atypisches HUS
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Thrombotische mikroangiopathien Zoltán Prohászka Semmelweis Universität, III. Abteilung für Innere Medizin, Forschungslabor [email protected] Case report • • Anamnese – 3 jähriger Knabe – Transfer in Notfallambulanz wegen Krampfanfall – Seit ein paar Tagen müde, weinerlich, Bauchschmerzen, – Vor 10 Tagen mehrmals Erbrechen, Stuhl weich, Rest der Familie gesund – Harnmenge unbekannt Status – Blass, ikterische Skleren, RR 150/100 – Vereinzelt Petechien am Fussrücken – Oligurie mit Hämaturie, Proteinurie Case report • Labor – Kreatinin 398 umol/L, (4,5 mg/dl) – CRP 3,6 mg/dl – LDH 3500 U/l – Hämoglobin 6,8 g/dl – Leukozyten 16.000/ul – Thrombozyten 60.000/ul – GOT 300 U/L, GPT 280 U/L – Bilirubin 4,6 mg/dl – Fragmentozyen im Blutausstrich Case report • • • • • Akutes Nierenversagen Hämolytische Anämie Thrombozytopenie ZNS Beteiligung TMA syndrome=HUS/TTP Hämolytisch Urämisches Syndrom/Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura TMA: Pathogenese Kongenitale oder angeworbene prädisponierende Faktoren •Störungen im Komplementsystem •Störungen im Gerinnungssystem •Andere Auslöser für Endothelschaden •Shigatoxin •Viren, andere Infektionen •Autoimmun Erkrankungen •Medikamente Entwicklung der manifesten Krankheit •Verlust der endothelialen “Thromboresistance” •Leukozyten- und Thromboadhäsion •Aktivierung von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren •Komplementverbrauch bis Membran attack complex THROMBOTISCHE MIKROANGIOPATHIE THROMBOTISCHE MIKROANGIOPATHIE Normal: offene Kapillarlumen TMA: thrombotisch verstopft TMA - unterschiedliche Pathogenese - unterschiedliche Therapie Infektions-assoziiertes HUS – EHEC (STEC) STEC-HUS ‘typisch’ – Pneumokokken – Virusinfekt Influenza, Entero supportiv Dialyse Heilung abwarten Dialyse Plasmatherapie Eculizumab Komplement - mediiertes HUS atypisches HUS – Mutationen • FH, FI, MCP, THBD • C3, FB • Unbekannt – Autoimmun (anti-FH-Antikörper) ADAMTS13 Defizienz / TTP Dialyse Plasmatherapie Immunosuppression Nanobody gegen vWF in (Caplacizumab) – Autoimmun (anti-ADAMTS13-Antikörper) – Mutationen (ADAMTS13) Atypisches HUS, Andere – – DGKE-Mutation Cobalamin Defekt EHEC (Entero-Hämorrhagische Escherichia Coli) und HUS Verotoxin-HUS, Shiga-Toxin-HUS (Stx-HUS) • KLINIK – – – – – Gastroenteritis ca 6 Tage vor HUS-Ausbruch Bauchkrämpfe, Diarrhoe, hämorrhagisch 50-70% Blässe, Ikterus, Petechien Mikro/Makrohämaturie (30%) Oligo/Anurie • LABOR – – – – – Hämolyt. Anämie (LDH , Haptoglobin Thrombopenie (<60.000) Leukozytose (variabel) Retentionsparameter Neg. COOMBS-Test , indir. Bilirubin ) BAKTERIEN und ihre TOXINE • EHEC/STEC (E.coli 0157:H7, non 0157:H7 STEC) – Wahrscheinlich um 1980 durch Leistungsförderer in der Tierhaltung entstanden – Verotoxin (VT1,2), Shiga-like toxin (SLT1,2), Shiga-Toxin (Stx1,2) EHEC/STEC QUELLEN • • • • • Faschiertes Rindfleisch (“medium”) Rohwurst (Salami, Mettwurst,...) Unpasteurisierter Käse/Milch Kontaminiertes Obst Unpasteurisierte Obstsäfte (“bio-Säfte”) Wen trifft´s und Wieviel braucht´s • Anfällige Bevölkerung - Kinder im Alter von 2-10 Jahren (mehr Gb3-Rezeptoren) - Ältere Menschen > 70 Jahre (80% Letalität) • Infektiöse Dosis - < 100 Bakterien Infektion mit EHEC Reservoir: Wiederkäuer Ingestion „Gastroenteritis“ Blutiger Durchfall Hämolytisch-Urämisches Syndrom (5-10%) Tag -3 -2 -1 Gesund 0 1 2 Gesund 3 4 5 6 7 Gesund Eventuell Ausscheider Vereinfachte Pathogenese des Stx-HUS Stx produzierende Keime (zB EHEC) befallen Colon und bewirken Diarrhoe, Blutung und systemische Stx-Intoxikation Systemisches Stx bindet an Rezeptoren von Endothelzellen der glomerulären Kapillaren und bewirkt Thrombosen und Nierenversagen. In diesen geschädigten Kapillaren verfangen sich nicht nur Thrombozyten, sondern werden auch Erythrozyten mechanisch zerstört. EXTRA-RENALE KOMPLIKATIONEN