akute Bronchitis

Klinische Pharmakologie Antibiotika
T. Hohlfeld
SS 07
Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
HHU Düsseldorf
Angriffspunkte von Antibiotika bei Bakterien
Antibakterielle Chemotherapie - Wechselbeziehungen
Patient
Pharmakokinetik
Virulenz
Immunität
Erreger
Toxizität
Resistenz
Wirkungsspektrum
Antibiotikum
Risikopatienten
• alte Patienten
• Diabetiker
• Pat. mit chron. obstr. Lungenerkrankungen
• Asthmatiker
• Raucher
• Alkoholiker
• Immundefiziente / -supprimierte
Qualitätssicherung
• Erreger: Besiedlung-Kolonisation-Infektion
• Diagnostik: Materialgewinnung, -Transport
• Infektion: häufigste Erreger
• Antibiotika:
- Pharmakodynamik, Resistenzlage
- Pharmakokinetik: Gewebekonz., Dosierung
- Nebenwirkungen
• Besonderheiten:
- Schweregrad der Infektion
- Begleiterkrankungen
- Patientenalter
- Schwangerschaft/Stillzeit
- Arzneimittelinteraktionen
• Therapieüberwachung
Monitoring der Antibiotikaspiegel im Serum
Spitzenspiegel
Gentamicin: 5-10 mg/l
Tobramicin: 5-8 mg/l
Vancomycin max. 40 mg/l
Plasmakonzentration
Talspiegel
Gentamicin: <1 mg/l
(1 x tgl. Gabe)
Tobramicin: <1 mg/l
(1 x tgl. Gabe)
Vancomycin 5-10 mg/l (2 x tgl. Gabe)
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der Entnah
Infusion
(z.B. 30 min)
Zeit
Ototoxizität durch Aminoglykosidantibiotika
Akkumulation in Haarzellen des Innenohrs
→ weitgehend irreversibler Hörverlust
im Hochtonbereich
+ Gleichgewichtsstörungen
Begünstigende Faktoren:
• Elimination abhängig von Nierenfunktion
• Potenzierung (Vancomycin, Cisplatin, Schleifendiuretika)
• "A1555G"-Mutation im mitochondrialen 12S-rRNA-Gen
Einmal-tägliche-Dosierung wahrscheinlich günstiger,
Anwendungsdauer typ. 7-10 Tage
• Ototoxizität (1-5%)
• Nephrotoxizität (10-15%)
• allergische Reaktionen (< 1 %)
• Neurotoxizität
ei
Dosisanpassung b
Niereninsuffizienz
schwierig!
Risikopatienten im Rahmen einer
Antibiotikatherapie sind:
A
Diabetiker
B
Alkoholiker
C
immunsupprimierte Patienten
D
Raucher
E
alle vorgenannten
Infektionen der Atem- und Luftwege
Harnwegsinfekte
59-jährige Pat. mit hohem Fieber, Husten und Thoraxschmerz
Infektionen der Atem- und Luftwege
Pneumonie
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
?
Infektionen der Atem- und Luftwege
ggf. mikrobiologische
Diagnostik
kalkulierte antibiotische
Therapie
ggf. gezielte Therapie
Begleit-Therapie !
Pneumonie
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
30-50% Pneumokokken,
Legionellen, A-Streptokokken,
Enterobakterien, Pseudomonas,
Staphylokokken, Bacteroides,
Mykoplasmen, Chlamydien, Viren
Differentialtherapie der Pneumonien (Erw.)
gemäß Leitfaden Antiinfektiva, HHU, 2006
ambulant erworben
nosokomial erworben
ohne Risikofaktoren*:
 oral: Ampicillin / BLI + Roxithromycin
 i.v.: Ampicillin / BLI + Erythromycin
ohne Risiko f. multiresistente Keime:
i.v.: hochdos. Aminopenicillin / BLI
mit Risikofaktoren*:
 oral: Cefpodoxim + Roxithromycin
 i.v.: Ampicillin / BLI + Erythromycin
mit Risiko f. multiresistete Keime:
 i.v.: Piperacillin / BLI
 i.v. Reserve: Ceftriaxon
(+ Clindamycin)
 i.v. Reserve: Ceftazidim,
Meropenem oder
Ciprofloxazin
* = Risikofaktoren: antibiotische Vorbehandlung, Begleiterkrankungen, hohes Alter, Alkoholismus u.a.
