Kolorektale Lebermetastasen - Allgemein

Schwerpunkt
Kolorektale Lebermetastasen –
Aktuelle Therapiestrategien aus
chirurgischer Sicht
Zusammenfassung
Hintergrund
Das Auftreten von Lebermetastasen betrifft etwa die Hälfte aller
Patienten mit einem kolorektalen
Karzinom. Die chirurgische Resektion im multimodalen Therapiekonzept ist die effektivste Behandlungsoption und ermöglicht
eine deutliche Verlängerung des
Überlebens. Für annähernd ein
Fünftel der Betroffenen kann dadurch eine langfristige Krankheitsfreiheit erreicht werden. Resektabilität ist somit ein entscheidender
prognostischer Faktor sowohl in
der Initial- als auch der Rezidivsituation. Daher wurden über die
letzten Jahre durch operationstechnische Weiterentwicklungen,
Strategien zur Präkonditionierung
der Leber und Verbesserungen im
perioperativen Management die
Resektabilitätskriterien stetig ausgeweitet, um einer zunehmenden
Anzahl an Patienten diese Therapieoption zu gewährleisten. Dieser
Artikel bietet einen Überblick
über aktuelle multimodale Therapieansätze in der fortgeschrittenen
Metastasierungssituation aus chirurgischer Perspektive.
Schlüsselwörter: Kolorektales
Karzinom – Lebermetastasen –
Chirurgische Resektion – Funktionelle Residualkapazität – Multimodaler Therapieansatz
In der westlichen Welt stellt das
kolorektale Karzinom eine der
häufigsten krebsbezogenen Todesursachen dar. In Deutschland liegt
Schätzungen des Robert-KochInstituts zufolge die Inzidenz für
das Jahr 2012 bei zirka 80.000
Neuerkrankungen (www.krebsdaten.de). Ungefähr die Hälfte der
Patienten wird im weiteren Krankheitsverlauf an den Folgen einer
Metastasierung versterben [9]. Die
Leber ist dabei das häufigste Zielorgan einer Tumordissemination,
die primäre Resektabilität liegt jedoch nur bei zirka 15 bis 20 %. In
einem multimodalen Therapiekonzept bietet die chirurgische Resektion nach wie vor die einzige kurative Therapieoption des hepatisch
metastasierten kolorektalen Karzinoms und kann zu einer deutlichen
Lebenszeitverlängerung führen, in
ausgewählten Fällen sogar eine
langfristige (mehr als zehn Jahre)
Krankheitskontrolle ermöglichen
(Tabelle 1) [24]. In der Praxis bedeutet dies, dass Resektabilität von
Lebermetastasen – in Abwesenheit
einer extrahepatischen Tumormanifestation – ganz wesentlich die
weitere Prognose des Patienten
bestimmt. Im Verlauf der letzten
30 Jahre haben Weiterentwicklungen chirurgischer Instrumentarien
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2
und operationstechnischer Strategien als auch eine Optimierung des
perioperativen Managements zu
einer kontinuierlichen Erweiterung der Resektabilitätskriterien
geführt und damit einer stetig
wachsenden Anzahl an Patienten
die Möglichkeit einer potenziell
kurativen Behandlungsoption eröffnet. Waren früher die Anzahl
der Herde, deren Größe und topografische Anordnung entscheidend
für die Einschätzung der Resektabilität, so steht heute die Evaluation der zu erwartenden funktionellen Residualkapazität im Vordergrund. Trotz erfolgreicher Resektion liegt die Rate an hepatischen
Rezidiven bei > 50 %. Hohe Rezidivraten und die prognostische
Bedeutung der Resektabilität sind
Motivator für anhaltende Forschungsbemühungen. Während in
ausgewiesenen Zentren die Grenzen der Resektabilität derzeit erreicht erscheinen, liegt hier das
Augenmerk darauf, möglichst vielen Patienten diese Form der Chirurgie auch zugänglich zu machen.
