endodermaler
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Pathologie der weiblichen Geschlechtsorgane II. Pathologie des Uterus Semmelweis Universität II. Institut für Pathologie _______ _______ 2015/2016 - Frühjahrsemester Dr. med. Tibor Glasz _______ _______ Allgemeine Bemerkungen - Anatomische und funktionelle Regionen des Uterus: - Hals (Cervix uteri) - Isthmus (Teil zwischen den sog. Ostium anatomicum internum und Ostium anatomicum histologicum, Länge 7-8 mm) - Körper (Corpus uteri) - Anhangsgebilde (Adnexa uteri) - Verhältnis zwischen Cervix und Corpus uteri - beim Geburt: 2:1 (mit einer Organgesamtlänge von 4 cm) - im Erwachsenenalter: 1:2 - Grösse und Gewicht des Uterus im Erwachsenenalter ist von den ausgetragenen Schwangerschaften abhängig - bei einer Nullipara – Gewicht 40-100 g; Länge 7,5-8,5 cm (die innere, sog. Sondenlänge: 6,5-7,5 cm), Breite 5 cm, Dicke 2,5 cm - bei einer Multipara – Gewicht: bis 250 g; Länge bis 12 cm, Breite bis 7 cm, Dicke bis 3,5 cm Allgemeine Bemerkungen - Endo- und Myometrium sind mesodermaler Herkunft - Corpus uteri entsteht durch die Konfluiereung der beiden Müller’schen-Röhren i.d. 8-9. Schwangerschaftswoche (Ssw.) - histologisch ist das Neugeborenenendometrium dem Postmenopausalen ähnlich, und ist 0,5 mm breit. Bis zur Pubertät bleibt das Endometrium inaktiv, im geschlechtsreifen Alter zeigt es zyklische morphologische und funktionelle Veränderungen - im Zyklus ist typischerweise die Sekretionsphase ziemlich konstant; Gesamtlänge des Zyklus zeigt jedoch Schwankungen zwischen 21-34 Tage. Durchschnittlicher Eintritt der Ovulation ist am 14 ± 2 Tag - während der Schwangerschaft gesonderte Veränderungen dienen das Auferhalten und Entwicklung des Foeten - nach der Menopause bleibt das Endometrium in einem an die Proliferationsphase erinnernden Zustand ‘eingefroren’ >> im späten Lebensalter entwickelt sich eine Endometriumsatrophie (kleine, parellelle, jedoch nicht an die Schleimhautoberfläche orientierte Drüsen teilweise mit zystischer Erweiterung, keine mitotische Aktivität, spindelzelliges Stroma) >> mit Östrogengabe das ‘stille’ Endom. ist jeder Zeit ‘aufzuwecken’ (Vorsicht bei ÖstrogenLangzeittherapie > siehe östrogenbedingte Malignitäten!). Allgemeine Bemerkungen - angeborene morphologische Fehlbildungsvarianten des Uterus stammen aus gestörte Fusion der Müller’schen Röhre (Häufigkeitsrate 0,2-1/1000) und führen zu Infertilität, spontanen u/o. habitualen Aborten, pathologischen Schwangerschaften, sodaß eine operative Behandlung anzustreben ist Kopper-Schaff: Patológia; Medicina Budapest 2004 Normalzyklus des Endometriums _______________________ _______________________ Allgemeine Bemerkungen - histomorphologische Merkmale des Normalzyklus 1. mitotische Aktivität i.d. Drüsen und Stroma 2. Mehrreihigkeit des Drüsenepithels 3. subnukleäre Vakuolisation 4. pseudodeziduale Stromaalteration 5. Stromakollaps, Blutseen, Nekrose, Kerntrümmer i.d. Basis des Drüsenepithels 6. endometriale Reparation Kopper-Schaff: Patológia; Medicina Budapest 2004 Frühe Proliferation Frühe Proliferation Mittlere Proliferation Mittlere Proliferation Späte Proliferation Späte Proliferation Frühe Sekretion: sog. subnukleäre Vakuolen Mittlere Sekretion Späte Sekretion Stadium praemenstruationis endometrii Arias-Stella-Phänomen Arias-Stella-Phänomen Endometritis _______ _______ Endometritiden - die meisten Endometritiden sind durch die Cervix uteri aufsteigende Entzündungen (eine hämatogene Streuung bzw. ein durch die Tuben deszendierender Vorgang ist sehr selten) - eine aszendierende Endometritis ermöglicht Schwäche der zervikalen Barrierfunktion (wie bei Menses, Abort, Geburt, mechanisch-instrumentärem Eingriff /Abtragung, Hysteroskopie, usw./) - Endometritiden sind nach Eigenschaften der entzündlichen Zellinfiltration zu klassifizieren akut chronisch spezifisch nicht spezifisch Akute Endometritis - die meisten akuten Endometritiden kommen in Zusammenhang von obstetrischen Eingriffen bzw. Schwangerschaften vor (schwerste Form der a. E. ist das sog. Febris/Sepsis puerperalis – Kinderbettfieber /siehe I. Semmelweis – Erarbeitung der Grundprinzipien der Antisepsis in einer Zeit (1847) wo über Mikroben noch nichts bekannt gewesen ist!/) - Erreger sind i.d. Regel Streptococcus haemolyticus, Staphylokokken, Neisseria gonorrhoeae, Clostridium welchii - klinisch heilt sich eine Entzündung nach obstetrischen Eingriffen i.d. Regel mit dem ersten Menses spontan - bei Zustand nach Schwangerschaft oder Abort retinierte Gewebsfragmente können die Heilung vezögern >> überinfizierte nekrotische Plazentareste werden durch Abrasio unter Antibiotikumgabe entfernt >> ohne zielgerichtete Behandlung kann die eitrige Entzündung durch das Myometrium (Myometritis acuta phlegmonosa) auf die benachbarten Kleinbeckenorgane übergreifen (Perimetritis acuta, Parametriumphlegmone) >> retrograde Ausdehnung kann eine V. femoralis-Thrombose verursachen mit dem schweren Bild eines Phlegmasia alba dolens (schmerzhafte Schwellung der befallenen unteren Extremität) - histomorphologisch eine nicht hämorrhagische, fokal nekrotisierende Entzündung mit massenhaft Leukozyten, Ausbildung von Mikroabszessen im Stroma sowie in den Drüsenlichtungen Chronische nicht spezifische Endometritis - heute viel häufiger als die akute Endometritis - mikrobiologisch ist eine Mischflora, insbes. Chlamydia trachomatis und Neisseria gonorrhoeae nachweisbar. Ausgesprochen prädisponierend ist eine bakterielle Vaginose. - klinisch kommt neben einer chronischen Endometritis oft auch eine mukopurulente Zervizitis bzw. Salpingitis vor, letztere schwerstenfalls von einem sog. tubo-ovariellen Abszess gefolgt. Dieses ganze Komplex von Entzündungen wird oft im Rahmen der sog. PID (pelvic inflammatory disease) zusammengefasst - eine chronische nicht spezifische Endometritis auch ohne begleitende Salpingitis stört die Umgebung einer Schwangerschaft und verursacht eine gehinderte Fertilität Chronische nicht spezifische Endometritis - intrauterine Spirale (IUD – intrauterine device) verursacht häufig eine chronische Endometritis – in 25-40% der Dauerträger von IUD haben relevante Entzündung – geht häufig mit einer Aktinomykose einher (Actinomyces isreli – ein saprophytes, Gram–, anaerobes Bakterium, das keine normale Komponente der Zervix- und Vaginaflora ist, ist aber auch normal im Mund und Gastrointestinaltrakt vorhanden /s. Lacunae der Rachentonsillen/). Aktinomyces ist wahrscheinlich durch Geschlechtsverkehr übertragen. Das Bakterium ist unfähig die Normalmukosa durchzuwandern, es braucht Nekrosestellen bzw. Fremdkörperverletzungen um in die anaerobe Submukosa zu gelangen >> daher IUD-Träger bevorzugt befallen – histologisch ein spindelzelliges Stroma mit wechselndem Drüsenbild (Hormonempfindlichkeit der Drüsen durch Entzündung ungleichmäßig gestört). Gemischtzelliges entzündliches Infiltrat mit typischerweise Plasmazellen. Selten Fremdkörperreaktion. Wegen mechanischen Drucks, Stroma der Umgebung prädezidualisiert. Gelegentlich Aktinomycesdrusen (sog. Sulphurgranula) mit radiär angeordneten Bakteriumfäden umsäumt von Neutrophilen, Lymphozyten, Makrophagen und Plasmazellen Chronische spezifische Endometritis - wichtigstes Beispiel: Endometritis tuberculosa - selten in Europa und den USA - z.B. in Ungarn werden cca. 4000 neue Tbc-Fälle im Jahr registriert, davon etwa 500 betreffen Frauen im Alter von 15-49 Jahre - entsteht im Stadium der postprimären Tuberkulose (Organ-Tbc) >> durch kanalikuläres Übergreifen aus den Ovarien - da die Entwicklung von Granulomen braucht etwa 2 Wochen, und die Schleimhaut wird zyklisch monatlich abgestoßen, diagnostische