Die inflammatorischeDCM als Manifestation einer

Die inflammatorische DCM als Manifestation einer
autoimmunen Diathese
Ikarius = TP9a
Gefördert vom BMBF im Rahmen des Kompetentnetzes Herzinsuffizienz
mit Netzwerkzentrale in Berlin
Studienleiter: Prof. Dr. Bernhard Maisch
Philipps-Universität Marburg,
Klinik für Kardiologie
Hintergrund:
Ätiologie und Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie sind
nicht mit letzter Sicherheit geklärt. Genetische, (auto-)immune
und virale Faktoren werden diskutiert, vermutlich sind aber alle drei
Faktoren in unterschiedlicher Ausprägung beteiligt.
Kontraktilität
Entzündliche
Energiestoffwechsel
(Auto-)immunreaktionen
Ätiopathogenetische Faktoren:
Perfusion
•Genetische Faktoren: fDCM (25 - 40%) Erhöhte Vulnerabilität des
Kardiomyozyten infolge
•(Auto-)immunität (30-50%)
von Mutationen in Genen,
•Virusinfektionen (25-35%)
die zytoskeletale oder
Matrix-Proteine kodieren
•multifaktorielle Kontributoren
Traumata
Bei variabler Genotyp-Phänotyp-Korrelation sind
additive Faktoren wahrscheinlich:
Mikrobielle Infektionen
Toxische Substanzen
Körperliche Überlastung
Modifier-Gene bzw. Umweltfaktoren.
Umwelteinflüsse
Marburger Kardiomyopathieregister:
•familiäre dilatative Kardiomyopathie
•Dilatative Kardiomyopathie (ohne Inflammation, +/- Virus)
•familiäre inflammatorische Kardiomyopathie
•Myokarditis
•+/-Erkrankungen des Immunsystems
1
Studienziele:
Schätzung der Prävalenz familiärer DCM unter DCM-Patienten;
Vergleich familiärer und sporadischer Genese hinsichtlich Prävalenz
inflammatorischer DCM; Geschlechtervergleich
Fragestellungen
Patienten:
zu
genetischen
Untersuchungen
an
Vollblut
der
•Gibt
es
in
diesen
Familien
einen
genetischen
Link zu
Autoimmunerkrankungen?
•Gibt es in diesen Familien eine genetische Prädisposition für
Infektionserkrankungen?
•Gibt es neben einem genetischen Link bzw. einer genetischen
Prädisposition auch eine veränderte Regulation der Expression dieser
Gene?
Studiendesign: Kohortenstudie
Studienpopulation:
Alle Patienten mit einem vergrößerten Ventrikel (LVEDVI >117%
nach Henry-Index) und einer eingeschränkten Pumpfunktion
(EF<45%) bei Ausschluß einer KHK
Patientenzahl: Screeninguntersuchung 1000 Patienten
Studieneinschluß:
350 Patienten mit DCM, davon voraussichtlich ca. 100 IndexPatienten
mit
genetisch
bedingter
DCM
(mit
entspr.
Familienanamnese)
davon ca. 20 mit inflammatorischer Komponente, 80 idiopathisch
2
Endpunkte:
Klinisch: Klinische Verlaufsparameter, Echoparameter, kardiale Ereignisse,
familienanamnestische Angaben;
Genetische Marker: Kandidatengene (z.B. HLA, INFγ, TNF α )
Biometrie:
Prävalenzschätzung; Chi2 und loglineare Zusammenhangsanalyse;
ANOVA; Linkage-Analyse
Zeitplan:
Je Patient: mindestens 12 Monate mit Follow-Up
Studienbezogen : Beginn 07/2004, Rekrutierung bis 07/2007,
Nachbeobachtung bis 07/2008
Die inflammatorische DCM als Manifestation einer autoimmunen Diathese
Fallbeispiel einer Familie
•
•
•
•
•
5 Familienmitglieder mit DCM ( ), 2 ohne invasive Diagnostik ( )
Patient II.1 verstorben an plötzlichem Herztod mit 21
Indexpatient II.2 mit inflammatorischer DCM ( )
Patient II.4 mit DCM und zusätzlicher mesangioproliferativer
Glomerulonephritis ( )
Angehöriger III.1 mit Knochenmarktransplantation nach CML ( )
Entzündungsnachweis durch
immunhistochemische und HE-Färbung der
EMB des Indexpatienten II.2:
Stammbaum der Familie
I
1
2
Familie 5
II
III
1
2
3
1
2
5
4
3
6
7
4
5
8
In einigen Familien könnte also eine autoimmune Diathese vorliegen, die beim einzelnen – getriggert
durch eine besondere Vulnerabilität des Myokards, z.B. infolge einer Zytoskeletopathie, oder Umweltfaktoren, wie der Infektion mit kardiotropen Viren – zur Ausbildung des Phänotyps inflammatorische
DCM geführt hat.