Interdisziplinäre Konsultation und
Zertifizierung können hier Vorschub leisten. Laufende Studien –
beispielsweise PANTHER (Phase
II Study Investigating Upfront
Pazopanib in Metastatic Renal
Cancer) oder PERIMAX (Perioperative FOLFOXIRI and Beva1
H. Spatz
S. Rüth
M. Anthuber
Schwerpunkt
Therapieoptionen
Überleben
Keine Therapie [26]
Primär resektabel [17]
R0-Resektion, Chemotherapie bei < 9 %
der Patienten
Medizinisches Überleben: zirka zehn Monate
Medizinisches Überleben: zirka 30 bis 40 Monate
Gesamtüberleben nach fünf Jahren: zirka 40 %
Gesamtüberleben nach zehn Jahren: zirka 27 %
Gesamtüberleben nach 20 Jahren: zirka 24 %
Progressionsfreies Überleben nach zehn Monaten: zirka 74 %
Gesamtüberleben nach drei Jahren: zirka 50 %
Medizinisches Überleben: zirka 24 Monate
Gesamtüberleben nach fünf Jahren: zirka 18 %
Gesamtüberleben nach fünf Jahren: zirka 33 bis 42 %
Gesamtüberleben nach zehn Jahren: zirka 23 %
Intensivierte Chemotherapie [12]
Nicht resektabel, Folfoxiri + Bevacizumab
Laparoskopische Radiofrequenzablation [21]
Nicht resektabel, Progress unter Chemotherapie
Multimodale Therapie bei fortgeschrittener
Metastasierung [1, 11, 24]
•Neoadjuvante Chemotherapie
•Adjuvante Chemotherapie
•Multiple Resektion (ein- und zweizeitig)
•Resektion extrahepatischer Metastasen
•Radiofrequenzablation, Pfortaderembolisation
•Rezidivresektion
2
Tab. 1: Darstellung klinischer Szenarien mit den entsprechend
gewählten Therapieoptionen und erreichbarer Lebenszeitverlängerung. Offensichtlich gibt es auch in der fortgeschrittenen,
cizumab Compared with Postoperative FOLFOX in Patients with
Resectable Liver Metastases from
Colorectal Cancer) – widmen sich
unter anderem der Frage, ob durch
eine perioperative oder adjuvante
Chemotherapie das progressionsfreie Überleben positiv beeinflusst
werden kann.
Im Folgenden sollen aktuelle
Behandlungsstrategien vorgestellt
werden und deren Einsetzbarkeit
in der täglichen Praxis auch im
Hinblick auf den zu erwartenden
therapeutischen Nutzen beleuchtet werden.
Beurteilung der Resektabilität
Die Einschätzung der Resektabilität einer multifokalen Lebermetastasierung unterliegt einer großen
Variabilität und ist abhängig von
der hepatobiliären Expertise des
zuständigen Chirurgen [6]. Wichtig ist daher, dass Patienten nach
adäquatem Staging im Rahmen einer multimodalen Therapieplanung
in einem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt werden und hier
die Anwesenheit eines hepatobiliär
versierter Chirurgen gefordert
werden muss. Ab einem Fong2
auf die Leber beschränkten Metastasierungssituation eine
Subgruppe von etwa 20 % der Patienten, die eine langfristige
Tumorkontrolle erfahren.
Score > 2 wird durch die S3-Leitlinie die präoperative Durchführung
einer Positronenemissionstomografie-Computertomografie mit
Fluordesoxyglukose (FDG-PETCT) empfohlen, da dadurch in etwa 25 % der Fälle zusätzliche Befunde zu Tage kommen, die eine
Änderung der ursprünglich festgelegten Therapiestrategie zur Folge
haben. Unabdingbar erscheint
ebenso die Durchführung eines
intraoperativen Ultraschalls, der
wiederum auch in der eigenen Erfahrung bei etwa 20 % der Patienten die Detektion zusätzlicher Metastasen erbringt [22]. Allgemein
gültige Resektabilitätskriterien sind
in der derzeit in Überarbeitung
befindlichen S3-Leitlinie zum kolorektalen Karzinom skizziert [18],
können aber im Einzelfall erweitert
werden:
•Nicht resektable, extrahepatische
Tumormanifestation ist ausgeschlossen;
•Weniger als 70 % des Parenchyms sind befallen;
•Weniger als drei Lebervenen und
weniger als sieben Segmente sind
betroffen;
•Keine Leberinsuffizienz oder
Child-B- oder -C-Zirrhose;
•Keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen.
