HNPCC - Lynch

1
HNPCC - Lynch-Syndrom
(MIM ID 120435, 609310, 614337, 614350)
Allgemeines
Bei dem Hereditären Nicht Polypösen Kolonkarzinom (HNPCC) handelt es sch um eine
vererbte Dickdarmkrebserkrankung. Bei etwa 5 bis 8% der Kolon- sowie Rektumkarzinome
ist die HPCC ursächlich. Die Möglichkeit einer familiär bedingten Tumorerkrankung ergibt
sich aus der Familienanamnese. Treten hier kolorektale Karzinome bei drei oder mehr
Personen auf, oder vor dem 50. Lebensjahr, so ist die Möglichkeit einer autosomal
dominanten Dickdarmkrebserkrankung gegeben.
Bei ca. 60% der Patienten kann die Erkrankung als so genanntes Lynch-Syndrom
zusammengefasst werden. Hierbei sind die Tumore hochgradig mikrosatelliteninstabil. Des
Weiteren findet sich in der Regel ein Expressionsausfall für eines der DNA-Reparaturgene.
In diesen Genen können dann meist Keimbahnmutationen nachgewiesen werden. Tumoren
dieser Entität treten nicht nur im Gastrointestinaltrakt auf, sondern vielmehr ergibt sich eine
Risikoerhöhung für Karzinome des Magens, des Urothelgewebes, des Endometriums, der
Ovarien, des Hepatobiliären Systems,
der Haut
sowie des zentralen
Nervensystems. Charakteristisch für das Lynch-Syndrom ist die verkürzte AdenomKarzinom-Sequenz. Darunter ist zu verstehen, dass auch kleine Adenome bereits ein
Entartungspotential besitzen. Aus diesem Grund ist es von entscheidender Bedeutung, dass
betroffene Familien frühzeitig identifizieren werden um ihnen eine entsprechend
engmaschige Vorsorge zu empfehlen, die mit mit jährlichen Untersuchungsintervallen
einhergeht.
Bei etwa 40% können keine Mikrosatelliteninstabilität oder eine Mutation in den DNAReparaturgenen nachgewiesen werden, obwohl eine familiäre Häufung von
Tumorerkrankungen zu finden ist.
Die Häufigkeit des HNPCC liegt bei etwa 1:2000 Lebendgeburten und somit deutlich über
der Inzidenz der klassischen FAP. Die Penetranz der Erkrankung beträgt etwa 80 bis 90 %.
Krankheitsbild/Indikation
Patienten, bei denen Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene nachgewiesen
werden können, erfüllen in nur ca 60% der Fälle die so genannten Amsterdam-Kriterien
(siehe unten). Mit Hilfe der Bethesda-Kriterien (siehe unten) ist es möglich auch die übrigen
Patienten für eine molekulargenetischen Analyse des Tumorgewebes (Mikrosatellitenanalyse
sowie immunhistochemische Analyse) zu erfassen.
Amsterdam-I-Kriterien (Erfüllung aller Kriterien):
- bei mindestens drei Familienangehörigen besteht ein histologisch gesichertes
kolorektalens Karzinom; einer davon ist Verwandter ersten Grades
- die Erkrankungen ist in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen zu finden
- bei mindestens einem Patienten wurde die Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem
50. Lebensjahr gestellt
- es wurde bereits eine familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) ausgeschlossen
Amsterdam-II-Kriterien (Erfüllung aller Kriterien):
- bei mindestens drei Familienangehörigen bestehen HNPCC-assoziierte Karzinome
(Kolon/ Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter, Magen); einer davon ist
Verwandter ersten Grades
- die Erkrankung ist in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen zu finden
- bei mindestens einem Patienten wurde die Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem
50. Lebensjahr gestellt
- es wurde bereits eine familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) ausgeschlossen
 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK
DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN
2
Bethesda-Kriterien (Erfüllung von mindestens einem Kriterium):
- Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei einem Patienten mit einer Erstdiagnose vor
dem 50. Lebensjahr
- es bestehen synchrone/metachrone Kolon-/Rektumkarzinome oder HNPCC-assoziierte
Karzinomerkrankungen (Endometrium, Nierenbecken/Ureter, Dünndarm, Magen,
Pankreas, Gallengang, Ovar, des hepatobiliären Systemsd undem Gehirn – üblicherweise
Glioblastome, Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome); das Auftreten ist unabhängig
vom Alter
- Bestehen eines kolorektalen Karzinoms mit MSI-H typischer Morphologie, welches bei
einem Patienten vor dem 60. Lebensjahr diagnostiziert wird
- ein Patient mit einem kolorektalen Karzinom sowie mindestens einem erstgradig
Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor (s.o.), mit mindestens einem Tumor,
dessen Erstdiagnose vor dem 50. Lebensjahr gestellt wurde
- ein Patient mit einem kolorektalen Karzinom sowie mindestens zwei erst- oder zweitgradig
Verwandten mit HNPCC-assoziierten Tumoren (s. o.), ebenfalls unabhängig vom
Erkrankungsalter
Genetik
Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Sie kann hervorgerufen werden
durch Mutationen in einem der folgenden Gene.
Das MLH1-Gen (120436), das auf 3p22.2 lokalisiert ist und für das Protein MutL, E. Coli,
Homolog Of, 1 kodiert. Das Protein gehört zur Gruppe der DNA-Reparaturgenen und ist an
der Reparatur von Mismatch Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 19 Exons.