3
Flow-Chart zum Vorgehen 2004 - 2006
Nov/Dez 2004
2005
Jan bis Mai 2006
Fragebogen und Blutentnahme bei jedem neu eingeschlossenen Patienten
- Fortlaufende Auswertung der Fragebögen zur Identifizierung von Familien
Beginn Kandidatengen-Screening mittels PCR, die die Empfänglichkeit
für Infektionskrankheiten beeinflussen.
Projektplan hierzu ist von der wiss. Mitarbeiterin fertig gestellt
Organisation und Vorbereitungen
der Kooperation zu den Linkage
Analysen
Beginn der Linkage Analysen auf neue Gene
(Mikrosatelliten): Voraussetzung ist die Auswertung der
Fragebögen und die Identifizierung von Familien
Läuft
weiter
Läuft
weiter
Läuft
weiter
Geplanter Patienteneinschluß 2004 - 2006
Im Moment für die kooperierenden Zentren schlecht planbar, da bisher von 6 Kliniken
Absichtserklärungen vorhanden sind, ein Ethikvotum (Göttingen) ist vorhanden, die
Kooperationsverträge nach Erteilung der lokalen Ethikvoten müssen noch geschlossen müssen.
Auch die Zahl der von TP 5 in unser TP 9a fließenden Patienten ist noch nicht klar.
Planung zur Gesamtzahl eingeschlossener Patienten in diesem Zeitraum: Minimum 260
Zahl der eingeschlossen
Patienten
60
Patienten Marburg
Patienten Koop Kliniken
Patienten gesamt
40
20
0
4. Qrtl.
2004
1. Qrtl.
2005
2. Qrtl.
2005
3. Qrtl.
2005
4. Qrtl.
2005
1. Qrtl.
2006
2. Qrtl.
2006
Zeitraum
4
Bisher erreichte Meilensteine I
1.
September 2004
Erteilung des Ethikvotums zur Durchführung von TP 9a
Fertigstellung aller Studienunterlagen in Zusammenarbeit mit dem
KKSL
2.
Oktober 2004
Letzte Feinabstimmung zur Kooperation von TP 5 und TP9a bezüglich
Einschluss der DCM-Patienten, dann Druckfreigabe für Studienunterlagen TP 9a an das KKSL. Versendung des Ethikantrages incl. CRF
an die an einer Kooperation interessierten Kliniken.
3.
Mitte November 2004
Erhalt der Studienunterlagen, wiss. Angest. (ab Juni 2004) und
Doktorandin beginnen Arbeiten zur HLA-DQ8-Typisierung bei DCMPatienten
4.
Anfang Dezember 2004
Einschluß der ersten Patienten in TP9a
Meilensteine II und weitere Planung
5.
Januar 2005
Aktuell 10 Patienten eingeschlossen. Identifizierung einer 1. großen
Familie mit mehreren Erkrankten. Ethikantragstellung zur Erstellung
einer Vollblutbank für Patienten mit Psoriasis und Diabetis
6.
Februar 2005
Ethikvotum an den 1. Kooperationspartner (Göttingen: PD. Dr. Pieske,
Dr. Wachter) erteilt.
Weitere Planung:
Kooperationsverträge mit weiteren Kliniken (aktuell Universität Bochum: PD Dr.
Spiecker, Universität Gießen: PD Dr. Hölschermann, KKH NW Frankfurt: Dr.
Kilian, Hospital Olpe: Dr. Müller, Klinikum Innsbruck: Dr. Frick)
Ausweitung der molekularbiologischen Untersuchungen (Micro-ArrayTechnologie zur Genexpression, Untersuchungen zum PD-1
Polymorphismus, Immunhistochem. Analyse der CD1d-Expression in
Biopsien)
5
Erwartete Bedeutung:
- Möglicherweise ist die Prävalenz einer Autoimmunerkrankung
in Familien mit familiärer Kardiomyopathie höher als vermutet.
- Auch
dürften
unterschiedliche
autoimmune
Phänotypen
auf
gemeinsame
sogenannte
Empfänglichkeitsgene
zurückzuführen sein, die als Risikofaktoren einzustufen sind.
- Die Untersuchung und Identifizierung der beteiligten Genorte
oder gar Gene dürfte die Entwicklung neuer bzw. Verfeinerung
bereits vorhandener Therapiestrategien vor allem bei der
inflammatorischen DCM vorantreiben.
- Durch
die
Einbindung
dieses
Projektes
in
Kompetenznetz
Herzinsuffizienz
erwarten
die Identifizierung vieler möglichst großer Familien.
das
wir
6