Parenchymsparende, atypische
Resektionen sind gegenüber anatomischen Resektionen mit unnötigem Parenchymverlust in der
Regel zu bevorzugen. Wichtig ist
ein tumorfreier Resektionsrand
wobei der Sicherheitsabstand prognostisch keine Wertigkeit besitzt
[17]. Grundsätzlich können von
einer gesunden Leber im Extremfall bis zu 80 % der Parenchymmasse entfernt werden, alternativ
sollte das zu erwartende funktionelle Residualvolumen nicht unter
0,5 % des Körpergewichts liegen.
Da die alleinige Volumetrie keine
Aussage über die Parenchymbeschaffenheit zulässt, müssen ergänzend Synthese- und Gerinnungsparameter, Bilirubin und
gegebenefalls auch Eliminationstests hepatisch metabolisierter
Substanzen zur Abschätzung der
individuell zu erwartenden Residualkapazität einbezogen werden
(Abbildung 1). Dies erscheint umso wichtiger, da die meisten Patienten in der heutigen Zeit bereits
chemotherapeutisch vorbehandelt
sind und in der Regel schon einen
Parenchymschaden unterschiedlicher Ausprägung aufweisen. Keine
der Evaluationsmethoden für sich
bietet in der Realität eine zuverlässige Prognostizierbarkeit eines
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Schwerpunkt
„Gesunde“ Leber
„Chemo-“Leber
Zirrhose
Einflussfaktoren
• Anzahl der Chemotherapiezyklen
• Body-Mass-Index
• Diabetes mellitus
• Metabolisches Syndrom
Evaluation funktionelle Reserve
Abb. 2a: Schematische Darstellung einer bilobären
Metastasierung mit sieben Läsionen, nur die Segmente
4a und b sind nicht befallen.
≥ 20 %
≥ 30 %
≥ 40 %
2
• Hypertrophieinduktion
• Zweizeitiges Vorgehen
Abb. 1: Einflussfaktoren auf die funktionelle Residualkapazität sowie Möglichkeiten
und Indikationen zur Hypertrophieinduktion.
postoperativen Leberversagens im
Grenzbereich einer ausgedehnten
Leberresektion. Letztlich entscheidet nicht selten trotz normwertiger präoperativer apparativer
Diagnostik erst die makroskopische und palpatorische Beschaffenheit in situ, ob eine ausgedehnte Resektion oder verlängerte Ausklemmung vertretbar erscheinen.
Naturgemäß ist diese Einschätzung in hohem Maße erfahrungsabhängig. Durch strikte, standardisierte Evaluationskriterien auch
unter Zuhilfenahme moderner
Funktionstests konnte jedoch eine
erhebliche Senkung der postoperativen Mortalität von 9,4 auf
3,4 % auf dem Boden eines sogenannten „Small for Size“-Leberversagens in ausgewiesenen Zentren erreicht werden [23].
Steigerung der Resektabilität
Da bislang ein Langzeitüberleben
von Patienten nur durch die radikal chirurgische Resektion gewährleistet werden kann, wurden
verschiedene Strategien zur Steigerung der Resektabilität entwickelt:
•Präoperative Chemotherapie;
•Mehrzeitige Resektionen;
•Hypertrophieinduktion durch
Pfortaderembolisation/Ligatur.