BLI = Betalactamase-Inhibitor
59-jährige Pat. mit hohem Fieber, Husten und Thoraxschmerz
Welche Antibiotika können Sie bei dieser Patientin einsetzen?
Ampicillin 3 x 1 g oral (7-10 Tage) + Roxithromycin 1 x 300 mg (3-4 Tage)
Welche Möglichkeiten haben Sie zur Fiebersenkung?
Allgemeinmaßnahmen, dazu Acetylsalicylsäure 3 x 500 mg
oder Paracetamol 3 x 500 mg
Im weiteren Verlauf entwickeln sich massive Durchfälle. Im Stuhl wird
Clostridiumtoxin nachgewiesen. Koloskopie: typ. Bild einer pseudomembranösen Enterokolitis. Welche Therapiemaßnahmen ergreifen Sie?
Metronidazol 4 x 250 mg/d oral über 10 Tage
alternativ: Vancomyin 4 x 250 mg/d oral (!) über 10 Tage
Welche Behandlung würden Sie wählen, wenn die Pneumonie im Rahmen
eines längeren Krankenhausaufenthaltes aufgetreten wäre?
Amoxicillin + Clavulansäure (Co-Amoxiclav) 3 x 2 g i.v., 7-10 Tage
alternativ: Ceftriaxon 1 x 2 g i.v. über 7-10 Tage
Oral-Cephalosporine
Streptokokken
Staphylokokken
(E. coli)
Gruppe 1
- Cefalexin
Gruppe 2
- Cefachlor
- Cefadroxil
Gruppe 3
- Cefuroxim-Axetil
- Cefpodoxim-Proxetil
- Cefixim
- Cefibuten
Wirkspektrum
Atemwege,
Haut/Weichteile,
HNO-Bereich,
Harnwege
w.o.,
dazu versch.
SpezialIndikationen
Streptokokken
Staphylokokken
+ H. influenzae
E. coli
Streptokokken
(Staphylokokken)
H. influenzae
E. coli
+ Proteus
Klebsiella
gr+ gr-
I.v.- Cephalosporine
Gruppe 1
- Cefazolin
Gruppe 2
- Cefuroxim
- Cefotiam
Gruppe 3
- Cefotaxim
- Ceftriaxon
Cephalosporine nicht wirksam gegen
Wirkspektrum
Streptokokken
Staphylokokken
Streptokokken
Staphylokokken
+ H. influenzae
E. coli
Streptokokken
(Staphylokokken)
H. influenzae
E. coli
+ Proteus u.a.
gr+ gr-
Enterokokken
multiresistente Staphylokokken
intrazelluläre Keime
Parenteral-Cephalosporine: Pharmakokinetik
• i.v. Gabe
• Verteilung ähnlich Penicilline
• überwgd. kurze HWZ (1-2 h)
(Ausnahme: Ceftriaxon)
• renale Elimination
(Ausnahme: Ceftriaxon)
Makrolide
(Erythro-, Clarithro-, Roxithro-, Azithromycin)
Nebenwirkungen
gastrointestinale Störungen (2-5 %)
selten: Hörstörungen (reversibel), Hepatotoxizität
Thrombophlebitis bei i.v.-Gabe
QT-Verlängerung (Torsade de pointes)
Interaktionen
Wirkverstärkung
über Hemmung von
CYP3A4
Schwangerschaft
Theophyllin
Carbamazepin
Ciclosporin
Ergot-Alkaloide
Opiate
Statine
Terfenadin
HIV-Proteasehemmer
Erythromycin
Clarithromycin
andere Makrolide
ok
teratogen
?
