Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC)
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ZHMA.de Zentrum für Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom Humangenetik (HNPCC) Mannheim Varianten Muir-Torre-Syndrom (MTS) Mismatch-Reparatur-Krebssyndrom (MMRCS) Gene Gen OMIM Locus Exons Erbgang Krankheitstyp MSH2 609309 2p21 16 (16)* autosomal-dominant HNPCC1 MLH1 120436 3p22.2 19 (19)* autosomal-dominant HNPCC2 PMS2 600259 7p22 15 (18)* autosomal-dominant HNPCC4 MSH6 600678 2p16 10 (21)* autosomal-dominant HNPCC5 TGFBR2 190182 3p22 7 (8)* autosomal-dominant HNPCC6 EPCAM 185535 2p21 9 (2)* autosomal-dominant HNPCC8 * (Anzahl analytischer Fragmente) Akkreditiertes Verfahren: ja (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6); nein (TGFBR2, EPCAM) Bitte beachten Sie die Auftragshinweise Molekulargenetik für diese Untersuchung. Krankheitsbild Ein HNPCC-Syndrom liegt etwa 2-5% der kolorektalen Karzinome zugrunde. HNPCC ist insgesamt die häufigste Ursache eines erblichen Dickdarmkrebses. Weibliche Anlageträger haben zusätzlich ein signifikant erhöhtes Risiko für Korpuskarzinome. Auch das Risiko für andere bösartige Tumoren (u.a. der Eierstöcke, der Gallenwege, der ableitenden Harnwege, des Magens, des Gehirns) ist signifikant höher als in der Allgemeinbevölkerung. www.zhma.de Genetik Bisher wurden sechs Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, TGFBR2, EPCAM) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für sogenannte DNA-Reparatur-Enzyme, deren Aufgabe es ist, bei der Zellteilung entstandene falsche Basenpaarungen zu korrigieren (Mismatch-Repair; MMR). Die Erkrankung wird nach einem autosomal dominanten Erbgang (mit unterschiedlicher Penetranz) in den betroffenen Familien weitergegeben. Erkrankte Träger einer Mutation geben an die Hälfte ihrer Kinder die pathogene Mutation weiter. Molekulargenetische Abklärung einer HNPCC Während die klinischen Amsterdam-Kriterien früher die einzige (und sehr wenig sensitive) Möglichkeit der Diagnose einer HNPCC waren, besteht heutzutage die Möglichkeit der molekulargenetischen Diagnostik. Seite 1 von 3 Dres. med. Kläs / Cremer / Schulze / Jung Fachärzte für Humangenetik Harrlachweg 1 D-68163 Mannheim Tel. +49-(0)621 -4 22 86 -0 Fax +49-(0)621 -4 22 86 -88 E-Mail [email protected] Web www.zhma.de Molekulargenetik | Molekulare Zytogenetik | Zytogenetik | Tumorgenetik | Abstammungsgutachten | Vaterschaftstest | Genetische Beratung Synonyme Lynch-Syndrom Typ I Lynch-Syndrom Typ II Familiäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (FCC1; FCC2) COCA1; COCA2 ZHMA.de Zentrum für Humangenetik Mannheim • Eine Person mit Kolon- oder Endometriumkarzinom, Alter <50 Jahre • Eine Person mit zwei syn- oder metachronen HNPCC-assoziierten Tumoren (kolorektal, Endometrium, Ovarien, Magen, Gallengänge, Dünndarm, Urothel, Gehirn), unabhängig vom Alter • Eine Person mit Muzinösem/Siegelringzelligem Kolorektalem Karzinom, oder mit entzündlichem Infiltrat, Alter <60 • Min. zwei erst- oder zweitgradig verwandte Personen mit HNPCC-assoziierten Tumoren, ein Tumor davon ein kolorektales Karzinom, ein Patient <50 Jahre Die Primärdiagnostik erfolgt bei einem Verdacht auf HNPCC mittels Analyse der Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Eine variable Länge von Mikrosatelliten in Tumorgewebe des Patienten zeigt einen Defekt der DNA-Reparatur an. Bei Nachweis einer MSI erfolgt sodann die eigentliche Analyse der Gene MSH2 und MLH1, deren Mutationen die Erkrankung bei etwa 90% der Familien verursachen. Die Bedeutung der molekulargenetischen Diagnostik liegt darin, HNPCC-Patienten und