Gewebsentnahme (Kürettage) soll emfehlungsgemäß am Ende der Sekretionsphase erfolgen - späte Komplikation der tuberkulotischen Endometritis ist wegen ausgedehnter Schleimhautnekrose und Verwachsungen im Cavum uteri, Sterilität (Asherman-Syndrom) Adenomyose – Endometriose ____________________ ____________________ Adenomyose (- Endometriose) - Definition: endometriale Schleimhautinseln in der Tiefe des Myometriums - Entität mit umstrittener Pathogenese: (a) es entstehe wie die Endometriose (s. dort), daher früher auch als Endometriosis interna bezeichnet (der Endometriosis externa von extragenitalen Organen gegenüberstellt); (b) es sei eine Art Divertikulose der endometrialen Schleimhautdrüsen - klinisch zeigen sich Blutungsstörungen, Dysmenorrhoea - makromorphologisch Uteruskörper vergrößert, auf d. Schnittfläche Myometrium mit verstärkt wirbeligen Faserbündeln und eingelagerten, kleinen, gelblich bis hämorrhagischen, z.T. feinzystischen Schleimhautinseln - Endo- und Myometrium sind in einer zwar etwas unregelmäßigen, jedoch scharfen Grenzlinie voneinander getrennt. Morphologisches Kriterium für eine Adenomyose sind Schleimhautinseln im Myometrium 3 mm o. mehr von der Schleimhautbasis - adenomyotische Schleimhautinseln sind zwar weniger aktiv als das Oberflächenendometrium, jedoch zeigt sich auch hier eine Zyklizität (kleine hämorrhagische /’schokoladen-’/ Zysten), die auch zu Beschwerden führen und somit den Grund für eine Operation (i.d. Regel Hysterektomie) machen kann (Adenomyose -) Endometriose - Definition: endometriale Schleimhautinseln ausserhalb des Uteruskörpers - am häufigsten sind Ovarien sowie das Kleinbeckenperitoneum befallen. Auch keine seltene Stellen sind weitere, v.a. abdominelle Topographien: Darmwand, Harnblase, Haut, Nabel, Vulva, Perineum, Netz, Kleimbeckenlymphknoten, Gebärmutterhals, Scheide, Eileiter. Nicht abdominelle Erscheinungsstellen sind eher die Ausnahme: Lunge, Pleura, Gehirn - Erkrankung des reproduktiven Lebensalters - Ätiologie unbekannt. Pathogenese umstritten und vielleicht auch nicht einheitlich: es wird (a) eine metastatische und (b) eine metaplastische Theorie vorgeschlagen - der metastatischen Theorie gemäß Schleimhautinseln gelangen während der Menstruation durch die Tuben auf das Peritoneum, wo sie sich implantieren. Implantation erfolge ebenfalls nach Bauchoperationen (abdominelle Hysterektomie, Kaiserschnitt) o. in eine Episiotomienarbe. Lymphatische/vaskuläre Ausdehnung erklärt Endometriose i.d. Lunge o. Gehirn. - der metaplastischen Theorie entsprechend ist das Kleinbeckenperitoneum als eine sekundäre Müller’sche Röhre anzusehen, sodass eine Endometriose durch Metaplasie ist in Fällen zu bedenken, wo es kein normales Endometrium im Hintergrund stehen kann (z.B. Endometriose in Männern, Pat. mit Turner-Syndrom, usw.) (Adenomyose -) Endometriose - genaue Ätiologie unbekannt - in der Mehrheit der Frauen ist eine sog. retrograde Menstruation durch die Tuben nachzuweisen, jedoch ein Bruchteil von ihnen entwickelt Endometriose - es wurden manche familiäre Anhäufungen beschrieben – poligener/multifaktorieller Erbgang? - in Endometriose sind tumorartige Eigenschaften mit veränderten Gewebefunktionen nachzuweisen - Östrogenproduktion ist höher als im norm. Endometrium - es kann auf dem Peritoneum agressiv wachsen (Invasionsvermögen) - herabgesetzte Apoptoserate - gesteigerte HSP (heat shock protein) Produktion - erhöhte angiogenetische Aktivität - manche endometrische Herde zeigen eine Monoklonalität, zytogene Alterationen, ‘loss of heterozygocity’ (LOH) - in den Ovarien kommen atypische Endometriosen vor - manche endometrioide Ovartumoren zeigen molekulargenetische Alterationen wie in Endometriose Ovarielle Endometriose – Ausbildung von ‘Schokladenzysten’ Kopper-Schaff: Patológia; Medicina Budapest 2004 (Adenomyose -) Endometriose - makromorphologisch Verwachsungen; braünliche Punktierung; Zysten mit zähem, blutigem Inhalt (‘Schokoladenzysten’) - mikromorphologisch 3 Komponente sind zu beachten: (a) endometriale Drüsen, (b) endometriales Stroma, (c) Blutungsresiduen (frische Blutungen in Form von erythrozytären Extravasaten, alte Blutungen in Form von Hämosiderinablagerungen) 2 aus 3 begründen die histologische Diagnose - histologische Grunderscheinungen oft mit steriler Entzündung, Granulationsgewebe, Fibrose alteriert, die die Diagnosestellung erschweren. Weitere feingewebliche Variationsmöglichkeiten: Endometrioseherde folgen in wechselnder Ausprägung die zyklischen und schwangerschaftsbedingten Änderungen des Normalendometriums, daneben Metaplasien (Plattenepithelmetaplasie!), regeneratorische/degenerative Veränderungen, sogar Atypien/Dysplasien möglich - klinisch Unterbauchbeschwerden (Schmerzen öfters in das Perineum projizierend), Dysmenorrhoea, in 30% Infertilität. Endometrioseherde können typischerweise, aber nicht obligatorisch während der Mensestage vergrößern und schmerzhaft werden (katameniale Beschwerden). Diagnosesicherung durch laparoskopischer Gewebesentnahme. Therapie ist komplex – chirurgisch und medikamentös Blutungsstörungen ____________ ____________ Blutungsstörungen - im geschlechtsreifen Alter folgt das Endometrium eng die hormonellen Änderungen: die follikuläre Phase ist wechselnd lang (10-20 Tage), die luteale Phase relativ konstant (14 Tage) - Zykluslänge - in der Menarche lang und irregulär - in den 5-7 Jahren nach dem ersten Eiersprung stabilisiert: kürzer und regulär - perimenopausal (etwa im 5. Lebensjahrzehnt) erneut verlängert, dann stellt sich ein - Zykluslänge wird von mehreren Faktoren beeinflußt - primäre Regulation erfolgt durch die FSH vs. inhibin Kontrolle (Follikelentwicklung) - sekundäre Regulation ist im Rahmen d. ganzen Hypothalamus-Hypophyse-Ovarien Systems - weitere beeinflüssende Faktoren sind Nebennieren- u. Schilddrüsenerkrankungen, pathologische Obesität/Abmagerung, emotioneller Stress, physikalische Belastung - Blutungsstörung ist eine klinische Entität für zyklische, jedoch unregelmäßige Menstruationen ohne nachweisbare morphologische Hintergrundveränderung - zu häufig – Polymenorrhoea - zu wenig – Oligomenorrhoea - zu selten – Raromenorrhoea - zu stark und verlängert – Menorrhagia - unerwartet – Metrorrhagia Blutungsstörungen Altersgruppe Präpubertät Ursachen Pubertas praecox, Pseudopubertät (endokrine Ursachen) __________________________________________________________________________________________________________________ Pubertät anovulatorischer Zyklus __________________________________________________________________________________________________________________ geschlechtsreifes/ reproduktives Alter Schwangerschaftsbedingte Komplikationen (Abort, extrauterine Gravidität); organische Ursachen (Endometriumhyperplasie, Polypus endometrii, submuköses Leiomyom, Adenomyose, Karzinom); anovulatorischer Zyklus und sonstige dysfunktionelle Blutungen __________________________________________________________________________________________________________________ Menopause anovulatorischer Zyklus und sonstige dysfunktionelle Blutungen; organische Ursachen (Endometriumhyperplasie, Polypus endometrii, Karzinom) __________________________________________________________________________________________________________________ Postmenopause organische Ursachen (Karzinom, Endometriumhyperplasie, Polypus endometrii) Blutungsstörungen – Cyclus anovulatoricus - im Hintergrund steht eine Follikelpersistenz >> verlängerter Östrogenstimulus >> je länger, desto dicker das Endometrium >> über eine bestimmte Dicke hinaus (meist nach 3 Monaten ungehemmter Proliferation), relativer Östrogenmangel und zirkulatorische