Arzneimittelinteraktionen mit Makroliden
Zur Therapie einer nosokomial erworbenen
Pneumonie ist am ehesten geeignet:
A
Ampicillin (oral)
B
Cefotaxim (oral)
C
Erythromycin (i.v.)
D
Amoxicillin + BLI (i.v.)
E
Meropenem (i.v.)
Infektionen der Atem- und Luftwege
Pneumonie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
fast immer viral
symptomatisch
(bei Risikopatienten ggf.
ungezielt Antibiotika)
Infektionen der Atem- und Luftwege
Pneumonie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
 häufig:
- H. influenzae
- Pneumokokken
 seltener:
- Staphylo-, Streptokokken,
- M. catarrhalis,
- Klebsiella, Proteus
Allgemeinmaßnahmen
plus
Amoxicillin + BLI
(oder:
Makrolide,
Oralcephalosporine,
Chinolone (Gruppe 3 / 4)
Infektionen der Atem- und Luftwege
Pneumonie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
 Pneumokokken
 H. influenzae (teils BL-Bildner)
 u.a.
Allgemeinmaßnahmen +
Amoxicillin (+ BLI)
oder
Oralcephalosporine
oder
Makrolide (z.B. Azithromycin)
Infektionen der Atem- und Luftwege
Pneumonie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
 Pneumokokken
 H. influenzae (teils BL-Bildner)
 u.a.
Allgemeinmaßnahmen +
Amoxicillin (+ BLI)
oder
Oralcephalosporine
oder
Chinolone Gruppe 3 bzw. 4
Gyrasehemmer ( = Fluorochinolone)
Gruppe 1 (Harnwegstherapeutika)
- Norfloxaxin (BarazanR) u.a.
schlechte
Gewebegängigkeit
Gruppe 2 (Standardchinolone)
- Ciprofloxacin (CiprobayR)
- Ofloxacin (TarividR)
u.a.
Gruppe 3 (besser wirksam gegen div.
gr+ und atypische Bakterien)
- Levofloxacin (TavanicR)
- (Sparfloxacin)
bakterizid
viele Indikationen
Anaerobier: kein Effekt
Gruppe 4
- (Clinafloxacin)
- Moxifloxacin (AvaloxR)
zusätzlich
Anaerobier-wirksam
verbesserte Wkg. auf
Staphylo-, Strepto-,
Pneumo-, Enterokokken,
Mykoplasmen
G6PDH-Mangel:
Antibiotika
Analgetika
Diuretika
Malariamittel
andere
Risikoarzneimittel
Chinolone
Sulfonamide (incl. Cotrimoxazol)
Nitrofurantoin
Paracetamol
Metamizol
Salicylate (incl. Aspirin)
Carboanhydrasehemmer
Chinin
Chloroquin
Mefloquin
...
G6PDH-Mangel (X-chromosomal → weit überw. Männer)
Ikterus, Hämolyse, ggf. Nierenversagen
Infektionen der Atem- und Luftwege
Pneumonie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
 A-Streptokokken
 Pneumokokken
 Staphylokokken,
 H. influenzae,
 Anaerobier
 Viren
Allgemeinmaßnahmen +
Penicillin V
oder
Oralcephalosporine
oder
Makrolide
rezidivierend:
Aminopenicillin + BLI
oder
Clindamycin
Worin unterscheidet sich Moxifloxacin
gegenüber Ciprofloxacin?
A
in der Schwangerschaft kontraindiziert
B
ausschließlich renale Elimination
C
geringere Bioverfügbarkeit
D
wirksam gegenüber Anaerobiern
E
weniger Nebenwirkungen
Infektionen der Atem- und Luftwege
Pneumonie
akute Bronchitis
chron. Bronchitis
Otitis media
Sinusitis
Tonsillitis
Laryngitis
Diphtherie
Influenza
Aspergillose
Tuberkulose
Antituberkulotika
Mykobakterien: • hydrophobe Zellwand
• langsames Wachstum
• intrazelluläre Persistenz
• häufig Mutationen → Chemoresistenz
• O2-Mangel in nekrotisierenden Tuberkulomen
• niedriger pH in granulomatösen Herden
• ca. 10% aller kulturell gesicherten Tuberkulosen
sind in D gegen ≥1 Antituberkulotikum resistent
ungünstige Verhältnisse !