Das MSH2-Gen (609309), das auf 2p21 lokalisiert ist und für das Protein MutS, E. Coli,
Homolog Of, 2 kodiert. Das Protein gehört ebenfalls zur Gruppe der DNA-Reparaturgenen
und ist an der Reparatur von Mismatch Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 16 Exons.
Das MSH6-Gen (600678), das auf 2p16.3 lokalisiert ist und für das Protein MutS, E. Coli,
Homolog Of, 6 kodiert. Das Protein gehört ebenfalls zur Gruppe der DNA-Reparaturgenen
und ist an der Reparatur von Mismatch Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 10 Exons.
Das PMS2-Gen (600678), das auf 3p22.2 lokalisiert ist und für das Protein Postmeiotopic
Segragation Increased, S. Cerevisiae, 2 kodiert. Das Protein gehört ebenfalls zur Gruppe der
Strang-spezifischen DNA-Reparaturgenen und ist an der Reparatur von Mismatch
Mutationen beteiligt. Das Gen besteht aus 15 Exons.
Diagnostik
Stufe 1: Labor-diagnostische Analyse von Tumorgewebe auf Mikrosatelliten-Instabilität
Stufe 2:
Komplettsequenzierung sowie MLPA-Analyse der Gene MLH1, MSH2, MSH6
sowie PMS2
Aus Lymphozyten das peripheren Blutes wird zunächst die genomische DNA isoliert.
Anschließend wird die DNA mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) amplifiziert und es
werden alle 19 Exons des MLH1 Gens, alle 16 Exons des MSH2 Gens, alle 10 Exons des
MSH6 Gens sowie alle 15 Exons des PMS2 Gensinklusive der Intron/Exonspleißregionen
sequenziert und hinsichtlich Mutationen analysiert. Darüber hinaus wird mittels MLPA
(multiplex ligation-dependent probe amplification) eine Deletions- bzw. Duplikationssuche der
Gene MLH1, MSH2, MSH6 sowie PMS2 durchgeführt.
Untersuchungsmaterial
2-4 ml EDTA-Blut
Dauer der Untersuchung
ca. 2-3 Wochen
 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK
DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN
3
Literatur
Texte in Anlehnung an:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/review?db=GeneTests GeneTests™
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 GeneReviews™
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed PubMed
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®)
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=EN orphan.net (The portal for rare diseases and
orphan drugs)
Bellacosa, A., Genuardi, M., Anti, M., Viel, A., Ponz de Leon, M. Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer: review of clinical, molecular genetics, and counseling aspects. Am. J. Med. Genet. 62: 353-364,
1996.
Liu, B., Parsons, R., Papadopoulos, N., Nicolaides, N. C., Lynch, H. T., Watson, P., Jass, J. R.,
Dunlop, M., Wyllie, A., Peltomaki, P., de la Chapelle, A., Hamilton, S. R., Vogelstein, B., Kinzler, K. W.
Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients. Nature Med.
2: 169-174, 1996.
Myrhoj, T., Bisgaard, M. L., Bernstein, I., Svendsen, L. B., Sondergaard, J. O., Bulow, S. Hereditary
non-polyposis colorectal cancer: clinical features and survival. Scand. J. Gastroent. 32: 572-576, 1997.
Wijnen, J. T., Vasen, H. F. A., Meera Khan, P., Zwinderman, A. H., van der Klift, H., Mulder, A., Tops,
C., Moller, P., Fodde, R. Clinical findings with implications for genetic testing in families with clustering
of colorectal cancer. New Eng. J. Med. 339: 511-518, 1998.
Bapat, B. V., Madlensky, L., Temple, L. K. F., Hiruki, T., Redston, M., Baron, D. L., Xia, L., Marcus, V.
A., Soravia, C., Mitri, A., Shen, W., Gryfe, R., Berk, T., Chodirker, B. N., Cohen, Z., Gallinger, S.
Family history characteristics, tumor microsatellite instability and germline MSH2 and MLH1 mutations
in hereditary colorectal cancer. Hum. Genet. 104: 167-176, 1999.
Rijcken, F. E., Hollema, H., Kleibeuker, J. H. Proximal adenomas in hereditary non-polyposis
colorectal cancer are prone to rapid malignant transformation. Gut 50: 382-386, 2002.
Parc, Y., Boisson, C., Thomas, G., Olschwang, S. Cancer risk in 348 French MSH2 or MLH1 gene
carriers. J. Med. Genet. 40: 208-213, 2003.
Barrow, E., Alduaij, W., Robinson, L., Shenton, A., Clancy, T., Lalloo, F., Hill, J., Evans, D. G.
Colorectal cancer in HNPCC: cumulative lifetime incidence, survival and tumour distribution. A report
of 121 families with proven mutations. Clin. Genet. 74: 233-242, 2008.
Velho, S., Oliveira, C., Paredes, J., Sousa, S., Leite, M., Matos, P., Milanezi, F., Ribeiro, A. S.,
Mendes, N., Licastro, D., Karhu, A., Oliveira, M. J., and 14 others. Mixed lineage kinase 3 gene
mutations in mismatch repair deficient gastrointestinal tumours. Hum. Molec. Genet. 19: 697-706, 2010.
 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK
DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN