Icatibant: eine neue Therapieoption für Patienten mit ACE

ANGIOÖDEM
CME
Icatibant: eine neue Therapieoption
für Patienten mit ACE-Hemmerinduziertem Angioödem
In einer doppelblinden, randomisierten Phase-II-Studie mit 27 Patienten wurde
die Wirkung des selektiven Bradykinin-2-Rezeptorantagonisten Icatibant
untersucht. Icatibant ist für Patienten mit hereditärem Angioödem, das
ebenfalls durch Kumulation von Bradykinin ausgelöst wird, schon für die
Therapie akuter Attacken zugelassen. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass
die Rückbildung des Angioödems nach Icatibant-Gabe deutlich früher beginnt
als bei der aktuellen Standardtherapie. Ebenso war die Gesamtzeit bis zur
kompletten Symptomfreiheit signifikant kürzer als bei der Vergleichsgruppe [1].
Abb. 1: Patient mit ACE-Inhibitor-induziertem Angioödem der Zunge.
Angioödeme sind mit einer Inzidenz von ca. 0,7 % eine
eher seltene Nebenwirkung vonACE-Inhibitoren, einer Medikamentengruppe, die in der Therapie der arteriellen Hypertonie und der chronischen Herzinsuffizienz Anwendung
findet [2]. Doch aufgrund der hohen Anzahl von etwa sieben
Millionen Deutschen, die regelmäßig diese Präparate (z. B.
Ramipril oder Enalapril) einnehmen, tritt wahrscheinlich
bei mehreren tausend Patienten jährlich ein medikamenteninduziertes Angioödem auf. In der Mehrzahl der Fälle
kommt es innerhalb der ersten Wochen nach Anwendung
des ACE-Hemmers zum Auftreten von Schwellungen. Es
kann aber auch mehrere Jahre dauern bis eine solche
Schwellungsattacke auftritt, was die Diagnosestellung deutlich erschwert [3]. Die Symptome bestehen in der raschen
Entwicklung einer Schwellung der Haut oder Schleimhäute,
bevorzugt im Kopf-Halsbereich, die unbehandelt mehrere
Tage andauert (E Abb.1).
Im Gegensatz zu den deutlich häufiger auftretenden,
durch Histamin induzierten allergischen Angioödemen
kommt es zu keinem Juckreiz. Die Klinik der ACE-Hemmer-induzierten Angioödeme (ACEi-AE) reicht von kleinen Ödemen bis hin zu massiven, Atemnot auslösenden,
lebensbedrohlichen Schwellungen der oberen SchluckAtemstraße. Patienten mit einem ACEi-AE müssen somit
bis zum Abklingen der Symptome meist mehrtägig stationär überwacht, je nach Befund auch intensivmedizinisch
betreut werden. Im Extremfall wird die Durchführung einer Tracheostomie notwendig. Besonders schwierig für die
behandelnden Ärzte ist, dass es bislang für ACEi-AE keine
überzeugende Akuttherapie gibt. Die bei allergischen,
Histamin-induzierten Angioödemen gut wirksamen Medikamente Adrenalin, Kortisonderivate und Antihistaminika
sind beim ACEi-AE so gut wie wirkungslos.
Viele Signalwege führen zum Angioödem
ACEi-AE gehören zu den Bradykinin-induzierten Angioödemen. Das Peptidhormon Bradykinin wird unter anderem als Antwort auf Gefäß- oder Gewebeverletzungen
vermehrt freigesetzt und entsteht in einem Mechanismus
aus mehreren Schritten, bei denen das Kallikrein-KininSystem die zentrale Rolle spielt. Durch Bindung von Bradykinin an die beiden G-Protein-gekoppelten BradykininRezeptoren 1 und 2 wird eine Reihe von Signalkaskaden
aktiviert. Nach heutigem Verständnis spielt vor allem die
Aktivierung des ubiquitär exprimierten Bradykinin-2
(B2)-Rezeptors eine Schlüsselrolle in der vasoaktiven Wirkung von Bradykinin. Bradykinin wird von mehreren Proteasen abgebaut. Neben der Aminopeptidase P und der
Carboxypeptidase N ist das Angiotensin-Converting-EnDZKF 4-2015
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Prekallikrein
Faktor XIIa
C1-INH
Kallikrein
Hochmolekulares
Kininogen
ACE
ACE-Inhibitoren
inaktive Metabolite
Bradykinin
Bradykinin-Rezeptor 2
dykinin ausgelösten Angioödemen. In diesem Fall kommt
es aufgrund einer Mutation zu einem Mangel bzw. einem
Defekt der Serinprotease C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH),
die eigentlich negativ auf die Bradykininbildung wirkt.
