HNPCC - Lynch
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1 HNPCC - Lynch-Syndrom (MIM ID 120435, 609310, 614337, 614350) Allgemeines Bei dem Hereditären Nicht Polypösen Kolonkarzinom (HNPCC) handelt es sch um eine vererbte Dickdarmkrebserkrankung. Bei etwa 5 bis 8% der Kolon- sowie Rektumkarzinome ist die HPCC ursächlich. Die Möglichkeit einer familiär bedingten Tumorerkrankung ergibt sich aus der Familienanamnese. Treten hier kolorektale Karzinome bei drei oder mehr Personen auf, oder vor dem 50. Lebensjahr, so ist die Möglichkeit einer autosomal dominanten Dickdarmkrebserkrankung gegeben. Bei ca. 60% der Patienten kann die Erkrankung als so genanntes Lynch-Syndrom zusammengefasst werden. Hierbei sind die Tumore hochgradig mikrosatelliteninstabil. Des Weiteren findet sich in der Regel ein Expressionsausfall für eines der DNA-Reparaturgene. In diesen Genen können dann meist Keimbahnmutationen nachgewiesen werden. Tumoren dieser Entität treten nicht nur im Gastrointestinaltrakt auf, sondern vielmehr ergibt sich eine Risikoerhöhung für Karzinome des Magens, des Urothelgewebes, des Endometriums, der Ovarien, des Hepatobiliären Systems, der Haut sowie des zentralen Nervensystems. Charakteristisch für das Lynch-Syndrom ist die verkürzte AdenomKarzinom-Sequenz. Darunter ist zu verstehen, dass auch kleine Adenome bereits ein Entartungspotential besitzen. Aus diesem Grund ist es von entscheidender Bedeutung, dass betroffene Familien frühzeitig identifizieren werden um ihnen eine entsprechend engmaschige Vorsorge zu empfehlen, die mit mit jährlichen Untersuchungsintervallen einhergeht. Bei etwa 40% können keine Mikrosatelliteninstabilität oder eine Mutation in den DNAReparaturgenen nachgewiesen werden, obwohl eine familiäre Häufung von Tumorerkrankungen zu finden ist. Die Häufigkeit des HNPCC liegt bei etwa 1:2000 Lebendgeburten und somit deutlich über der Inzidenz der klassischen FAP. Die Penetranz der Erkrankung beträgt etwa 80 bis 90 %. Krankheitsbild/Indikation Patienten, bei denen Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene nachgewiesen werden können, erfüllen in nur ca 60% der Fälle die so genannten Amsterdam-Kriterien (siehe unten). Mit Hilfe der Bethesda-Kriterien (siehe unten) ist es möglich auch die übrigen Patienten für eine molekulargenetischen Analyse des Tumorgewebes (Mikrosatellitenanalyse sowie immunhistochemische Analyse) zu erfassen. Amsterdam-I-Kriterien (Erfüllung aller Kriterien): - bei mindestens drei Familienangehörigen besteht ein histologisch gesichertes kolorektalens Karzinom; einer davon ist Verwandter ersten Grades - die Erkrankungen ist in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen zu finden - bei mindestens einem Patienten wurde die Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr gestellt - es wurde bereits eine familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) ausgeschlossen Amsterdam-II-Kriterien (Erfüllung aller Kriterien): - bei mindestens drei Familienangehörigen bestehen HNPCC-assoziierte Karzinome (Kolon/ Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter, Magen); einer davon ist Verwandter ersten Grades - die Erkrankung ist in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen zu finden - bei mindestens einem Patienten wurde die Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr gestellt - es wurde bereits eine familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) ausgeschlossen 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN 2 Bethesda-Kriterien (Erfüllung von mindestens einem Kriterium): - Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei einem Patienten mit einer Erstdiagnose vor dem 50. Lebensjahr - es bestehen synchrone/metachrone