Ernährungsinsuffizienz des E. >> herdförmige hämorrhagische Nekrosen und Thrombenbildung >> Schleimhautabstoßung mit starker und unregelmäßig verlängerter Blutung (Abbruchblutung) - im histologischen Bild keine sekretorische Transformation, Drüsenstruktur der Proliferationsphase entsprechend. Es herrscht der hämorrhagische Zerfall von Drüsen und Stroma. In den Drüsen apoptotische Kerntrümmer. Ohne Progesteroneffekt auch die Gefäßstruktur unterentwickelt: schwache spirale Arteriolen, thrombotische dünnwandig-ektatische Kleinvenen Blutungsstörungen – Corpus-luteum-Insuffizienz - unregelrechte Entwicklung o. frühzeitiger Abbruch des Corpus luteum nach der Ovulation - geringer Progesteronstimulus >> zugunsten des Östrogens verschobenes hormonelles Gleichgewicht >> keine normale Sekretionsphase - das klinische Bild variabel: Metrorrhagie, Amenorrhoea, Infertilität - (a) unterwertige Sekretionsphase mit koordinierter Reifungsverzögerung: eine zwischen Drüsen und Stroma ausgeglichene sekretorische Transformation ist zwar vorhanden, die Ausreifung des E. bleibt jedoch hinter der mit alternativen Methoden (z.B. Basaltemperaturkurve) definierten Zyklusphase. Aus dem histologsichen Präparat allein ohne Zyklusangaben nicht zu diagnostizieren - (b) unterwertige Sekretionsphase mit dissoziierter Reifungsverzögerung: ein buntes Nebeneinander von zyklusgerechten und unterentwickelten Drüsen, Stroma fleckig ödematös Blutungsstörungen – Corpus-luteum-Persistenz, Endometrium in verzögerter Abstoßung - physiologische Ursache der Weiterproduktion von Progesteron aus dem Corpus luteum über den 14. Tag hinaus ist ein Corpus luteum graviditatis - pathophysiologische Ursachen sind ein Corpus-luteum-Zyste o. eine zentrale Regulationsstörung - in den letzteren Fällen zeigt sich klinisch eine verlängerte Menstruation mit irregulärer und verzögerter Schleimhautabstoßung. Die regelrecht entwickelte Schleimhaut kann wegen Relaxinmangel am Zyklusende nicht rechtzeitig Zerfallen - histologisch ein pathognomonisches, buntes Bild: neben noch gut erhaltenen Schleimhautstücken bereits stark geschrumpfte und hämorrhagisch zerfallene Fragmente. Desweiteren gleichzeitiger Nachweis von sekretorischen und frühproliferatorischen Schleimhautdrüsen über den 4. Postmenstruationstag hinaus. Stroma stark geschrumpft und zelldicht. - bei einem Corpus luteum graviditatis entwickelt sich ein Arias-Stella Phänomen: im hypersekretorischen Endometrium Epithelien mit grotesken hyperchromatischen Kernen und hellen Zytoplasmasäumen >> im Hintergrund ein intra- o. extreuterine Gravidität Blutungsstörungen – exogene Hormongaben - therapeutische o. antikonzipiente Hormontherapien >> Blutungsstörungen möglich - alleinige Zufuhr von Östrogenen (zur Unterdrückung d. Ovulation) >> zunehmende Proliferation ohne Differenzierung >> zunächst eine unregelmäßige Proliferation >> glandulär-zystische (‘simplexe’) Hyperplasie >> adenomatöse (‘komplexe’) Hyperplasie >> sogar Endometriumkarzinom. Art und Ausmaß der Veränderungen ist von den angewandten Östrogenderivaten abhängig. Histologisch ein Proliferationsbild mit Hyperplasiezeichen und Plattenepithelmetaplasien. Nach Absetzen des Östrogens sogar adenomatöse Hyperplasien reversibel. - alleinige Zufuhr von Gestagenen (zur frühzeitigen Proliferationshemmung und Verhinderung d. Ovulation) >> starre Proliferation und starre Sekretion (spärliche, eng-atrophische Drüsen mit prädezidual umgewandeltem Stroma) >> fibröse Atrophie (vollständiger Drüsenschwund) - dieser gestagener Langzeiteffekt wird zur Therapie der Endometriose, präkanzerösen adenomatösen Hyperplasien sowie inoperablen Endometriumkarzinome ausgenutzt Blutungsstörungen – exogene Hormongaben Kombinierte Hormongaben - Kombinationspräparate beinhalten meist überwiegende Gestagenkomponente >> vorzeitig dem noch nicht ausproliferierten Endometrium zugeführt >> frühzeitige Sekretion an unterproliferierten Drüsen >> abortive Sekretion (gerade Drüsen von niedrigem einreihigem Epithel mit kleinen rundlichen Kernen u. spärlichem Zytoplasma ausgekleidet; Stroma spindelzellig, fleckig ödematös) >> längere Einnahme erzeugt eine Endometriumatrophie mit Drüsen erinnernd an Kapillaren und weitgehend verschwundenem Stroma - bei Sequentialpräparaten kommt es zu verzögerter Sekretion von kräftig proliferierten Drüsen, welche noch am Zyklusende Frühsekretionserscheinungen (subnukleäre Vakuolen) zeigen >>bei Langzeitanwendung wegen Östrogenüberstimulierung unregelmäßige Proliferation, Endometriumhyperplasien Blutungsstörungen – weitere Beispiele - Apoplexia uteri ist frische flächenhafte Blutung in die lumennahe Endometriumschicht mit scharfer Abgrenzung zur Schleimhautbasis bzw. zum Isthmus uteri - ursächlich sind uterine Kreislaufunregelmäßigkeiten zu bedenken: im Hintergrund öfters eine schwere allgemeine Atherosklerose bzw. Herz- und Kreislauferkrankung. Bei jungen Frauen im Rahmen von abdominellen Operationen mit langen Abklemmzeiten i.B. versorgender Gefäße - unter Hämatometra versteht man frisches Blut im Cavum uteri. Bei Verschluß des Zervikalkanals (wegen seniler Afunktion o. chronischer Zervizitis) Blutmenge kann i.d. Uterushöhle gestaut und mit längerer Zeit den endometriotischen Zysten ähnlich ‘schokoladenartig’ umgewandelt werden - submuköses Leiomyom kann allein aufgrund seines mechanischen Wirkungen zu Blutungsströrung führen. Die benachbarten, wegen der Raumforderung unter Druck stehenden Endometriumareale erleiden eine sog. Druckatrophie Endometriumhyperplasien __________________ __________________ Allgemeines - es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Schleimhautüberschüssen des Gebärmutterkörpers, welcher ein unausgeglichener, langer Östrogenstimulus als wichtiger pathogenetischer Faktor zugrunde liegt, und welche unter Umständen als Vorstufe von maligner Entartung anzusehen ist - auf einseitiger Dauerstimulus von Östrogen verbreitet das Endometrium unregelmäßig (per Ultraschall eine Dicke ≥ 3 mm diagnostisch). - mikroskopisch unregelmäßig, stark proliferierende Drüsen, das Drüsen-StromaVerhältniss meistens zugunsten der Drüsen verschoben. Variierende Zytoplasmaerscheinungen, v.a. Metaplasien: plattenepithel-, muzinöse-, tubäre- (flimmerepithel-), sekretorische-, klarzellige Metaplasien möglich - Hyperplasien mit Kernatypien tragen unabhängig von den architekturellen Eigenschaften ein erhöhtes Entartungsrisiko - die derzeitige Klassifikation nimmt die Ab-/Anwesenheit von architekturellen Anomalien (hyperplasia simplex/complex) sowie die Ab-/Anwesenheit von Kernatypien (Hyperplasie ohne/mit Atypien) in Betracht Einfache Hyperplasie – hyperplasia simplex endometrii, hyperplasia glandularis cystica endometrii Einfache/glandular-zystische Hyperplasie ohne Atypien - eine Hyperplasieform wo neben einer unterschiedlich starken Drüsenproliferation das Drüsen-Stroma-Verhältniss im Großen und Ganzen erhalten bleibt mit vermehrt zystischer Erweiterung und winkeliger Ausstülpung (sog. Angulierung) der Drüsen. Drüsen mit an die Proliferationsphase erinnerndem Epithel ausgekleidet. Stroma dicht mit leicht vergrößerten Zellkernen. - Keine wahre architekturellen Unregelmäßigkeiten der Schleimhaut (z.B. keine Rücken-am-Rücken Lage der Drüsen). Wegen zystisch proliferierender Drüsen ein sog. Schweizer-Käse-Aspekt. Einfache/glandular-zystische Hyperplasie mit Atypien - mit erhaltener Drüsen-Stroma-Relation erinnert an sein Korrelat ohne Zellatypien. In manchen Drüsen jedoch eine verlorene Kernpolarität sowie vergrößerte, an Form und Größe irregulär gewordene Kerne, eine grobschollige Kromatinstruktur, prominente Nukleoli nachweisbar >> durch Atypien ein erhöhtes