gesunde Anlageträger (Risikopersonen) einem intensivierten Vor- und Nachsorgeprogramm zuzuführen. Durch ein intensiviertes Vor- und Nachsorge-Programm für HNPCC-Patienten und gesunde Anlageträger kann das krankheitsfreie und gesamte Überleben verlängert werden. Für Familienangehörige, bei denen die familienspezifische Mutation nicht nachgewiesen wird, ist dagegen die konventionelle Vorsorge ausreichend. Indikation - Hinweis auf ein familiäres HNPCC-Syndrom nach humangenetischer Beratung einschließlich Stammbaumanalyse - Amsterdam- bzw. Bethesda-Kriterien werden erfüllt Methodik Mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) werden die Exons des MSH2-Gens, des MLH1-Gens, des PMS2-Gens, des MSH6-Gens und des TGFBR2-Gens, inklusive angrenzender Intronbereiche, amplifiziert und anschließend direkt sequenziert. Der Nachweis von Deletionen und Duplikationen in Exon 9 des EPCAM-Gens, sowie in den Genen MSH2, MLH1, PMS2 und MSH6, erfolgt durch eine MLPA-Analyse („Multiplex-ligation-dependent-product-amplification“-Analyse). Diagnostik - DNA-Sequenzanalyse und MLPA-Analyse des MSH2-Gens; Sensitivität: ca. 40% - DNA-Sequenzanalyse und MLPA-Analyse des MLH1-Gens; Sensitivität: ca. 50% - DNA-Sequenzanalyse und MLPA-Analyse des PMS2-Gens; Sensitivität: < 5% - DNA-Sequenzanalyse und MLPA-Analyse des MSH6-Gens; Sensitivität: ca. 7 – 10% - DNA-Sequenzanalyse des TGFBR2-Gens; Sensitivität: ca. 1% - MLPA-Analyse von Exon 9 des EPCAM-Gens; Sensitivität: ca. 1 – 3% www.zhma.de Material Mikrosatelliteninstabilität: In Paraffin ein gebettetes Tumorblöckchen des Patienten (möglichst des Primärtumors) DNA-Sequenzanalyse: 10 ml EDTA-Blut Dauer Mikrosatelliteninstabilität: ca. 2 Wochen Immunhistochemie: ca. 2 Wochen DNA-Sequenzanalyse: 4 Wochen - 4 Monate Versand Post oder hauseigener Fahrdienst Seite 2 von 3 Dres. med. Kläs / Cremer / Schulze / Jung Fachärzte für Humangenetik Harrlachweg 1 D-68163 Mannheim Tel. +49-(0)621 -4 22 86 -0 Fax +49-(0)621 -4 22 86 -88 E-Mail [email protected] Web www.zhma.de Molekulargenetik | Molekulare Zytogenetik | Zytogenetik | Tumorgenetik | Abstammungsgutachten | Vaterschaftstest | Genetische Beratung Die Indikation hierfür wird in Anlehnung an die revidierten Bethesda-Kriterien gestellt (ein Kriterium ist ausreichend): ZHMA.de Zentrum für Humangenetik Mannheim Kosten Die Kosten werden bei bestehender medizinischer Indikation über Überweisungsschein Typ 10 (EBM) abgerechnet. Humangenetische Leistungen sind nicht budgetrelevant. Ohne medizinische Indikation, d. h. auf eigenen Wunsch, werden die Kosten in Anlehnung an die GOÄ (einfacher Steigerungssatz) berechnet. www.zhma.de Literatur OMIM 120435 (LYNCH SYNDROME I) OMIM 609310 (COLORECTAL CANCER, HEREDITARY NONPOLYPOSIS, TYPE 2; HNPCC2) OMIM 614337 (COLORECTAL CANCER, HEREDITARY NONPOLYPOSIS, TYPE 4; HNPCC4) OMIM 614350 (COLORECTAL CANCER, HEREDITARY NONPOLYPOSIS, TYPE 5; HNPCC5) OMIM 614331 (COLORECTAL CANCER, HEREDITARY NONPOLYPOSIS, TYPE 6; HNPCC6) OMIM 613244 (COLORECTAL CANCER, HEREDITARY NONPOLYPOSIS, TYPE 8; HNPCC8) O:\Documents\QMB\Formulare\Einsenderinfo\Einsenderinfo_HNPCC_140512.doc Seite 3 von 3 Dres. med. Kläs / Cremer / Schulze / Jung Fachärzte für Humangenetik Harrlachweg 1 D-68163 Mannheim Tel. +49-(0)621 -4 22 86 -0 Fax +49-(0)621 -4 22 86 -88 E-Mail [email protected] Web www.zhma.de Molekulargenetik | Molekulare Zytogenetik | Zytogenetik | Tumorgenetik | Abstammungsgutachten | Vaterschaftstest | Genetische Beratung Bei Privatpatienten erfolgt die Abrechnung nach den Ziffern der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ). Ein Kostenvoranschlag wird auf Anfrage erstellt.