Eine wesentliche Säule eines
multimodalen Ansatzes stellt dabei
die präoperative Chemotherapie
dar. Während eine Verbesserung
des tumorfreien Überlebens initial
resektabler Patienten durch eine
perioperative Chemotherapie noch
Gegenstand laufender Studien ist,
kann durch den Einsatz moderner
Chemotherapeutika mit und ohne
flankierende Antikörpergabe durch
ein „Downsizing“ der Läsionen in
zirka 30 % der Fälle initial irresektabler Befunde sekundäre Resektabilität erreicht werden [6, 7]. Trotz
des bekannten Spektrums hepatotoxischer Nebenwirkungen wird
dadurch die Morbidität und Mortalität der folgenden Leberresektion nicht maßgeblich beeinflusst
[14]. Mehr als sechs Zyklen sind
jedoch zu vermeiden. Eine histopathologische Vollremission ist ein
seltenes Ereignis (4 %) [4]. Die
fehlende Nachweisbarkeit mit
bildgebenden Mitteln erschwert
die weiteren Therapieentscheidungen und sollte aus chirurgisch onkologischer Sicht nicht angestrebt
werden. Ein Progress unter Che-
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Abb. 2b: Im Rahmen des ersten Eingriffs wird die
Metastase im Segment 2 reseziert und die weiteren
Herde im linken Leberlappen durch Radiofrequenzablation verödet (gelber Blitz). Gleichzeitig wird zur
Hypertrophieinduktion der rechte Pfortaderast ligiert.
Abb. 2c: Nach einer Wartezeit von zwei bis vier
Wochen kann nach entsprechender Hypertrophieinduktion eine Hemihepatektomie rechts vorgenommen werden und damit eine komplette Tumorentfernung erreicht werden.
3
Schwerpunkt
2
Abb. 3a: Parenchymdurchtrennung in den Grenzen
einer erweiterten Hemihepatektomie rechts unter Belassen der Segmente 4 bis 8 („In-situ-Split“) und Erhalt
der arteriellen Perfusion und des Gallenganges. Zur
Verhinderung von Adhäsionen wird die später zu entfernende rechte Leber in eine sterile Folie eingewickelt.
Abb. 3b: Situs nach Entfernung der Segmente 4 bis 8,
neun Tage nach dem Ersteingriff.
motherapie ergibt trotz noch erfolgter Resektion deutlich schlechtere Ergebnisse, und eine Resektion
muss in diesen Fällen sehr kritisch
geprüft werden [3]. Darüber hinaus
lässt sich durch die präoperative
radiologisch interventionelle Pfortaderembolisation meist der rechten
Seite eine Hypertrophie des linken
Leberlappens induzieren, die Patienten durch eine Vermehrung des
funktionellen Residualvolumens
häufig noch eine Resektion ermöglicht (Abbildung 1). Dieser Effekt
kann auch chirurgisch genutzt
werden, um zum Beispiel im Falle
eines bilobären Befalls in einer
ersten Sitzung die Herdbefunde in
den Semgenten 1 bis 3 zu entfernen, gleichzeitig die rechte Pfortader zu ligieren und dann nach einer Wartezeit von zwei bis vier
Wochen die Hemihepatektomie
4
rechts durchzuführen (Abbildungen 2a bis c). Neueste Erkenntnisse zeigen, dass durch ein „In-situSplitting“ der Leber innerhalb von
im Median neun Tagen eine Hypertrophie der Segmente 1 bis 3
von mehr als 70 % erreicht werden
kann [19]. Dabei erfolgt bei der
ersten Operation eine Parenchymdurchtrennung in den Grenzen
einer erweiterten Rechtshemihepatektomie mit gleichzeitiger Durchtrennung der Pfortaderzufuhr zu
den Segmenten 4 bis 8, die mit erhaltener arterieller Perfusion jedoch in situ belassen werden. Nach
entsprechender Hypertrophie der
Segmente 1 bis 3 werden dann in
einem wenig belastenden Folgeeingriff im gleichen stationären Aufenthalt (etwa 10 bis 14 Tage nach
dem Ersteingriff) die nur noch an
der rechten Leberarterie, dem rechten Gallengang und der rechten
Lebervene hängenden Segmente 4
bis 8 entfernt (Abbildungen 3a und
b). Grundsätzlich können mehrzeitige Operationsstrategien auch
mit Mikrowellen- oder Radiofrequenzablation kombiniert werden.