Entartungsrisiko! Komplexe Hyperplasie – hyperplasia complex endometrii, hyperplasia adenomatosa endometrii Komplexe/adenomatöse Hyperplasie ohne Atypien - eine Hyperplasieform wo wahre architekturellen Unregelmäßigkeiten der Schleimhaut nachweisbar sind: zugunsten der Drüsen verschobene Drüsen-StromaRelation, immer wieder Rücken-am-Rücken (back-to-back) Lage der Drüsen, das zwischengelagerte Stroma verringert. Die einzelnen Drüsen mit unregelmäßiger Kontur und verdicktem (2-4 reihigem) auskleidendem Epithel stellenweise mit kleinpapillären intraluminären Einstülpungen. Einfache/glandular-zystische Hyperplasie mit Atypien - hier die Drüsen-Stroma-Relation deutlich zugunsten der Drüsen verschoben mit einer ausgesprochenen architekturellen Komplexität sowie Kernatypien >> erhöhtes Entartungsrisiko! Abgrenzung einem gut differenzierten Karzinom gegenüber manchmal außerst schwierig, da die Beurteilung einer Stromainvasion im Abradatmaterial kann nur begrenzt möglich sein Klinik – Prognose – Therapie - das klinische Bild durch Blutungsstörung, Metrorrhagie, Infertilität geprägt - die Höhe des Entartungsrisikos in Hyperplasien mit Atypien ist nicht ganz geklärt, es wird bei manchen Autoren um 25% geschätzt. - in Studien mit längerem Follow-up der Zeitraum in einer Hyperplasie Atypien zu entwickeln beträgt etwa 5-6 Jahre, die nachfolgende Entartungsdauer in ein Karzinom noch weitere 4-5 Jahre. Das entstehende endometrioide Karzinom sei i.d. Regel nur begrenzt agressiv (Grad I.) - daher nach heutiger Auffassung Therapie der Wahl komplexer und konservativer als die frühere ‘Kein Karzinom, aber besser heraus’. Geschwülste des Endometriums ______________________ ______________________ Polypen - Polyp: ein makroskopischer Begriff für ein aus seiner Umgebung herausragendes Gebilde unabhängig von seiner feingeweblichen Struktur. Zwei Hauptformen sind: (a) gestielte (pedunkuläre) und (b) breitbasige (sessile) Polypen - Endometriumpolypen (polypus endometrialis) sind Gebilde, die sich durch Hochwachsen von Drüsen und Stroma aus ihrer Umgebung erheben - in der Pathogenese wird eine lokale Überempfindlichkeit an Östrogen u./o. Unempfindlichkeit an Progesteron vermutet, sodass keine Schleimhautregression erfolgt während der Menstruation, und der Polyp wird mit jedem Zyklus größer - größere Polypen können in den Zervixkanal hinabreichen oder sogar aus dem Muttermund hervorwölben >> oberflächliche Plattenepithelmetaplasie, Exulzeration. Bei Drehung erfolgt eine hämorrhagische Infarzerierung. - histologisch im Stroma dickwandige Gefäße. Die Drüsen zeigen eine schwache Proliferation mit i.d. Regel keiner o. nur fokaler sekretorischen Transformation. - nach der Menopause zystische Umwandelung (senile zystische Atrophie) möglich - Endometriumpolypen sind keine Karzinomvorstufen Polypen - andere Polypen der Uterushöhle sind seltener - submuköse Leiomyome - Adenokarzinome - Mülleriane-Tumoren - endometriale Stromatumoren - uterale Leiomyosarkom - klinische Erscheinung ist durch Blutungsstörung, v.a. perimenopausal mit Metrorrhagie. Keine endometriale Polypen kommen vor der Menarche vor Endometriales Adenokarzinom - mit Verdrängen des invasiven Zervixkarzinoms mittels effektiver Krebsvorsorgemaßnahmen in der westlichen Hemisphere, endometriales Karzinom wurde zum häufigsten invasiven Karzinom des weiblichen Genitaltraktes. Heute noch keine effektive Methode bekannt, die die dreifachen Voraussetzungen einer erfolgreich anwendbaren Vorsorgemethode (a./ Reproduzierbarkeit, b./ minimale Invasivität bzw. Simplizität, c./ Billigkeit) ausfüllen würde - jährlich weltweit 150 000 neue Fälle, damit der fünfthäufigste Tumor der Frau - primäres Endometriumkarzinom ist unter 40 J selten; Häufigkeitsgipfel liegt zwischen 55-65 J. Ausgetragene Schwangerschaften scheinen Schutzfaktor zu sein. - nach heutigen Kenntnissen besteht ein kräftiger Zusammenhang zwischen unausgeglichenem Langzeitstimulus von Östrogen (Hyperöstrogenismus) und Karzinogenese - Kontrazeptiva mit Östrogendominanz - Tamoxifen-Therapie gegen Mammakarzinom [ein non-steroider Östrogenantagonist im Mammagewebe, aber Östrogenagonist im Endometrium]) - östrogenproduzierende Ovartumoren (z.B. Granulosazell-Tumor) - Obesität (gesteigerte periphere Östrogenproduktion im Fettgewebe) - Infertilität (statistische Häufigkeit von anovulatorschen Zyklen?) Endometriales Adenokarzinom Hyperöstrogenismus Typ I. Typ II. typisch nicht typisch __________________________________________________________________________________________________________________________ Alter perimenopausal postmenopausal __________________________________________________________________________________________________________________________ begleitende Endometriumhyperplasie ja nein __________________________________________________________________________________________________________________________ Tumorgrade niedrig hoch __________________________________________________________________________________________________________________________ myometriale Invasion oberflächlich tief __________________________________________________________________________________________________________________________ histologische Typen endometrioid muzinös serös klarzellig __________________________________________________________________________________________________________________________ klinischer Verlauf indolent progressiv __________________________________________________________________________________________________________________________ molekularbiologischer Hintegrund selektive Hypermetilation des Mismatch-Repair-Gens; Mikrosatelliteninstabilität; β-Katenin-Mutation; K-RAS-Mutation LOH; p53-Mutation Endometriales Adenokarzinom - makromorphologisch fast immer ein primär exophytisches Wachstum (auch in tief invasiven Tumoren) >> tumoröses polypoides Gebilde im Cavum uteri >> Nekrose und Ulzeration eher in niedrig differenzierten Tumoren >> Invasivität ins Myometrium bis Serosa und Nachbarorgane möglich - häufigster histologischer Typ ist das sog. endometrioide Adenokarzinom. Tumordrüsen an das proliferierende Endometrium erinnernd, mit komplexen glandulären, mikroglandulären, feinpapillären Strukturen - die meisten endometrioiden Adenokarzinome sind gut differenziert (Grad I). Mit zunehmendem Vorwiegen von soliden Tumorfeldern nimmt die Differenzierung ab (Grad II und III). Typisches Merkmal ist eine Plattenepithelmetaplasie (ist die Metaplasie selbst kein Tumor – Adenoakanthom; ist sie Teil des Tumors – adenosquamöses Karzinom). Da diese Aussage manchmal problematisch sein kann, es wurde der Begriff ‘endometrioides Adenokarzinom mit Plattenepithelmetaplasie’ vorgeschlagen. Wichtige Regel: Bestimmung des Differenzierungsgrades erfolgt nach den drüsigen Tumorarealen: - G1 – solide Tumorareale < 5% - G2 – solide Tumorareale 6-50% - G3 – solide Tumorareale > 50% (Bemerkung: bei deutlichen Zellatypien in G1 u. G2 Tumoren steigt der Grad um 1) Endometriales Adenokarzinom – weitere histologische Typen - muzinöses Adenokarzinom – im Hintergrund ebenfalls ein Hyperöstrogenismus - serös-papilläres Adenokarzinom – macht eine tubäre Differenziation mit Flimmerepithel nach. Makroskopisch feinwarzige Oberfläche. Mikroskopisch an das ovarielle seröse Zystadenokarzinom erinnernd (auch hier gelegentlich eingelagerte Psammomkörperchen nachweisbar), jedoch spricht eine Chemotherapie weniger an. Wegen starker Zell- und Kernatypien immer als hochmalignes (Grad III) Karzinom auszuwerten. - klarzelliges Adenokarzinom – einseltener Form, immer als hochmalignes (Grad III) Karzinom auszuwerten Endometriales Adenokarzinom