteroidale Antirheumatika
(NSARs) eingesetzt. Daneben ist die
intraartikuläre Injektion von Corticoiden insbesondere bei mono- oder
oligoartikulären Verläufen gut geeignet, rasche und anhaltende Linderung
zu erzielen.
Methotrexat ist in einer Dosis von
7,5 mg bis 25 mg einmal pro Woche zur
oralen oder parenteralen Gabe bei
PsA zugelassen. In einer doppelblinden, randomisierten Studie aus dem
Jahr 1984 wurde die Wirksamkeit
gegenüber Placebo nur im Parameter
„Globale Beurteilung der Arthritisaktivität“ belegt (18). Alle weiteren
Belege für die Effektivität von Methotrexat bei der PsA stammen aus
Vergleichsstudien mit anderen Immunsuppressiva oder aus retrospektiven Analysen.
Mehrere Studien beweisen die
Wirksamkeit von Sulfasalazin (0,5 bis
maximal 3 g/Tag) bei der PsA, obwohl
keine formale Zulassung für diese Indikation besteht.
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Ciclosporin ist zur Therapie der
schweren Psoriasis vulgaris zugelassen, nicht ausdrücklich zur Therapie
der PsA. Dennoch zeigen drei offene
Studien einen Effekt von Ciclosporin
auf die Arthritissymptome bei PsA, eine offene Vergleichsstudie belegt eine
signifikant höhere Effektivität als eine
rein symptomatische Therapie und eine Überlegenheit von Ciclosporin
auch gegenüber Sulfasalazin (19).
Parenterale Goldverbindungen sind
zur Therapie der PsA zugelassen. Eine
dreiarmige Studie zeigte Vorteile von
parenteralen Goldsalzen, jedoch nicht
von oralem Gold gegenüber Placebo
bei PsA im Hinblick auf Gelenkschmerzen und Entzündungsparameter. Therapieabbrüche insbesondere
aufgrund von kutanen und mukokutanen unerwünschten Wirkungen sind jedoch sehr häufig, weshalb Goldverbin-
dungen in der Therapie der PsA kaum
eine Rolle spielen.
Leflunomid ist für die PsA zugelassen. Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte doppelblinde Vergleichsstudie gegen Placebo bei 190 Patienten zeigte, dass bei 36,3 Prozent der
Patienten unter Leflunomid ein Ansprechen (ACR20-Kriterien, Kasten 3)
der Arthritissymptome zu beobachten
war, verglichen mit 20 Prozent im Placeboarm (20).
Die zentrale Funktion des proinflammatorischen TNF-α stellt einen
gemeinsamen Nenner in der Pathogenese immun-mediierter entzündlicher Erkrankungen einschließlich der
PsA dar. Daher überrascht es nicht,
dass TNF-α-Inhibitoren bei der PsA
ähnlich überzeugend wirken wie beispielsweise bei der RA, wo sie seit
längerem klinisch eingesetzt werden.
TNF-α-Inhibitoren sind die bislang
einzigen Medikamente, die eine Progression der Knorpel- und/oder Knochendestruktion stoppen können.
Aus dem Wirkmechanismus lässt
sich jedoch auch das klinisch bedeutsamste Risiko dieser Medikamente
ableiten: Aufgrund der zentralen Rolle von TNF-α in der Infektabwehr
kann es unter einer entsprechenden
Therapie leichter zu Infektionen kommen, die dann auch schwerer verlaufen können (einzelne letale Verläufe
wurden beobachtet). Dies gilt insbesondere für Tuberkulose. Ein sorgfältiges Monitoring insbesondere bezüglich möglicher Infektionen ist daher
besonders wichtig, zumal diese unter
TNF-α-Blockern initial symptomarm
verlaufen können; septische Verläufe
sind nicht immer von entsprechendem
Fieber begleitet. Die aktuellen Leitli-
Grafik
1. Als Folge einer Aktivierung von Komponenten
des angeborenen und erworbenen Immunsystems
kommt es zu einer initialen Stimulation von T-Zellen, die nachfolgend über das Blut in verschiedene
Zielorgane wie Haut, Gelenke und Knochen auswandern. Das Auftreten von Hautveränderungen
vor Gelenksymptomen bei der Mehrzahl der Patienten deutet daraufhin, dass kutane Aktivierungsmechanismen eine primäre Rolle spielen könnten.
2. Nach Reaktivierung der eingewanderten Zellen
führt die lokale Produktion von proinflammatorischen Mediatoren, darunter Th1-Typ-Zytokine wie
TNF-α, zu einer Aktivierung auch ortsständiger
Zellen, wie beispielsweise Osteoblasten.
3. In diesen werden unter dem Einfluss des lokalen
Zytokinmilieus nichtprofessionelle Immunfunktionen induziert, vor allem die Produktion chemoattraktiver Mediatoren, die eine Einwanderung weiterer Entzündungszellen fördern.