Kolon-/Rektumkarzinome oder HNPCC-assoziierte Karzinomerkrankungen (Endometrium, Nierenbecken/Ureter, Dünndarm, Magen, Pankreas, Gallengang, Ovar, des hepatobiliären Systemsd undem Gehirn – üblicherweise Glioblastome, Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome); das Auftreten ist unabhängig vom Alter - Bestehen eines kolorektalen Karzinoms mit MSI-H typischer Morphologie, welches bei einem Patienten vor dem 60. Lebensjahr diagnostiziert wird - ein Patient mit einem kolorektalen Karzinom sowie mindestens einem erstgradig Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor (s.o.), mit mindestens einem Tumor, dessen Erstdiagnose vor dem 50. Lebensjahr gestellt wurde - ein Patient mit einem kolorektalen Karzinom sowie mindestens zwei erst- oder zweitgradig Verwandten mit HNPCC-assoziierten Tumoren (s. o.), ebenfalls unabhängig vom Erkrankungsalter Genetik Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Sie kann hervorgerufen werden durch Mutationen in einem der folgenden Gene. Das MLH1-Gen (120436), das auf 3p22.2 lokalisiert ist und für das Protein MutL, E. Coli, Homolog Of, 1 kodiert. Das Protein gehört zur Gruppe der DNA-Reparaturgenen und ist an der Reparatur von Mismatch Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 19 Exons. Das MSH2-Gen (609309), das auf 2p21 lokalisiert ist und für das Protein MutS, E. Coli, Homolog Of, 2 kodiert. Das Protein gehört ebenfalls zur Gruppe der DNA-Reparaturgenen und ist an der Reparatur von Mismatch Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 16 Exons. Das MSH6-Gen (600678), das auf 2p16.3 lokalisiert ist und für das Protein MutS, E. Coli, Homolog Of, 6 kodiert. Das Protein gehört ebenfalls zur Gruppe der DNA-Reparaturgenen und ist an der Reparatur von Mismatch Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 10 Exons. Das PMS2-Gen (600678), das auf 3p22.2 lokalisiert ist und für das Protein Postmeiotopic Segragation Increased, S. Cerevisiae, 2 kodiert. Das Protein gehört ebenfalls zur Gruppe der Strang-spezifischen DNA-Reparaturgenen und ist an der Reparatur von Mismatch Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 15 Exons. Diagnostik Stufe 1: Labor-diagnostische Analyse von Tumorgewebe auf Mikrosatelliten-Instabilität Stufe 2: Komplettsequenzierung sowie MLPA-Analyse der Gene MLH1, MSH2, MSH6 sowie PMS2 Aus Lymphozyten das peripheren Blutes wird zunächst die genomische DNA isoliert. Anschließend wird die DNA mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) amplifiziert und es werden alle 19 Exons des MLH1 Gens, alle 16 Exons des MSH2 Gens, alle 10 Exons des MSH6 Gens sowie alle 15 Exons des PMS2 Gensinklusive der Intron/Exonspleißregionen sequenziert und hinsichtlich Mutationen analysiert. Darüber hinaus wird mittels MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) eine Deletions- bzw. Duplikationssuche der Gene MLH1, MSH2, MSH6 sowie PMS2 durchgeführt. Untersuchungsmaterial 2-4 ml EDTA-Blut Dauer der Untersuchung ca. 2-3 Wochen 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN 3 Literatur Texte in Anlehnung an: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/review?db=GeneTests GeneTests™ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 GeneReviews™ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=EN orphan.net (The portal for rare diseases and orphan drugs) Bellacosa, A., Genuardi, M., Anti, M., Viel, A., Ponz de Leon, M. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: review of clinical, molecular genetics, and counseling aspects. Am. J. Med. Genet. 62: 353-364, 1996. Liu, B., Parsons, R., Papadopoulos, N., Nicolaides, N. C., Lynch, H. T., Watson, P., Jass, J. 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