Die konsekutive Kumulation von Bradykinin führt nach
heutigem Wissensstand zu den Schwellungsattacken, die
beim HAE am gesamten Körper auftreten können. Therapeutisch ist für akute HAE-Attacken unter anderem Icatibant, ein selektiver B2-Rezeptor-Antagonist zugelassen.
Abb. 2: Bradykinin - Synthese und Abbau (orientierende Darstellung).
Eine neue Therapieoption
Da sowohl dem ACEi-AE als auch dem HAE eine Bradykinin-assoziierte Pathogenese zugrunde liegt, Icatibant
bislang aber nur für das HAE zur Akuttherapie zugelassen
ist und sich dabei als sehr effektiv erweist, entstand die
Idee, Icatibant bei Patienten mit akutem ACEi-AE im Vergleich zur bisherigen Off-Label-Standardtherapie zu untersuchen. Diese bestand bislang aus dem synthetischen
Glucocorticoid Prednisolon in Kombination mit dem H1Rezeptor-Antagonisten Clemastin, analog zu einer antiallergischen Behandlung [4].
Abb. 3: Strukturformel von Icatibant.
Icatibant ist ein synthetisches Decapeptid mit einer
Struktur, die Bradykinin ähnelt (E Abb. 3, 4). Jedoch wird
es nicht von den Bradykinin-abbauenden Enzymen, wie
dem ACE, der Carboxypeptidase N oder der Aminopeptidase P beeinträchtigt. Erfahrungen beim HAE zeigten Icatibant als Medikament mit effektiver abschwellender Wirkung bei verhältnismäßig geringfügigen Nebenwirkungen.
Zwar kommen häufig lokale Reizungen der Einstichstelle
nach der subkutanen Verabreichung vor, systemische Nebenwirkungen wie Abgeschlagenheit sind aber sehr selten
[5].
Abb. 4: Strukturformel von Bradykinin.
Studiendesign
zym (ACE) entscheidend am Abbau des Peptidhormons
beteiligt. Kommt es nun zur Inhibition des ACE durch die
entsprechenden Medikamente, wird neben der gewünschten Blutdruckregulation auch ein verringerter Abbau und
somit eine Kumulation des Bradykinins erreicht (E Abb.
2). Die dann von den Bradykininrezeptoren ausgelösten
Signalkaskaden können über mehrere Wege zu einer Steigerung der Gefäßpermeabilität, einer Vasodilatation und
einer Extravasation führen.
Welcher Mechanismus genau die Schlüsselrolle für die
Entstehung des Angioödems darstellt, warum nur manche
Patienten, die ACE-Inhibitoren einnehmen, erkranken und
aus welchem Grund das ACEi-AE beinahe ausschließlich
im Bereich des Gesichts und des oberen Aerodigestivtrakts
auftritt ist bislang ungeklärt und Gegenstand aktueller Forschung.
Außer den ACEi-AE gehören auch die hereditären Angioödeme (HAE) zu den durch einen Überschuss an Bra-
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Auf dieser Basis wurde eine multizentrische randomisierte Studie geplant, in die alle erwachsenen Patienten einbezogen wurden, die sich im Studienzeitraum aufgrund einer akuten ACEi-AE Attacke in einem der Zentren vorstellten. Letztendlich konnten in die Auswertung der
Phase-II-Studie 27 Patienten aufgenommen werden. Die
Durchführung der Medikamentengabe erfolgte doppelt
verblindet.
Die eine Hälfte der Patienten erhielt als Akuttherapie
30 mg Icatibant subkutan in die Bauchwand injiziert, die
andere Hälfte wurde mit der bisherigen Off-Label-Standardtherapie, 500 mg Prednisolon i.v. mit 2 mg Clemastin,
behandelt. Um die doppelte Verblindung trotz der unterschiedlichen Applikationsformen gewährleisten zu können, erhielten alle Patienten der Icatibant-Gruppe ein intravenöses Placebo und alle Patienten, die mit der bisherigen
Standardtherapie behandelt wurden, ein subkutanes Placebo verabreicht. Der Prüfarzt, der im weiteren Verlauf für
die Analyse der Angioödem-Symptom-Scores verantwort-
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Ergebnisübersicht
30
27,1
Zeit/Stunden
25
20
15
10
12
11,7
8
7,9
5
2
2
2
0
Zeit bis zur kompletten
Ödemrückbildung
Zeit bis Beginn d.