Durch ein Ausschöpfen multimodaler Therapieoptionen kann trotz
fortgeschrittener Lebermetastasierung ein Fünf-Jahres-Überleben
von etwa 40 bis 70 % erreicht werden [13, 20].
Erneute Resektion bei
hepatischem Rezidiv?
Da sich bei mehr als der Hälfte der
Patienten nach erfolgreicher Metastasenresektion ein hepatisches Rezidiv entwickelt, fordert dieses Szenario eine häufige klinische Entscheidungsfindung. In einer Vielzahl von
Publikationen konnte gezeigt werden, dass durch eine erneute Resektion ohne Erhöhung der Mortaliät
im Vergleich zum Ersteingriff wiederum ein Fünf-Jahres-Überleben
von zirka 40 % erreicht werden
kann [7]. Auch im Falle von Zweitund Drittrezidiven kann im Einzelfall eine erneute Resektion sinnvoll
erscheinen und zurückgerechnet
auf den Zeitpunkt der ersten Leberresektion ein Fünf-Jahres-Überleben von 65 % ermöglichen [2].
Synchrone Lebermetastasen
In den lateralen Segmenten lokalisierte und durch limitierte Resektionen angehbare Lebermetastasen
können bei entsprechender Expertise simultan mit der Kolon- oder
Rektumresektion erfolgen. Beim
asymptomatischen Patienten ohne
Stenose- oder Blutungsproblematik kann bei ausgedehnterem, aber
resektablem Leberbefall zunächst
eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden und dann gegebenenfalls auch zuerst die Lebermetastasen reseziert werden. Dieses
als „Liver First“ bezeichnete Verfahren scheint im Vergleich zum
konventionellen Vorgehen – zuerst
den Primarius und dann die Lebermetastase resezieren – mehr
Patienten eine vollständige Tumorresektion zu ermöglichen. Die
Überlebensdaten unterscheiden
sich jedoch nicht [5], sodass dieses
Vorgehen besonders dann zum
Einsatz kommt, wenn Tumorlast
und topografische Verteilung der
Lebermetastasierung prognosebestimmend erscheinen. Ein allgemeiner Algorithmus zur Therapie
von Lebermetastasen kann Abbildung 4 entnommen werden.
Auffällige Hiluslymphknoten
Lange galt der bildgebende oder
inspektorisch vermutete Nachweis
von metastasensuspekten Lymphknoten im Leberhilus und Ligamentum hepatoduodenale als Ausschlusskriterium für eine geplante
Leberresektion. Nach systematischer Lymphknotendissektion liegt
die Befallsrate der Hiluslymphknoten bei zirka 20 % [16]. Weder die
präoperative Computertomografie
noch die intraoperative Inspektion
haben aber eine ausreichend zuverlässige positive Vorhersagekraft (85
versus 56 % [16]), um die Operationsindikation sinnvoll zu beeinflussen. Vielmehr konnte gezeigt
werden, dass Patienten nach erfolgreicher und systematischer Lymphadenektomie mit postoperativem
Nachweis von Lymphknotenmeta-
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stasen im Dissektat noch ein FünfJahres-Überleben von 17 % erreichen können [15]. Eine Erhöhung
der operativen Morbidität und
Mortalität durch die Dissektion
wurde dabei nicht beschrieben [16].
Prognostisch nicht mehr sinnvoll
erscheint hingegen die Dissektion
beim Nachweis von befallenen
Lymphknoten im Bereich der Arteria hepatica communis und des
Truncus coeliacus [10].