klinischer Verlauf – Therapie – Prognose - die ersten klinischen Beschwerden zeigen sich als ein faulriechender, fleischig-hämorrahgischer Fluß o. geringe intermittierende Blutungen >> unerwartet wieder eintretende postmenopausale Blutungen sind immer histologisch zu klären! - bei einem Karzinom im höheren Alter kann das abgeschiedene nekrotische Material öfters wegen senilen Verschlußes des Endozervikalkanals nicht ausleeren, sodass es ein mit krampfartigen Schmerzen kompliziertes Hämatometra, bei Überinfektion, ein Pyometra entsteht - Metastasenbildung in erster Linie lymphogen, jedoch direktes Übergreifen (metastasis per continuitatem) auf Nachbarorgane o. transperitoneale Absiedlungen sind ebenfalls möglich. Die ersten (sog. regionären) Lymphknotenmetastasen befinden sich im Beckenbereich, später paraaortal. Fernmetastasen entwickeln in der Lunge, auf dem Peritoneum, im Ovar - primäre Standardtherapie des Endometriumkarzinoms ist eine Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie, gelegentlich je nach Stadium mit Strahlentherapie ergänzt - das biologische Verhalten (Invasivität, Metastasierung) zeigt engen Zusammenhang mit dem histologischen Grad - 5-10 Jahre Überlebenschancen bei Stadium I – 80-70%; St. II – 70-60%; St. III – 40-34% Kopper-Schaff: Patológia; Medicina Budapest 2004 Epitheliale-mesenchymale Mischtumoren - Tumoren mit gleichwertigen Komponenten epithelialer und mesenchymaler Herkunft - sie seien Abkömmlinge von Restzellen der Müller’schen Röhre mit der erhaltenen Fähigkeit der beidseitigen Differenzierung - beide Tumorkomponente zeigen identische klonale zytogenetische Veränderungen - Auftreten des Tumors in allen Lebensaltern möglich, typischerweise entsteht er im 7. Lebensjahrzehnt (sog. Matronentumor) - histologische Typen: - Adenofibrom – sowohl die epitheliale als auch die mesenchymale Komponente benigne - Adenosarkom – die epitheliale Komponente benigne, die Mesenchymale maligne (mit dem endometrialen Stromasarkom identisch) - maligner Müller’scher-Mischtumor (Karzinosarkom; MMT – mixed Mullerian tumor) – sowohl die epitheliale als auch die mesenchymale Komponente maligne - Subtypen in allen 3 Gruppen: Tumoren ausschließlich mit uterinen Komponenten – homologer Tumor; Tumoren auch mit extrauterinen Komponenten (Knochen, Knorpel, quergestreifte Muskluatur) – heterologer Tumor Epitheliale-mesenchymale Mischtumoren - klinische Erscheinung primär durch Blutungsstörung geprägt - im Abradat beim malignen Müller-Mischtumor und Adenosarkom ein massives, fleischartiges, bröckliges Material - das klinische Verhalten ist aggressiv, eher an die hochmalignen Karzinome erinnernd - Therapie der Wahl ist die totale abdominelle Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie. Von diesem kann nur im jungen Alter bei einem Adenofibrom abgesehen werden, wenn die vollständie Tumorentfernung durch Kurettage auch bildgebend sicherzustellen ist - ein lokales Rezidiv beim Adenosarkom ist in 25-40% zu erwarten (Fernmetastasen sind selten) - der maligne Müller-Msichtumor droht mit lokalem Rezidiv und Fernmetastasen, sodass eine 5 J-Überlebensrate sogar bei früh entdeckten Tumoren nicht 40-50% überschreitet Pathologie des Myometriums ___________________ ___________________ Mesenchymale Tumoren des Uteruskörpers - Leiomyom - adenomatoider Tumor - Leiomyosarkom Leiomyom - häufigster Primärtumor des Uteruskörpers: in 25% der Frauen über 35 J - nicht selten multifokal - Entstehung auf Östrogenstimulus >> sie wachsen typischerweise im reproduktiven Lebensalter, stagnieren oder regredieren in der Postmenopause - je nach topographischer Stelle sind sie (a) submukös, (b) intramural, (c) subserös - submuköse Leiomyome können zu unterschiedlichem Masse in das Cavum uteri vorwölben >> Blutungsstörungen, habituale Aborten, Infertilität - subseröse Leiomyome können sich mit der Zeit vom Uteruskörper allmählig entfernen, sodass sie langsam gestielt werden, später auch Abschnürung und peritoneale Anwachsen möglich >> mit Verlußt des Originalkontaktes zum Uterus und neuentwickelter Blutversorgung aus der Absiedlungsstelle entsteht das sog. Parasitenleiomyom Leiomyom - makroskopisch können sie von paar mm/g bis mehreren Kilos schwer sein - Form typischerweise rundlich, Abgrenzung durch Pseudokapsel – wegen Raumforderung zusammengepresstes Nachbarschaftsmyometrium – glatt - Schnittfläche wirbelartig faserig, in größeren Leiomyomen Hämorrhagien, Auflockerungen, myxoide Areale möglich - histologisch Tumor von aus typischen glatten Muskelzellen bestehenden Faserbündeln aufgebaut. Tumorzellen mit typischerweise polar abgerundeten, zigarrenförmig spindeligen Kernen. Mitotische aktivität unerhöht (<5/10 HPF) - degenerative Erscheinungen möglich wo Tumorwachstum und Blutversorgung unausgeglichen wird >> hyalinisierte, zystische, myxoide, nekrotisch aufgelöste, dystrophisch kalzifizierte Herde (Letzteres ergibt im Extremfall das sog. leiomyoma petrificatum) - morphologische Varianten – zelluläres, mitotisch aktives, bizarres, epitheioides Leiomyom >> sie sind wichtig um das Verwechseln mit einem Leiomyosarkom zu vermeiden (Leiomyome sind keine Sarkomvorläufer!) Leiomyoma petrificatum – excessive Verkalkungen und metaplastische Ossifikationen geben dem Myomknoten einen meteoritenähnlichen Aspekt Kopper-Schaff: Patológia; Medicina Budapest 2004 intramurales Leiomyom – deutliche Organdeformierung mit Verdrängung der Uterushöhle Kopper-Schaff: Patológia; Medicina Budapest 2004 Weitere Stromatumoren des Corpus uteri Leiomyosarkom - 1% der bösartigen Tumoren des Corpus uteri - Ausgangsstelle: Myometrium, Endometriumstroma - keine glatte Abgrenzung vom Nachbarschaftsmyometrium - erhöhte Zellularität, wechselnd starke zytologische Atypie und gesteigerte mitotische Aktivität (>10/10 HPF) - klinisches Verhalten: ein schnell wachsender Uterustumor im postmenopausalen Alter. Lokale Agressivität sowie eher hämatogene Fernmetastasen in die Lunge, Leber, Nieren. Die 5-Jahres-Überlebensrate niedrig. Endometriale Stromatumoren - zwei Hauptgruppen (a) endometrialer Stromanodulus, (b) endometriales Stromasarkom - mehrheitlich prämenopausale Tumoren Pathologie der weiblichen Geschlechtsorgane III. Semmelweis Universität II. Institut für Pathologie _______ _______ 2015/2016 - Frühjahrsemester Dr. med. Tibor Glasz _______ _______ Pathologie der Tuba _____________ _____________ Nicht tumoröse und tumoröse Tubenerkrankungen - paratubäre Zysten (Hydatide) - Entzündungen – im Rahmen einer Adnexitis (Gonokokkus, Tbc). Enztündlicher Konglomerattumor (i.S. eines tuboovarialen Abszesses). Bei eitriger Einschmelzung: Pyosalpynx. Bei chronisch fibrosierender Saplingitis: Entstehung einer Hydrosalpynx. - Tubargravidität - chronische Saplingitis - Salpingitis isthmica nodosa (Ursache: Entzündungsfolge, o. Adenomyose der Tube durch Abschnürung von kleinen Epithelzysten aus dem tubären Epithel) - Funktionsstörung der Epithelzilien - Kreislaufsstörung - Stieldrehung mit hämorrhagischem Infarkt - Endometriose - Tumoren - Leiomyome, Hämangiome - adenomatoider Tumor (Mesotheltumor) - sehr selten Adenokarzinome - Metastasen insbes. vom Corpus uteri oder Ovar Pathologie des Ovars _____________ _____________ Nicht tumoröse Ovarialerkrankungen - Kreislaufstörungen – hämorrhagische Infarzerierung (Stieldrehung bei Ovartumor o. Hydrosaplinx) - Entzündungen – im Rahmen einer Adnexitis als Gefolge einer Saplingitis (Gonokokkus, Tbc). Enztündlicher Konglomerattumor (i.S. eines tuboovarialen Abszesses). - Ovarzysten - Retentionszysten (Corpus luteum cysticum et haemorrhagicum) - Follikelzysten (einzeln: anovulatorischer Follikel; zahlreich: Ovarium polycysticum bei Rindenfibrose des Ovars >> Hormonstörungen bis zu SteinLeventhal-Syndrom hin) - Thekaluteinzysten (Entstehung bei erhöhter ß-HCG-Spiegel) - Keimepithelzysten (einfache seröse Zysten durch Einsenkung und Abschnürung des Deckepithels) - Stein-Levethal-Syndrom - klinisch: Oligo-/Amenorrhoe, Sterilität, Hirsutismus, Adipositas; pathologisch: beidseitig vergrößerte, polyzystische Ovaren - Pathogenese: hypophysäre-hypothalamische Störung der Gonadotropinsekretion, defekte Steroidsynthese der Thekazellen - Komplikationen: Langzeitfolgen des Hyperöstrogenismus (z.B. Endometriumkarzinom) Ovarialtumoren - Tumoren des Deckepithels seröse Tumoren muzinöse Tumoren endometrioide Tumoren sonstige Deckepitheltumoren - Keimstrang-Stromatumoren Granulosazelltumor Thecazelltumor Fibrom Sertoli-Leydigzelltumor /Androblastom/ Steroidtumoren nach WHO - Keimzelltumoren embryonales Karzinom Dysgerminom Teratom Dottersacktumor (Yolk-sac tu.; endodermaler Sinustumor) Choriokarzinom sonstige Keimzelltumoren Seröses Zystadenom (Cystadenoma serosum) - Klinik: unspezifisch mit Verdrängungserscheinungen (Unterleibschmerzen, Konstipazion, uterine Blutungstörungen – erst nach einer gewissen Tumorgröße) >> Komplikation: Stieldrehung, hämorrhagischer Tumorinfarkt, akutes Abdomen - Häufigkeitsgipfel: im 4-6 Lebensdekade. Inzidenz: 16% aller Ovarialtumoren - Ausgangstruktur: das ovarielle Oberflächenepithel bzw. seine kortikale Inklusionen. Häufig (synchron o. metachron) bilateral. - Tumorgröße bis über 30 cm. Zystadenom – uni- o. multizystische Tumoren. Zystadenofibrom – zus. fibromatös-solide Komponente - histologisch: ‘tubäre’ epitheliale Auskleidung ohne Atypien seröses Zystadenom – die glatte Außenfläche läßt an einen benignen Tumor denken Bildarchiv des II. Institutes für Pathologie, Semmelweis Universität Seröser borderline Tumor (Tumor von niedrigem /low-grade/ malignem Potential, LMP-Tumor) - Definition: es liegt histologisch eine vermehrte atypische Epithelproliferation ohne destruierende Stromainvasion vor - diese Tumoren stehen klinisch, morphologisch und prognostisch zwischen den eindeutig benignen und malignen Tumoren: Überlebensrate sehr günstig – ca. 90% bei 10 Jahren - borderline Tumoren sind zu 30-50% bilateral - peritoneale Implantate kommen bis zu 2/3 seröser borderline Tumoren vor mit eindeutiger prognostischen Relevanz und können an ihren Auffindungsorten invasiv oder nichtinvasiv sein. Weitere Prognosefaktoren: Tumorstadium nach FIGO (I vs. II/III), postop. Tumorrest (+/–), histologischer Typ, Lebensalter (<70J vs. >70J) - Therapie: Adnexektomie, ggf. Hysterektomie Seröses Zystadenokarzinom (Cystadenocarcinoma serosum) - histologische Kriterien: zahlreiche papilläre/glanduläre/solide Epithelproliferate mit Atypien und destruierender Stromainvasion. Konzentrisch geschichtete sog. Psammomkörperchen (verkalkte, rund-ovale Eiweißkonkremente) häufig nachweisbar. - mit 50% der häufigste Typ der Ovarialkarzinome. Entstehung aus dem ovariellen Deckepithel bzw. dessen ins Stroma abgeschnürten Zysten. Ca. 2/3 der Fälle sind bilateral. Altersgipfel bei 60 Jahre. - Peritonealkarzinose (peritoneale Tumormetastasen mit +-er Ergußzytologie) kommt z.Z. der Diagnose in ca. 2/3 der Fälle vor - Standardtherapie: möglichst radikale tumorreduktive Operation (Ziel: R0-Resektion) + adjuvante Chemotherapie - Prognose: 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 40% Bildarchiv des II. Institutes für Pathologie, Semmelweis Universität Seröses papilläres Zystadenokarzinom – es läßt sich ein solid invasives Tumorwachstum erkennen mit Vorwölbung der Ovarialaußenfläche Serös-papilläres Zystadenokarzinom – fein granuläre/papilläre Tumorsproßen ergeben die Innenflächenunregelmäßigkeiten des zystischen Hochlraums. Inhalt blutig tingiert. Bildarchiv des II. Institutes für Pathologie, Semmelweis Universität Serös-papilläres Zystadenokarzinom beider Ovaren – die zystisch vergrößerten Ovaren zeigen umschriebene, feinpapilläre Tumorausdehnungen i.B. der freien Außenfläche Bildarchiv des II. Institutes für Pathologie, Semmelweis Universität Molekulargenetik der serösen borderline vs. malignen Ovarialtumoren seröser borderline Tumor seröses Ovarialkarzinom TP53 Mutation – + MIN +/– – LOH X-Chromosom + – Ki-ras Mutation + – ___________________________________________ MIN = Mikrosatelliteninstabilität; LOH = loss of heterozygosity Muzinöses Zystadenom - Ca. 20 % aller benignen Ovartumoren. Manifestationsalter: 3-5. Lebensdekade. Häufig unilateral, nur 2-10% bilateral. - makroskopisch meist sehr große Tumoren von bis zu 4000g Gewicht und 50cm Durchmesser. Die meisten Tumoren sind multilokulär. Tumorinnen- und außenfläche glatt, Inhalt zähflüssig muzinös. - mikroskopisch Innenfläche glatt o. kleinpapillär gefaltet, bedeckt von einem einschichtigen schleimbildenden, hochzylindrischen Epithel. Gelegentlich Becherzellen eingestreut. - Prognose gut. Bei Ruptur folgt ein Pseudomyxoma peritonei in 25% der Fälle. Klinischer Verlauf in solchen Fällen wegen der weiten Ausbreitung und extremer Schleimsekretion, Schleimorganisireung, Ileuszwischenfälle insgesamt agressiv. muzinöses Zystadenom – der benigne Tumor kann beträchtliche Größe erreichen Bildarchiv des II. Institutes für Pathologie, Semmelweis Universität Bildarchiv des II. Institutes für Pathologie, Semmelweis Universität muzinöses Zystadenom – im Zystenbalg lag eine zweite Zyste verborgen, die schloß wiederum eine Vielzahl von weiteren kleinen Zysten in sich ein Bildarchiv des II. Institutes für Pathologie, Semmelweis Universität muzinöses Zystadenofibrom – s. die beträchtliche fibromatöse Komponente. Schnittfläche schleimig glänzend. Muzinöser borderline Tumor - Kriterien: muzinöses Epithel mit Atypien. Keine destruierende Stromainvasion. Neben atypischen Arealen auch blande Epithelbezirke (buntes Bild) - histologische Typen: - endozervikaler Typ – Papillenbildung, schleimfreie Epithelsegmente möglich, leukozytäre Begleitentzündung, ipsi-/kontralateral assoziierte ovarielle Endometriose typisch (in ca. 30%). Entstehung wahrscheinlich in Endometrioseherden. Bilateralität in ca. 40%. Kein assiziertes Pseudomyxoma peritonei. - intestinaler Typ – Becherzellen, ggf. Panethzellen u. neuroendokrine Zellen, Zystenruptur mit dissezierender Stromamuzinose (Pseudomyxoma ovarii). Bilateralität und assoziierte ovarielle Endometriose selten (jeweils ca. 6%). Peritoneale Mitbeteiligung (Pseudomyxoma peritonei) in ca. 17%. - bei Pseudomyxoma peritonei liegt oft ein weiterer extraovarieller hochdifferenziert-schleimbildender Tumor vor (Appendix, Colon, Gallenblase, Harnblase) >> >> zusätliche Gewebsentnahmen (Appendektomie) indiziert. Frage: Sitz des Primärtumors? Muzinöses Zystadenokarzinom - vielzystischer, häufig unilateraler, schleimbildender maligner epithelialer Tumor mit eindeutiger Stromainvasion. Inhomogener Aufbau ist typisch mit borderline und benignen Anteilen. - entscheidender prognostischer Faktor ist das Tumorstadium (Tumorausdehnung) z.Z. der Diagnosestellung - feingewebliche Heterogenität >> ein morphologisches und tumorbiologisches Kontinuum von benignen über borderline und in situ bis hin zu maligne-invasiven Tumoren >> molekularpathologische Hinweise: zunehmende Ki-ras Mutationen Endometriose - Histogenese: Einwachsen vom sog. Müller-Epithel (Deckepithel) in Form von zunächst mikroskopisch kleinen, später retentionsbedingt immer größer werdenden Zysten. Durch Beteiligung an den gynäkologischen Zyklen entsteht ein anfänglich blutiger, später dunkelbräunlicher schokoladenartiger Inhalt (daher: Schokoladen-/Teerzyste). In der Umgebung Hämosiderinablagerungen, zunehmende fibrotische