Symptomrückbildung
(VAS-Score: Untersucher)
Abb. 5: Ergebnisübersicht
der Studie, Icatibant (Grau)
und Prednisolon/Clemastin
(Rot) im Vergleich.
lich war, wusste ebenfalls nicht, welche Therapieform angewendet wurde. Ein weiterer Mediziner, der die Randomisierung der Patienten vornahm, für die Applikation der
Medikamente und die Auswertung der Lokalreaktion an
der Einstichstelle zuständig war, kannte die Therapie.
Um die Wirkung der Medikamente im Gesamtbild analysieren zu können, wurden drei Rankings vorgenommen:
Die Patienten bewerteten die Ausprägung von sechs Symptomen (Schmerz, Atemnot, Dysphagie, Stimmveränderung, Fremdkörpergefühl und Druckempfinden) auf einer
visuell-analogen Skala (VAS) von 0 (nicht vorhanden) bis
10 (maximale Intensität). Dies fand jeweils vor Therapiebeginn und in mehreren zeitlichen Abständen nach Gabe
der therapeutischen Medikation statt. Vom Untersucher
wurde anhand einer speziellen Bewertungsskala die
Schwere der genannten sechs Symptome bewertet. Ebenso
beschrieb der Untersuchende die Ausprägung des Angioödems an vier Stellen: Lippen/Wangen, Zunge, Oropharynx
und Hypopharynx/Larynx in einem Ranking von 0 (kein
Angioödem) bis 4 (sehr starke Schwellung).
Anhand dieser Analysen wurde die Zeitspanne von der
Injektion der Studienmedikation bis zur kompletten Rückbildung der Symptome erhoben, die den primären Endpunkt der Studie darstellte. Auch der Beginn der Beschwerdebesserung war ein wichtiges Kriterium. Weiterhin wurde beispielsweise verglichen, wie viele Patienten
der beiden Gruppen nicht auf die Therapie reagierten. Bestand ein solcher Fall, erhielten die Patienten nach sechs
Stunden eine Notfalltherapie, bestehend aus 30 mg Icatibant mit 500 mg Prednisolon, ungeachtet welcher Gruppe
sie zugeteilt waren.
Icatibant: effektiv bei schnellem Wirkungseintritt
Essentiell bei der Therapie des ACEi-AE ist der schnelle Wirkeintritt nach Applikation der Medikation, um eine
denAtemweg verlegende Schwellung nach Möglichkeit zu
Icatibant
Zeit bis Beginn d.
Symptomrückbildung
(VAS-Score: Patient)
Zeit bis Beginn d.
Symptomrückbildung
(Angioödem-Score:
Untersucher)
Prednisolon/Clemastin
verhindern. Ein weiterer wichtiger Faktor liegt in der Reduktion der Gesamtzeit der Symptomatik.
Die Auswertung der Studie zeigte, dass Icatibant eine
deutliche Überlegenheit gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit Prednisolon und Clemastin aufwies. Es
kam zwar letztendlich bei allen Patienten beider Kohorten
zu einer kompletten Rückbildung der Ödeme, bei drei Patienten der Standardtherapie-Gruppe musste jedoch auf die
oben genannte Notfalltherapie aufgrund primärer Therapieresistenz zurückgegriffen werden. Nach Icatibant-Therapie musste die Notfalltherapie nicht eingesetzt werden.
Bei einem Patienten der Prednisolon/Clemastin-Gruppe
musste aufgrund eines komplizierteren Verlaufs eine Tracheostomie durchgeführt werden.
Bei der Icatibant-Kohorte lag die mediane Zeit bis zur
kompletten Angioödem-Rückbildung bei 8 Stunden. Damit war sie um 70% kürzer als bei der Vergleichsgruppe mit
Standardtherapie, wo die Zeit bis zur kompletten Angioödem-Rückbildung bei 27,1 Stunden lag. Fünf Patienten
der Icatibant-Gruppe erlebten eine komplette Regression
innerhalb von 4 Stunden, was in der Prednisolon/Clemastin-Gruppe bei keinem Probanden vorkam. Zudem trat der
Beginn der Symptomverbesserung nach Icatibant-Therapie signifikant früher ein: Durchschnittlich dauerte die
Zeitspanne bis zum Beginn der Symptomverbesserung 2
Stunden nach Icatibant-Gabe im Vergleich zu 11,7 Stunden
nach bisheriger Standardtherapie (E Abb. 5).
Auch die Nebenwirkungen der beiden Therapien wurden im Rahmen der Studie erfasst. Die intravenöse Gabe
von Prednisolon/Clemastin führte lokal kaum zu Reaktionen. Systemische Symptome traten in dieser Kohorte jedoch vereinzelt auf: Ein Proband beklagte Symptome einer
milden obstruktiven Lungenkrankheit, bei einem anderen
Patienten derselben Gruppe kam es zur Erhöhung der Glucosewerte, ein Patient beschrieb die Symptome einer Fatigue.