Antituberkulotika: 5 Therapieprinzipien
schnelle Abtötung großer,
proliferierender MB-Populationen
Elimination auch wenig aktiver,
persistierender MB (Persister)
Resistenz-Vermeidung
Rezidiv-Verhinderung
adäquate Therapiedauer
erprobte Kombinations-Therapie
mit 3 bzw. 4 effektiven Substanzen
Optimierung der
Behandlungsdauer
Überwachung während der
gesamten Behandlungsdauer
Therapieerfolg
auch bei wenig
kooperativen Pat.
Antituberkulotika: 5 Therapieprinzipien
schnelle Abtötung großer,
proliferierender MB-Populationen
Isoniazid
(Rifampicin, Streptomycin)
Elimination auch wenig aktiver,
persistierender MB (Persister)
Rifampicin, Pyrazinamid
(Isoniazid)
erprobte Kombinations-Therapie
mit 4 effektiven Substanzen
Isoniazid + Rifampicin +
Ethambutol + Pyrazinamid
adäquate Therapiedauer
i.d.R. 6 (-9) Monate
Überwachung während der
gesamten Behandlungsdauer
zeitw. Hospitalisierung,
ggf. "direkt observierte
Therapie" (DOT)
Antituberkulotika: Standard-Substanzen
Substanz
Abk.
Effekt
Isoniazid
INH
hemmt
Mykolsynthese
(Zellwand)
Interferenz mit Vit. B6 (Pyridoxin)
neuro-, hepato-, hämatotoxisch
hemmt DNA-abh.
RNA-Polymerase
CYP-Induktor, nichtlineare Elimin.,
hepatotoxisch, (Transaminasen ↑,
"RMP-Hepatitis"),
interstitielle Nephritis
Rifampicin,
Rifabutin
RMP
FixKombinationen
Ethambutol
EMB
Zellwandsynth.?
UAW, Probleme (Auswahl)
Cave: Langsam-/Schnellinaktivierer!
Dosisanpassung an Nierenfunktion,
Opticus-Neuritis (Visuskontrollen!)
N-Acetyltransferase 2 (NAT2) - Polymorphismus
gute Resorption, intrazell. Aufnahme
inaktiv
NAT2-Aktivität
Antituberkulotika: Weitere Mittel
Substanz
Abk.
Effekt
UAW, Probleme (Auswahl)
Streptomycin SM
wie andere
Aminoglykoside
Applikation nur i.v. oder i.m.
Elinination nur renal,
stark oto- und nephrotoxisch
Pyrazinamid
PZA
wie INH
(nur im sauren
Milieu wks.!)
hepatotoxisch,
Hyperuricämie (Gicht = KI)
Protionamid
PTH
nach Metabolis.
INH-ähnlich
neurotoxisch,
hepatotoxisch
- Cycloserin/Terizodon
- Para-Aminosalicylsäure
- Dapson
- Capreomycin
- Amikacin
- Fluorochinolone
Bei welchem Antituberkulotikum sind Kontrollen
des Sehvermögens (Visus) vor und während
der Therapie erforderlich ?
A
Insoniazid (INH)
B
Rifampicin (RMP)
C
Ethambutol (EMB)
D
Streptomycin (SM)
E
Pyrazinamid (PZA)
Antituberkulotika: Therapieschemata
Standard
INHResistenz *
RMPResistenz *
Initialphase
INH + RMP +
PZA + EMB**
(2 Monate)
RMP + PZA +
EMB + SM
(2 Monate)
INH + PZA +
EMB + SM
(2 Monate)
Kontinuitätsphase
INH + RMP
(4 Monate)
RMP + EMB
(7-10 Monate)
INH + EMB
(10-16 Monate)
*) kulturell nachgewiesen
**) Ersatz durch Gati- o. Moxifloxazin wird diskutiert
Ende