4. Die überschießende Produktion von TNF-α, chemoattraktiver Mediatoren und andere Mechanismen führen auch zu einer verstärkten Osteoklastogenese und Einwanderung von Osteoklasten in
betroffene Gelenke, wo eine Beteiligung an der
Entstehung von Knochenläsionen diskutiert wird.
Einer Reihe genetischer Faktoren vor allem auf
Chromosom 6p21 wird eine Rolle bei der Psoriasis
zugeschrieben. Welche genetisch prädisponierenden Faktoren bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis
bedeutsam sind, und welche Faktoren bei Patienten mit Psoriasis als Risikofaktor für die Entstehung einer Arthritis wirken, ist derzeit nicht genau
bekannt.
Stark vereinfachtes hypothetisches Schema zur Pathogenese der Psoriasis-Arthritis
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nien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft umfassen daher
entsprechende Monitoring-Empfehlungen (www.awmf-online.de). Abgesehen von antibiotikapflichtigen schweren Infektionen stellen Hinweise auf
demyelinisierende Erkrankungen – es
wurden Fälle schwerer Störungen des
Nervensystems wie Multiple Sklerose
unter TNF-α-Blockern beobachtet –
sowie Malignome (außer adäquat therapierten Basalzell- oder spinozellulären Karzinomen des Hautorgans)
wesentliche Kontraindikationen für
den Einsatz von TNF-α-Blockern dar.
Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine
Hinweise auf ein erhöhtes Risiko zur
Entwicklung von Malignomen einschließlich Lymphomen. Diese Einschätzung stützt sich insbesondere auf die
langjährigen Erfahrungen mit TNF-␣Blockern im Indikationsgebiet „rheumatoide Arthritis“ (Konsensus eines
von der amerikanischen Food and
Drug Administration [FDA] organisierten Expertentreffens 2005).
Neben diesen medizinischen werden auch ökonomische Erwägungen
über den Stellenwert der TNF-αBlocker in der ärztlichen Praxis mitentscheiden, da die Jahrestherapiekosten je nach gewähltem Präparat
zwischen 10 000 und 30 000 Euro und
damit um ein Vielfaches über den
Medikamentenkosten der anderen genannten Therapeutika liegen.
Für Etanercept wurde in einer doppelblinden Studie mit 60 Patienten
die Wirksamkeit von 2 × 25 mg s. c.
pro Woche belegt. Die Ansprechrate
(ACR20) in der Etanerceptgruppe beKasten 3
Die ACR-20-Kriterien zur Abschätzung
der Effektivität von Antirheumatika
> Mindestens 20-prozentige Reduktion der Zahl
schmerzhafter Gelenke
> Mindestens 20-prozentige Reduktion der Zahl
geschwollener Gelenke
> Mindestens 20-prozentige Besserung von 3 der
folgenden 5 Parameter:
– Schmerzbeurteilung durch den Patienten
– Globale Patientenbeurteilung
– Globale Arztbeurteilung
– Durch den Patienten beurteilte Funktionseinschränkung
– Laborwerte: Akutphasenproteine
A 1460
´
Tabelle 2
´
Medikamente für die Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA)
Substanz
Zulassung für PsA
Wirkung auf die Haut
Evidenzbasierte
Studien für die
Indikation PsA
liegen vor
NSAID
nein
nein
(Exazerbation!)
nein
Corticoide
nein
ja
(Cave: Rebound!)
nein
Goldsalze
ja
nein
nein
Sulfasalzin
nein
nein
nein
Methotrexat
ja
ja
ja, eine
Ciclosporin
nein
ja
nein
Leflunomid
ja
ja (gering)
ja
Etanercept
ja
ja
ja, mehrere
Infliximab
ja
ja
ja, mehrere
Adalimumab
ja
ja
ja
trug nach zwölf Wochen 59 Prozent
gegenüber 15 Prozent in der Placebogruppe. Die radiologische Auswertung
nach einem Jahr zeigte, dass die sonst
übliche Progression der Erkrankung
unter Etanercept zum Stillstand gekommen war (21, 22).
Für Infliximab liegen Daten aus einer placebokontrollierten Studie mit
102 Patienten vor, die nach 16 Wochen ein Therapieansprechen (ACR
20) in der Verumgruppe bei 69 Prozent
gegenüber 8 Prozent in der Placebogruppe dokumentierte. Auch unter der
Infliximabtherapie kamen die radiologisch nachweisbaren Gelenkdestruktionen zum Stillstand. Neben dem
Rückgang der Arthritis zeigte sich
auch ein signifikanter Behandlungseffekt auf PsA-typische Manifestationen wie Enthesitis und Daktylitis.
Eine zweite größere Phase-III-Studie
bestätigte die guten klinischen Resultate der ersten und führte zur Zulassung von Infliximab für diese Indikation (23–25).
Auch für den vollständig humanen
TNF-␣-Antikörper Adalimumab gibt
es Daten aus ersten klinischen Studien, die einen guten therapeutischen
Effekt bei PsA belegen.
Nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin liegen somit die zuverlässigsten Daten für die beiden TNF-␣Blocker Etanercept und Infliximab vor
(mehrere kontrollierte Studien guter
Qualität), gefolgt von Adalimumab, Leflunomid und Methotrexat; für die übrigen Therapeutika fehlen entsprechende
qualitativ gute Studien (Tabelle 2).
Die Wahl der geeigneten Therapie
richtet sich nach Schweregrad und
Krankheitsaktivität der PsA sowie eines möglicherweise begleitenden Hautbefalls. Besonders Ciclosporin und Infliximab haben eine sehr gute Wirkung
auf die kutanen Psoriasisläsionen. Methotrexat und Etanercept in der Standard-Dosis (2 × 25 mg/Woche s.c.) sind
hier weniger gut wirksam. Die Gabe
von 2 × 50 mg Etanercept verbessert
das Ansprechen der Hautmanifestationen deutlich.
Die Anwendung von Sulfasalzin,
Leflunomid und Goldverbindungen
hat keine ausreichende Wirkung auf
die Psoriasis an der Haut.
Eine systemische Corticoidtherapie
beinhaltet das Risiko einer Exazerbation der kutanen Psoriasismanifestationen nach Absetzen („Rebound“Effekt).
Bei fulminantem Verlauf mit der
Gefahr frühzeitiger Destruktion von
Knorpel und/oder Knochen gilt heute
auch der initiale Einsatz von TNF-αInhibitoren als gerechtfertigt.
Die für die Therapie der PsA zur
Verfügung stehenden Substanzen sind
in Tabelle 2 zusammengestellt.
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Ausblick
Die neuen Erkenntnisse zu Epidemiologie, Pathogenese und Therapie der
Psoriasis-Arthritis erfordern die erneute intensive Auseinandersetzung
klinisch tätiger Ärzte unterschiedlichster Fachrichtungen – insbesondere
aber der Haus- und Allgemeinärzte sowie der Dermatologen und Rheumatologen – mit diesem Krankheitsbild.
Nur die Kenntnis der vielen Facetten
dieser Erkrankung macht ihre Diagnose möglich. Dies ist umso wichtiger,
als die frühzeitige suffiziente Therapie
eine Zerstörung der betroffenen Gelenke verhindern kann. Insbesondere
die TNF-␣-Inhibitoren eröffnen hier
neue Perspektiven.
Das optimale Management von Patienten mit Psoriasis-Arthritis stellt
eine interdisziplinäre Herausforderung dar. Haus- und Allgemeinärzten
wächst die Aufgabe der frühzeitigen
Erkennung auch der Psoriasis zu, die
als frühes Warnsignal für eine womöglich drohende PsA anzusehen ist. Darüber hinaus ist die Weitergabe aktueller Informationen bezüglich neuer
therapeutischer Optionen auch für Patienten mit Kontraindikationen, Unverträglichkeiten oder mangelndem
klinischen Ansprechen gegenüber etablierten Therapeutika an Betroffene
essenziell.
Schließlich bedarf es einer pragmatischen Arbeitsteilung zwischen Dermatologen und Rheumatologen, um
ein dem jeweiligen Patienten optimal
gerecht werdendes Behandlungskonzept umzusetzen.
Manuskript eingereicht: 21. 6. 2005, revidierte Fassung
angenommen: 4. 11. 2005
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(21): A 1455–61.
Prof. Dr. med. Wolf-Henning Boehncke hat Honorare für
Tätigkeiten als Berater oder Referent von folgenden Firmen
erhalten, die auf dem Gebiet der Psoriasis-Arthritis aktiv
sind: Biogen Idec, Essex Serono,Wyeth Pharma.
Prof. Dr. med. Joachim P. Kaltwasser ist Mitglied des Advisory Boards bei Wyeth Pharma und Abbott Immunology.
Prof. Dr. med. Bernhard Manger hat an Advisory Boards und
an klinischen Studien teilgenommen, die von den Firmen
Abbott, Essex, Medac, Novartis und Wyeth Pharma finanziert wurden. Des Weiteren erhielt er Honorare für Vorträge
und Reisekostenerstattung durch diese Firmen.
Ulrich Mrowietz war für die Firmen Abbott, Essex Pharma,
Centocor, Wyeth, Schering-Plough, Novartis, BiogenIdec,
Fumapharm tätig.
Prof. Dr. med. Kristian Reich hat für die Firmen Biogen, Centocor, Essex, Schering-Plough, Serono als Berater fungiert
und bezahlte Vorträge gehalten.
Priv.-Doz. Dr. med.Thomas Rosenbach ist Mitglied des Advisory Board der Firmen Essex, Serono und Wyeth und hat von
diesen Gelder für Vorträge und klinische Studien erhalten.
Dr. med. Markus Friedrich bestätigt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors vorliegt.
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Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolf-Henning Boehncke
Zentrum der Dermatologie und Venerologie
Johann Wolfgang Goethe-Universität
Thedor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
E-Mail: [email protected]
A 1461