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Bei der anderen Hälfte der Patienten spielte die lokale
Reaktion nach der subkutanen Injektion von Icatibant die
größte Rolle: Sieben betroffene Patienten gaben Schmerzen an, nach der intravenösen Gabe in der Vergleichsgruppe waren es nur zwei Patienten. Weitere Reaktionen
an der Icatibant-Einstichstelle waren Rötung, Schwellung
und Wärmeempfinden. Systemische Reaktionen kamen
jedoch bei keinem Patienten dieser Gruppe vor.
Janina Hahn erhielt Travel Grants von der Firma Shire für einen wissenschaftlichen Kongress. Murat Bas erhielt Forschungsgelder der Firma Shire, Reisekostenunterstützung zu wissenschaftlichen Veranstaltungen von der Firma Shire
sowie Referentenhonorare der Firma Shire und CLS Behring GmbH. Jens Greve
erhielt Forschungsgelder der Firma Shire, Reisekostenunterstützung zu wissenschaftlichen Veranstaltungen von der Firma Shire sowie Referentenhonorare der Firma Shire und CLS Behring GmbH. Thomas Hoffmann erhielt Forschungsgelder der Firma Shire und Referentenhonorare der Firma Shire.
Wie geht es weiter?
Zusammenfassend ist zu sagen, dass sich Icatibant bei
der Therapie der akuten ACEi-AE-Attacke im Vergleich
zur bisherigen Off-Label-Standardtherapie mit Prednisolon und Clemastin deutlich überlegen gezeigt hat. Das Intervall bis zum Beginn der Symptomerleichterung war signifikant geringer, zudem konnte die gesamte Dauer der
Attacke bedeutend verringert werden. Übereinstimmend
waren in diesen Punkten die Ergebnisse der Scores beider
Seiten – von Untersucher und Patienten. Die Probandenzahl mit insgesamt 27 Patienten ist jedoch zu gering, um
schon klare Aussagen über Sicherheit und Nebenwirkungen der Icatibant-Therapie machen zu können.
Zu erwarten war, dass lokale Nebenwirkungen nach
subkutaner Gabe von Icatibant häufiger zu verzeichnen
waren, als bei der intravenös verabreichten Standardtherapie. Diese meist in Form von Rötung, Überwärmung
und Schmerzen auftretenden Reaktionen waren auf die
Einstichstelle begrenzt und innerhalb weniger Stunden
regredient. Systemische Nebenwirkungen traten in unserer kleinen Kohorte nach Icatibant-Gabe nicht auf. Eis ist
jedoch wichtig, diesen Punkt in weiteren klinischen Analysen mit einer größeren Patientenzahl zu überprüfen.
Aufgrund der überzeugenden Ergebnisse von Icatibant gegenüber der bisherigen Therapieform lässt sich sagen, dass für das ACEi-AE eine neue, effektivere Therapieoption gefunden ist. Der nächste Schritt besteht in der
offiziellen Zulassung des Präparats, um zukünftig möglichst allen betroffenen Patienten helfen zu können. Hierfür wird aktuell eine Studie mit 118 Patienten durchgeführt (Studiennummer: NCT01919801, ClinicalTrials.gov).
Ein weiterer wichtiger Punkt für eine adäquate Behandlung der Patienten ist jedoch, dass das ACEi-AE
auch als solches erkannt wird. Gerade die mögliche lange
Zeitspanne – zum Teil Jahre bis Jahrzehnte – zwischen
Ersteinnahme des ACE-Inhibitors und dem ersten Auftreten der Ödeme erschwert die Diagnosestellung für die behandelnden Mediziner deutlich. Somit ist nicht nur die
weitere klinische und grundlagenwissenschaftliche Forschung zur Therapieoptimierung und bessere Kenntnis
der Bradykinin-induzierten Angioödeme notwendig, sondern auch ein verbessertes und verbreitetes Wissen über
die Symptome und den Verlauf dieser Erkrankungen.
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AUTOREN:
Janina Hahn1
PD Dr. Murat Bas2
Prof. Dr. Thomas K. Hoffmann1
Dr. med. Jens Greve1
1
Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie,
Universitätsklinik Ulm
2
Hals-Nasen-Ohrenklinik, Klinikum rechts der Isar, München
JANINA HAHN
Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie
Frauensteige 12
89070 Ulm
JANINA HAHN