Abkapselung - nach manchen Autoren sollte es echte gutartige endometrioide Zystadenome angeblich praktisch nicht geben (??). Maligne Entartung sowohl der epithelialen als auch der stromalen Komponente (wie bei endometrioidem Karzinom/endometrialem Stromasarkom) möglich. Borderline endometrialer Tumor (low-grade cystadenocarcinoma endometrioides) - z.T. komplex verzweigende Drüsen ausgekleidet mit atypisch proliferierendem endometrioidem Epithel, spärliche Zellteilungsaktivität, gelegentlich Plattenepithelmetaplasien, Stroma fibromatös ohne Epithelinfiltrate - Auftreten überwiegend unilateral von vorwiegend soliden Tumoren bis 40cm Durchmesser. Alterssegment breit (22-77J). Erhöhte Inzidenz von gleich-/gegenseitiger bzw. extraovarieller Endometriose - histologisch: Tumoren oft adenofibromatös gebaut (Adenofibrome) - Prognose sehr günstig >> chirurgische Entfernung ausreichend (wegen der Möglichkeit metachrom auftretender kontralateraler Tumoren eine beidseitige Adnexektomie ist bei abgeschloßener Familienplanung zu erwägen) Endometrioides Ovarialkarzinom - feingewebliche Ähnlichkeit an Endometriumkarzinome des Corpus uteri: drüsig-zystisches oder trabekulär-solides, infiltratives Wachstum prismatischer Epithelien von endometrioidem Character mit schweren Zellatypien und deutlicher Zellteilungsaktivität, häufig atypischen Mitosen, Tumornekrosen. Stellenweise Plattenepithelmetaplasien (in ca. 1/3 der Fälle). - Inzidenz: 20% aller Ovarialkarzinome. Assoziierte Endometriose in 40%. Nach manchen Autoren sollen so gut wie alle endometrioide Karzinome aus einem präexistierender Endometriose ausentwickeln. - In 15-20% liegt synchron ein endometrioides Karzinom des Endometriums vor - damit die wichtige Frage: (a) primäres Endometriumkarzinom mit Ovarialmetastase (T3a), (b) primäres Ovarialkarzinom mit sekundärer Uterusbeteiligung (T2a), (c) zwei unabhängige Primärtumoren (jeweils T1)? >> DD-ische Abgrenzung von klinisch-therapeutischer Bedeutung und nur mit sorgfältiger feingeweblicher Untersuchung beider Tumoren möglich. Weitere Tumoren des Deckepithels - Karzinosarkom des Ovars (maligner Müller’scher Mischtumor) - agressiver Tumor, Prognose schlecht, prognostisch relevant ist nur der Tumorstadium z.Z. der Dg. - endometrioides Stromasarkom (??) - Ausgang aus vorbestehender Endometriose? - 5-6. Lebensjahrzehnt, z.Z. der Dg. oft bereits extraovariell ausgebreitet, Th. d. Wahl: Chirurgie + adjuvante Hormontherapie - klarzellige Tumoren (Zystadenofibrom, borderline Tumor, Karzinom) - glykogen/lipidhaltige Zellen in der Auskleidung von drüsigen Strukturen - klarzellige Karzinome sind aggressiver als andere Deckepithelkarzinome, Prognose hängt vom Stadium z.Z. d. Dg. Ab. - Transitionalzelltumoren des Ovars (Brenner-Tumoren [benigne, borderline, maligne]; Transitionalzellkarzinom) - Brenner-Tumoren: in der Regel unilateral. Beningne Brenner-Tumoren sind Zufallsbefunde, oft mit anderen Neoplasien (Zystadenome, Dermoidzyste) assoziiert. Altersgipfel: 40-60J. - Diff. des Trans.zellcc. vom malignen Brenner-Tu. durch IH (Uroplakin III -/+). Trans.zellcc. sprechen eine Chemoth. besser an als maligne Brenner-Tumoren. Prozentuale Verteilung der Karzinome des ovariellen Deckepithels nach histologischen Typen histologischer Typ serös muzinös Häufigkeit 53% 7% endometrioid 22% klarzellig 10% transitionalzellig selten plattenepithelial selten gemischt 2% undifferenziert 5% Ovarialtumoren - Tumoren des Deckepithels seröse Tumoren muzinöse Tumoren endometrioide Tumoren sonstige Deckepitheltumoren - KeimstrangStromatumoren Granulosazelltumor Thecazelltumor Fibrom Sertoli-Leydigzelltumor /Androblastom/ Steroidtumoren nach WHO - Keimzelltumoren embryonales Karzinom Dysgerminom Teratom Dottersacktumor (Yolk-sac tu.; endodermaler Sinustumor) Choriokarzinom sonstige Keimzelltumoren Granulosazelltumor (GCT) - GCT-s machen ca. 1-2% aller Ovarialtumoren aus. Mehrheitlich sind sie unilateral. 95% der GCT-s treten postmenopausal (adulter Typ), 5% präpubertal, in der Adoleszens o. Jugend (juveniler Typ) auf. - Histologie: follikulär, trabekulär, gyriform o. solid wachsende, rundovale, an Granulosazellen erinnernde Zellen mit blassem Kern und spärlichem Zelleib (adulter Typ) bzw. dunklerem Kern und breitem eosinophilem Zytoplasmasaum (juveniler Typ). Call-Exner Körperchen insbes. im adulten Typ. Stroma oft fibrös, manchmal mit breiteren, luteinisierten Zellen (>>Granulosa-Theca Mischtumoren) - klinisch oft Östrogenproduktion adulter Typ: Meno/Metrorrhagie, Amennorrhoe, postmenopausale Blutungen, Brustdrüsenschwellung, Brustdrüsenepitheliose, Brustkrebs, simple (glandulärzystische) Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom. Dignität benigne oder niedrig maligne (dann sehr protrahierter Verlauf) juveniler Typ: Pubertas precox. Dignität meistens benigne, sehr selten maligne (dann aber rasch progredient) Thekazelltumor (Thekom) - Auftreten nach der Menopause (Durchschnittsalter 55J), meist unilateral. Größe bis ca. 10 cm, Schnittfläche wirbelartig faserig, gelblich. Histologisch theca-interna ähnliche, längliche Zellen mit länglich-ovalen Kernen, daneben Fibroblasten, hyalinisierte u./o. verkalkte Areale. Manche Theca-Zellen sind luteinisiert (Fettfärbungen +!) mit breitem Zytoplasma - Thekom – luteinisiertes Thekom – Granulosa-Thekazell Tumoren – Thekofibrom >> Fibrom - Klinisch hormonbedingte Symptome (Virilisierung bzw. wie beim Granulosatumor) möglich. Dignität in der Regel gutartig; Thekome mit Zellatypien und mitotischer Aktivität sind potentiell bösartig Fibrom - Ca. 4% aller Ovarialtumoren, unilateral. Altersgipfel: 48J. MeigsSyndrom: Ovarialfibrom mit Ergusssymptomatik (Aszites, Hydrothorax) - grau-weißlich faseriger Schnittfläche. Histologisch Fettfärbungen –! Sertoli-Leydigzelltumor (SLCT) - Tumortypen: reiner Sertolizelltumor, SLCT von hohem, mäßigem, niedrigem Differenzierungsgrad, retiformer SLCT - Auftreten unilateral. Tumorgröße ca. 15cm, Schnittfläche solid-zystisch. Nekrosen u. Einblutungen häufig. - Histologie: in den hoch differenzierten Tumoren reife, lumenführende tubuläre Sertolizellproliferate mit Gruppen von Leydigzellen. Bei schlechter differenzierten Formen neben tubulären Komponenten spindelzellige Herde mit zunehmender mitotischer Aktivität. Heterologe Elemente: gastrointestinale Drüsenstrukturen, hepatoide Zellen (Abgrenzung von Leydigzellen wichtig!), sarkomatoide chondroide/rhabdomyoblastische Anteile - klinisch androgen-endokrine Symptomatik in 1/3 d. Fälle (Oligo-Amenorrhoe, tiefe Stimme, maskuliner Habitus, Hirsutismus, Akne, androgene Alopezie, Clitoromegalie), oder Hyperöstrogenismus (postmenopausale Blutungen) - Dignität: maligne. Prognostisch ungünstig sind: Tumorruptur, extraovarielle Ausbreitung, niedriger Differenzierungsgrad, retiformer Typ, Nachweis insbes. mesenchymaler heterologer Komponente. Steroidzelltumoren nach WHO - Stromatumoren bestehend überwiegend aus luteinisierten Zellen - Leydigzelltumoren gutartige Tumoren von typischen Leydigzellen mit Reinke-Kristallen. Wenn sie im ovariellen Hilus liegen, nennt man sie Hilustumoren (Leydigzelltumoren vom hilären Typ), sie können aber selten auch im kortikalen Stroma entstehen (Leydigzelltumoren von nicht-hilärem Typ). Altersgipfel: postmenopausal. Klinische Symptomatik wegen Androgenproduktion - Stromaluteome Ausgang aus dem ovariellen Rindenstroma. Histologisch luteinisierte Stromazellen ohne Reinke-Kristalloide. Dignität benigne. - Steroidzelltumoren NOS mehr als 50% aller Steroidzelltumoren. Keine Reinke-Kristalloide. Häufig androgene Funktion. Ca. 1/3 dieser Gruppe verhält sich klinisch maligne. Als prognostisch ungünstig gilt eine Tumorgöße >7cm, Tumornekrosen, Kernatypien, Mitoserate >=2/10 HPF. Ovarialtumoren - Tumoren des Deckepithels seröse Tumoren muzinöse Tumoren endometrioide Tumoren sonstige Deckepitheltumoren - Keimstrang-Stromatumoren Granulosazelltumor Thecazelltumor Fibrom Sertoli-Leydig Zell Tumor /Androblastom/ Steroidtumoren nach WHO - Keimzelltumoren embryonales Karzinom Dysgerminom Teratom Dottersacktumor (Yolk-sac tu.; endodermaler Sinustumor) Choriokarzinom sonstige Keimzelltumoren Keimzelltumoren Seminomatöse Tumoren Dysgerminom (ein Pendant des testikulären Seminoms) Nicht-Seminomatöse Tumoren embryonales Karzinom extraembryonäre Differenzierung intraembryonäre Differenzierung Teratome Dottersacktumor Choriokarzinom - reif (Teratoma adultum) - unreif (Teratoma embryonale) - Teratom mit maligner Entartung Dysgerminom - häufigster maligner Keimzelltumor des Ovars. 