Erblicher Darmkrebs (HNPCC) APC, MLH1, MSH2, MSH6, PMP2

 Erblicher Darmkrebs (HNPCC) APC, MLH1, MSH2, MSH6, PMP2, TP53 Einführung Darmkrebs ist die zweithäufigste Tumorerkrankung in Deutschland. Jedes Jahr gibt es etwa 61.000 Neuerkrankungen. Eine familiäre Häufung besteht in ca. 20-­‐30% der Fälle. Das hereditäre nicht-­‐
polypöse kolorekterale Karzinom (HNPCC) (Lynch-­‐Syndrom) stellt die größte Gruppe der familiär auftretenden Darmkrebserkrankungen dar. Charakteristisch ist oft ein rechtsseitig lokalisierter Darmkrebs, aber auch mehrere gleichzeitig auftretende Krebsveränderungen des Darms sind möglich. Neben Darmkrebs können auch Krebserkrankungen der Gebärmutter (Endometrium), der Nierenbecken, des Dünndarms, des Magens, der Gallengänge, der Eierstöcke, aber auch des Gehirns oder der Haut auftreten. Internationale Diagnosekriterien 
Amsterdam-­‐Kriterien (alle müssen erfüllt sein) • min. 3 Familienangehörige mit kolorektalem oder HNPCC-­‐assoziiertem Karzinom • einer davon ist Verwandter ersten Grades der anderen beiden •Erkrankungen in mind. zwei aufeinanderfolgenden Generationen • min. ein Patient mit Diagnose vor dem 50. Lebensjahr • Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis 
Bethesda-­‐Kriterien (min. eine muss erfüllt sein) • Patient mit Diagnose vor dem 50. Lebensjahr • Person mit synchronen oder metachronen HNPCC-­‐assoziierten Tumoren • Person mit kolorektalem Karzinom mit „MSI-­‐H Histologie“, < 60 Jahre • Person mit kolorektalem Karzinom (unabh. vom Alter), mit einem Verwandten 1. Grades bei dem ein HNPCC-­‐assoziierter Tumor vor dem 50. Lebensjahre diagnostiziert wurde • Person mit kolorektalem Karzinom (unabh. vom Alter), mit min. 2 Verwandten (1. und 2. Grades), bei denen ein HNPCC-­‐assoziierter Tumor diagnostiziert wurde, unabh. vom Alter Gene Die meisten der erblichen Darmkrebserkrankungen beruhen auf Veränderungen der Gene MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, TP53 und APC, die als Reparaturgene bezeichnet werden. Menschen, die eine solche Veränderung aufweisen, haben ein hohes Risiko(80-­‐90%) im Laufe ihres Lebens einen Krebs zu entwickeln. Das Gen APC (OMIM 175100) liegt auf Chromosomen 5 (5q21-­‐q22) und kodiert für Tumor-­‐
Suppressor-­‐Proteine, die bei Mutation das ungehemmte Zellwachstum fördern, bzw. den Ablauf der Adenom-­‐Karzinom-­‐Sequenz beschleunigen. Das MLH1-­‐Gen (OMIM 120436) liegt auf Chromosom 3 (3p21.3) und umfasst 19 Exons. Das Gen MSH2 (OMIM 609309) liegt auf Chromosom 2 (2p21p22) mit 16 Exons, MSH6-­‐Gen (OMIM 600678) auf Chromosom 2 (2p16) hat 10 kodierende Exons und PMS2-­‐Gen (OMIM 600259) liegt auf Chromosom 7 (7p22) und umfasst 15 Exons. Diese Gene codieren für Proteine aus der Gruppe der so genannten DNA-­‐Mismatch-­‐
Reparaturproteine, deren Aufgabe es ist, eventuelle Fehler bei der Replikation der DNA im Rahmen der Zellteilung zu erkennen und zu beseitigen. TP53 (OMIM 191170) hingegen ist auf Chromosomen 17 (17p13.1) lokalisiert und umfasst 9 Exons. Das Protein p53 ist wesentlich an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Hier ist vor allem der Arrest (Wachstumsstopp) der Zellteilung bei Vorliegen von z. B. strahleninduzierten DNA-­‐Schäden zu nennen. Wird das Protein p53 durch DNA-­‐Schädigung aktiviert, kommt es entweder zum programmierten Zelltod (Apoptose) oder zum Wachstumsstopp der Zelle in der G1-­‐Phase. Dieser Zellzyklus-­‐Arrest gibt der Zelle die Möglichkeit, DNA-­‐Schäden zu reparieren. Diagnostik Stufe I: Stufe II: Stufe III: APC: Sequenzierung aller Exons, Suche nach Sequenzveränderungen und Vergleich mit den Referenzsequenzen der HGMD-­‐ und BIC-­‐Datenbank. Größere Deletionen und Duplikationen werden mittels MLPA-­‐Analyse detektiert MLH1 ,MSH2 ,MSH6 : Sequenzierung aller Exons, Suche nach Sequenzveränderungen und Vergleich mit den Referenzsequenzen der HGMD-­‐ und BIC-­‐Datenbank. Größere Deletionen und Duplikationen werden mittels MLPA-­‐Analyse detektiert PMS2, TP53: Sequenzierung aller Exons, Suche nach Sequenzveränderungen und Vergleich mit den Referenzsequenzen der HGMD-­‐ und BIC-­‐Datenbank. Größere Deletionen und Duplikationen des PMS2-­‐Gens werden mittels MLPA-­‐Analyse detektiert Das Labor arbeitet mit einem Qualitätsmanagementsystem und ist teilweise akkreditiert nach DIN ISO 15189. Material 5ml EDTA-­‐Blut Dauer Stufe I ca. 4 Wochen, Stufe II ca. 6 Wochen, Stufe III ca. 4 Wochen Versand Post oder Kurierdienst Abrechnung Überweisungsschein und Laborüberweisungsschein mit Ausnahmekennziffer 32010 Privatpatienten Kostenvoranschlag nach GOÄ Beratung Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch unter 09288/550 2990 oder 034203/4474 200. Univ.-­‐Prof. Dr.med.habil. Ursula Froster FÄ für Humangenetik FÄ für Gynäkologie und Geburtshilfe Badstr.31 95138 Bad Steben Tel. 09288/550 2990 http://www.humangenetik-­‐prof-­‐froster.de Privatpraxis im Leipziger Land Kaufmannring 19 04442 Zwenkau Tel. 034203/4474 200 praxis@humangenetik-­‐prof-­‐froster.de