Extrahepatischer Tumor
(Primarius und/oder extrahepatische Metastasierung)
Tumor nicht
vorhanden
Resektable
Lebermetastasen
ja
Wertigkeit der laparoskopischen Leberresektion
Laparoskopische Leberresektionen sind in erfahrenen Händen
von einfachen Subsegmentresektionen bis zu ausgedehnten Eingriffen möglich und bieten die bekannten Vorzüge der beschleunigten Rekonvaleszenz. Die Möglichkeit parenchymsparender Resektionen an multiplen Lokalisationen
ist jedoch begrenzt. Die Indikation zur laparoskopischen Leberresektion bleibt derzeit auch aufgrund der noch unzureichenden
Langzeitdaten speziellen Indikationen vorbehalten. Durch Minimierung des operativen Traumas
bietet die Laparoskopie jedoch
Potenzial für simultane Resektionen von Primarius und Lebermetastasen durch ein rein laparoskopisches Vorgehen oder die Kombination von offenem und laparoskopischem Zugang [8, 25].
Fazit
Nach aktuellem Wissenstand bietet die chirurgische Entfernung
von kolorektalen Lebermetastasen
als einzige Therapieoption eine
Chance auf langfristige Tumorkontrolle, die im Einzelfall nach
mehr als zehnjähriger Rezidivfreiheit als Heilung anzusehen ist.
Durch multimodale Therapiestrategien kann die Resektabilität erheblich gesteigert werden und
verschafft damit einer stetig wachsenden Anzahl an Patienten Zugang zu der prognostisch besten
Tumorboard
• Strategie
Tumor vorhanden und
nicht komplett entfernbar
Re-Evaluation
• Ansprechen
• Progress
• Remission
„Neoadjuvante“
Chemotherapie
nein
„Neoadjuvante“
Chemotherapie
Tumor komplett
entfernbar
nein
Palliative Therapie
ja
Resektion
• Einzeitig/zweizeitig
• Pfortaderembolisation/Ligatur
• Gegebenenfalls zusätzlich
Ablationsverfahren
Gegebenenfalls
„Liver First“
Resektion
• Extrahepatische
Tumormanifestation
Abb. 4: Allgemeiner Algorithmus zum Vorgehen bei Lebermetastasen. Therapieentscheidungen
sollten immer in einem interdisziplinären Tumorboard vorgenommen werden.
Behandlungsmöglichkeit. Resektabilität wird heute überwiegend
durch die Einschätzung des erwartbaren funktionellen Residualvolumens definiert, Tumorlast und
topografische Verteilung treten in
den Hintergrund. Entscheidend
für eine optimale Therapieplanung
ist die Strategiefestlegung in der
interdisziplinären Tumorkonferenz. Die Anwesenheit eines ausgewiesenen hepatobiliären Chirurgen ist dabei zu fordern, da der
Resektabilitätseinschätzung die
entscheidende prognostische Bedeutung zukommt.
Summary
Colorectal Liver Metastasis –
Surgical Perspective of Modern
Therapy Strategies
Liver metastases from colorectal
cancer affect about 50 % of patients during the course of the
disease and was long considered an
incurable situation. Surgical resection is the therapy of choice to
achieve long-term survival and the
only therapeutic option offering a
chance for cure. In recent years,
advances in surgical techniques
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and preconditioning of the liver as
well as neoadjuvant chemotherapy
have pushed the limits of resectability by a multidisciplinary approach facilitating long term survival for patients with initially irresectable liver lesions, extrahepatic tumour manifestation, or
recurrent liver metastases. In addition to offering a chance for cure
to a significant number of patients
(~ 20 %) with metastatic disease,
living with the disease over years
seems possible for a significantly
larger number of patients. This
paper will give a surgical perspective of recent multimodal strategies
in the treatment of advanced liver
metastases from colorectal cancer.
Keywords: Colorectal Cancer –
Liver Metastases – Surgical Resection – Functional Residual Capacity – Multimodal Strategies
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5
2
Schwerpunkt
2
Für die
Verfasser:
Priv.-Doz.
Dr. med. H. Spatz
Abteilung für
Allgemein-,
Viszeral- und
Transplantationschirurgie
Klinikum
Augsburg
Stenglinstraße 2
86156 Augsburg
Tel.: 0821/
400-2653
Fax: 0821/
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