Glukokortikoidsupprimierbarer Hyperaldosteronismus in einer
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5. Zusammenfassung In dieser Arbeit wurden erstmalig bei einer deutschen Familie Untersuchungen und Ergebnisse dargestellt, die zur Diagnose eines GSH führten. Bisher wurde der GSH nur in Nordamerika, Asien und Italien beschrieben. Obwohl alle drei betroffenen Patienten dieser Familie den gleichen Gendefekt haben, wiesen sie deutlich unterschiedlich erhöhte Werte hinsichtlich des Blutdrucks, des Aldosterons und des ARQ – bei nahezu gleichen Mikroalbuminuriewerten – auf, so dass eine entsprechende spezifische medikamentöse Therapie notwendig war. Die Höhe des Blutdrucks war dabei nicht von der Höhe des Aldosteronwertes abhängig. Der GSH ist eine seltene monogenetische Form (vermutete Prävalenz 0.5 – 1%) des PHA. Zunehmend bei normokaliämischen Patienten wird der PHA nachgewiesen, und er ist die häufigste Ursache der sekundären arteriellen Hypertonie. Der ARQ ist der effektivste Screeningtest für den PHA. Klinisch wurde der GSH erstmalig 1966 beschrieben, aber erst 1992 die genetische Ursache aufgedeckt. Der GSH ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, wobei der Defekt auf Chromosom 8 liegt. Durch ungleiches crossing-over entsteht ein chimäres Gen, welches aus Teilen des Gens für die Aldosteronsynthase und aus Teilen des Gens für die 11ßHydroxylase besteht. Dabei enthält das chimäre Gen die ACTH-abhängige Promoterregion der 11ß-Hydroxylase. Unter dem Einfluss von ACTH kommt es daher zu einer ektopen Aldosteronsynthese in der Zona fasciculata. Im Rahmen der Ursachenabklärung des PHA bei den Patienten hatten sich – als Hinweis auf einen GSH – im Sammelurin deutlich erhöhte Werte für 18-Hydroxycortisol und 18-Hydroxycorticosteron gezeigt, die sich nach einwöchiger Gabe von 2 mg/d Dexamethason (Suppression von ACTH) normalisierten. Des Weiteren konnten normale Aldosteronwerte erreicht werden. Molekularbiologisch konnte der GSH bei den Patienten eindeutig nachgewiesen werden. Obwohl sich die Aldosteronwerte nach einwöchiger Dexamethasongabe normalisiert hatten, zeigte zunächst nur ein Patient eine Blutdruckreduktion. 36 Erst nach längerer Dexamethasontherapie reagierte ein weiterer Patient mit einer Besserung des Blutdrucks, während der dritte Patient überhaupt keine Blutdruckreduktion zeigte. Im Verlauf der weiteren Therapie konnte in der 24-Stunden- Blutdruckmessung – unter verschiedenen Dosierungen und Medikamenten (Eplerenon; Eplerenon und Dexamethason; Dexamethason, Benazepril und Hydrochlorothiazid; Eplerenon und Lercanidipin) – bei allen Patienten eine deutliche Besserung, ja sogar bei einem Patienten eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht werden. Unter medikamentöser Therapie mit Eplerenon zeigte sich keine Mikroalbuminurie mehr, was auf einen direkten genomischen Effekt des Aldosterons hinweist. Da die nicht-genomischen Aldosteroneffekte nicht durch Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst werden können, sollte vorzugsweise mit Dexamethason unter Beachtung der Nebenwirkungen therapiert werden. Eine ausreichende Blutdrucksenkung war bei den Patienten unter alleiniger Dexamethasontherapie nicht zu erzielen, jedoch sowohl unter Eplerenon als auch unter Lercanidipin. 37