80% der Patientinnen sind unter 30J, 17% der Tumoren entstehen während einer Gravidität. Tumor meistens unilateral. - histologisch uniforme rundliche Zellen mit hypechromatischen Kernen und ein bis mehreren prominenten Nukleolen. Mitoserate hoch. Strangförmig angeordnetes, mehrfach verzweigendes Stroma mit Lymphozyteninfiltraten (CD8+ T-Zellen). - bei kleinen Tumoren in jungen Patientinnen reicht die chirurgische Entfernung aus. Der Tumor ist strahlensensibel und spricht auch eine Chemotherapie gut an. - Prognose günstig: 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 90-95%. Tumorrezidive lassen sich chemo- und strahlentherapeutisch gut behandeln. Embryonales Karzinom - im Gegensatz zu Hoden ist dieser Tumor im Ovar extrem selten - Manifestationsalter: Kinder und junge Frauen - makroskopisch solider Tumor mit grau-weißlich markiger, herdförmig hämorrhagischer Schnittfläche - mikroskopisch mittelgroße polygonale Zellen synzitial oder dicht angeordnet. Kerne vergrößert, zentral gelegen mit großen Nukleolen. Zahlreiche Mitosen. Mehrkernige Tumorriesenzellen. In besser differenzierten Arealen sinusoidale Spalträume erinnernd an primitive Drüsenbildungen - klinisches Verhalten hochmaligne, Prognose schlecht. Lokal agressives Wachstum, frühe Metastasen Teratome - Tumor mit Derivaten aller 3 Keimblätter in unregelmäßiger Anordnung. Erscheinungsformen: reifes Teratom (Teratoma adultum/maturum; Dermoidzyste [letztere auch «monodermales Teratom» genannt]); unreifes Teratom (Teratoma embryonale/immaturum); Teratom mit maligner Entartung - ovarielle Teratome sind mehrheitlich reif, nur 3% sind unreif. Manifestationsalter: 1-2. Lebensjahrzehnt (Durchschnittsalter: 18J). Auftreten unilateral. - Tumorgröße durchschnittlich 18cm. Reife Teratome sind zystische Tumoren mit umschriebener Zystewandverdickung (Kopfhöcker, WilmsHügel) und talgig-gelblichem haarigem Inhalt. Im Kopfhöcker finden sich die eigentlichen Tumorkomponenten. Unreife Teratome sind z.T. solid. Unreife Elemente sind v.a. neuroektodermalen Ursprungs (Neurotubuli/ Rosetten). Weitere Keimzelltumorkomponente (meist Dottersacktumor) möglich. Teratome - von prognostischer Relevanz sind: Grad der Unreife, Vorliegen von weiteren Keimzelltumorkomponenten - Gradierung der Reife von Teratomen nach WHO G0: alle Gewebsbestandteile sind reif (reifes Teratom) G1: unreife neuronale Gewebsherden weniger als ein Blickfeld bei schwacher Vergößerung (40x) in einem Schnittpräparat G2: unreife neuronale Gewebsherden in 1-3 Blickfeldern bei schwacher Vergößerung (40x) in einem Schnittpräparat G3: unreife neuronale Gewebsherden in mehr als 3 Blickfeldern bei schwacher Vergößerung (40x) in einem Schnittpräparat - Peritonealimplantate sind bei reifen/unreifen Teratomen möglich. Zumeist sind sie reif mit einem reifen gliösen Gewebe (Gliomatosis peritonei), manchmal aber unreif (G3) - G2 und G3 unreife Teratome werden chemotherapeutisch behandelt, damit kann eine tumorfreie Überlebensrate von 90-100% erreicht werden. Bei G1 Teratomen und reifen Peritonealimplantaten ist keine Chemotherapie erforderlich. Dottersacktumor (Yolk-sac tumor; endodermaler Sinustumor) - stellt einen primitiven Keimzelltumor aus dem extraembryonalem Endoderm des Dottersacks dar. Nach Dysgerminom, zweithäufigster maligner Keimzelltumor des Ovars. - Durchschnittsalter der Patientinnen 19J. Rasches Tumorwachstum, sodass 30% der Fälle zeigt eine ausgedehnte Tumorerkrankung z.Z. d. Operation. Labordiagnostisch: erhöhte Se-AFP Werte (>20ng/ml). - histologisch ein sehr buntes Bild: Mischung unterschiedlicher Strukturen von papillären, glandulär-alveolären, mikrozystischen, hepatoiden, intestinalen, endometrioiden, usw. Mustern. Erhebliche Zellpleomorphie. Mitotische Aktivität hoch. Typisch sind Schiller-Duval-Körperchen und hyaline intra- und extrazelluläre AFP Kugeln. - der Tumor ist strahlenresistent, spricht aber eine Chemotherapie gut an Choriokarzinom - das rein primäre ovarielle Choriokarzinom ist extrem selten - Abgrenzung von graviditätsbedingten Formen wegen unterschiedlicher Prognosen wichtig, aber nach der Menarche ggf. schwierig. (Schwangerschaftsassoziierte Typen haben eine wesentlich günstigere Prognose nach Chemotherapie.) - Histogenese: (a) aus Keimzellen mit extraembrionaler Differenzierung, (b) aus entartetem Plazentagewebe bei primärer Ovarialgravidität, (c) als metastatisches Choriokarzinom mit primärer Tumorentwicklung im Uterus - das primäre ovarielle Choriokarzinom tritt in der Regel als Komponente eines keimzelligen Mischtumors auf: Abgrenzung graviditätsbedingten Formen gegenüber (außer bei Kindern) ist nur durch Entdeckung der nicht-choriokarzinomatösen Komponenten möglich - histologisch atypische Zyto- und Syntitiotrophoblasten, unangeordnete Struktur, hämorrhagischer Hintergrund. Frühes Eindrängen in benachbarte Strukturen, Lymphund Blutgefäßeinbrüche, frühe Fernmetastasen - klinisch hochmalignes Verhalten. Kein Ansprechen auf Chemotherapie. Strahleninsensibilität. Therapieerfolg durch Chirurgie ist gering. Prognose infaust. Sonstige Keimzelltumoren - Gonadoblastom im Hintergrund eine reine oder gemischte gonadale Dysgenesie (phänotypisch weibliche Patientinnen mit einem Y-Chromosom). Histologisch ein Mischtumor mit keimzelligen und unreifen Granulosaund Sertoli-Leydigzellanteilen - Polyembriom Abstammung aus pluripotenten malignen Embryonalzellen, Entwicklung zu kleinen embryoartigen Strukturen. Histologisch zahlreiche Embryonalanlagen (Embryoscheibe, Amnionhöhlchen, Dottersäcken) umgeben von einem lockeren extraembryonalen Mesenchym. Tumor hochmaligne, Prognose infaust. Mola, Choriokarzinom _______________ _______________ Trophoblastengeschwülste - Blasenmole (Mola hydatidosa) - Inzidenz: 1:2-3000 Graviditäten. Klinisch: Uterus größer als wäre zeitgemäß erwartet - Histogenese ungeklärt: (a) primäre Trophoblastendysplasie mit überschießender Wachstumpotenz, (b) Ausbleiben von fetalen Zottengefäßentwicklung und Degeneration, (c) unausreichendes Einstellen der Trophoblastenproliferation - makroskopisch traubenförmig blasige Zotten, fehlendes Embryo - mikroskopisch aufgeblähte Zotten mit hydropischer Degeneration, Ausbildung von sog. Zysternae. Zottengefäße fehlen. Daneben knotige bis großflächige Trophoblastenproliferation sowie sog. Trophoblasteninklusionen in die Warton’sche Sulze der Zotten. Sind alle Zotten betroffen: komplette Blasenmole; wenn nicht: partielle Blasenmole. - in 2,5-5% entwickelt sich aus einer Blasenmole ein Choriokarzinom - invasive Mole (Mola destruens) - Morphologie wie bei der Blasenmole - Molenstrukturen wachsen ins Myometrium, o. sogar über die Grenzen des Uterus hinaus. Metastasen in 1/3 d. Fälle (Lunge, Rückenmark, Gehirn). Letalität ca. 5-10%. Erhöhte Gefahr der malignen Entartung.