Häufigkeit: 4 - 30% Darm Hirn Pankreas Leber DIAGNOSE • Meistens typische Anamnese • Labor – Hämolyt. Anämie – Thrombopenie – Nierenfunktionseinschränkung • Bakteriennachweis im Stuhl (Speziallabor!!) • Nachweis des Stx-Gens (PCR) im Stuhl • E. Coli - AK im Blut (IgM gegen LPS) KLINIK & OUTCOME • • • • • • • Durchfall 91%, blutig 57% EHEC/STEC Infektion 83% Dialysepflichtigkeit 61% (42% PD) Mittlere Dialysedauer 10 d (6-15) Erholung der Nierenfunktion in > 90% Bluttransfusionen 75% Letalität 2%, zuvor häufig neurolog. Symptome • Leukozytose > 20.000 schwererer Verlauf A. Gerber et al. THERAPIE • KEINE kausale Therapie möglich • KEINE Antibiotika!!!!?? • KEIN Plasmaaustausch • Supportive Maßnahmen – Wasser, SB-u. Elektrolythaushalt – Blutdruck Überwachung – Dialyse • Blutgabe: bei Hb <5 g/l, wenig (5 ml/kg) und langsam, CAVE: Hypertension • Thrombozytengabe: nur bei manifester Blutung oder bei operativen Eingriffen - wenn´s irgendwie geht, vermeiden! LANGZEITFOLGEN • Das typische HUS ist KEINE harmlose Erkrankung • 15-20 Jahre danach... – 10-40% “Nierenschaden” • Proteinurie • Hypertonie • Leichte GFR-Reduktion – 10-20% • Chron. Niereninsuffizienz (GFR<60 ml/min) – 2-10% • Terminales Nierenversagen Komplement - mediiertes HUS atypisches HUS (aHUS) • Verlauf: fortschrittlich, often rückfallig • Sofort Prognose: sehr schlect – Dauerschaden: 50% – Mortalität: 5-10% • Oft familiär Proximal Chronische, unkontrollierte Komplementaktivierung schwerwiegende Auswirkungen bei aHUS Lektin-Weg Klassischer Weg Clearance von Immunkomplexen Mikrobielle Opsonisierung C3 Schwaches Anaphylatoxin Anaphylaxie Entzündung Thrombose C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch) Amplifikation − C3b "Gain of Function"Mutationen: C3, CFB Terminal + C3a Alternativer Weg iC3b − Thrombomodulin Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP C5-Konvertase C5 C5a Folgen • • • • • • Potentes Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch C5b-9 • • • • • • Membranangriffskomplex Zell-Lyse Thrombozytenaktivierung Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch Folgen Hämolyse Entzündung Thrombose 1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361:1676-1687; 3. Holers MV. Immunol Reviews. 2008; 223:300-316; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10:1844–1859. Untersuchungen des Komplementsystems – welche Patienten und was? • Alle Patienten mit dem klinischen Bild eines atypischen HUS – Keine Diarrhoe – Diarrhoe, aber folgende Kriterien • • • • • Jünger als 6 Monate alt Schleichender Verlauf Sicherer Relaps eines HUS Fragliche vorherige Episode eines HUS Ungeklärte Episode einer Anämie in der Vorgeschichte • HUS nach Organtransplantation • Familäre Vorgeschichte mit HUS • Laboruntersuchungen für aHUS – Komplement C3 – Komplement FI and FH – Anti-FH Autoantikörper – MCP (CD46) – Genetik (CFH, CFI, CD46, CFB, C3, THBD2) • Ausschluss einer TTP – ADAMTS13 Aktivität – Anti-ADAMTS13 Autoantikörper Mutationenen bei komplement-assoziiertem HUS (atypischem HUS) Gen Häufigkeit bei aHUS Renales outcome ESRD Rekurrenz im Transplantat Faktor H 24-27% 52-65% 80-90% MCP 5-9% 6-63% 15-20% C3 2-8% 43-67% 40-50% Faktor I 4-8% 17-83% 70-80% Faktor B 1-4% 70% ? Thrombomodulin 5% 23% ? Faktor H rel. Prot. 3-10% Faktor H Antikörper 3-6% Unbekannt 25-50% Nach Nester C.M. Molecular Immunology 2015 ? ? aHUS: Therapie • Supportive Maßnahmen – Wasser, SB-u. Elektrolythaushalt – Blutdruck Überwachung – Dialyse • Blutgabe: bei Hb <5 g/l, wenig (5 ml/kg) und langsam, CAVE: Hypertension • Thrombozytengabe: nur bei manifester Blutung oder bei operativen Eingriffen - wenn´s irgendwie geht, vermeiden! • Plasmapherese (mit Plasma für Austauschflüssigkeit) • Gezielte Therpaie: Komplement-inhibitor (eculizuimab) Proximal Chronische, unkontrollierte Komplementaktivierung schwerwiegende Auswirkungen bei aHUS Lektin-Weg Klassischer Weg Clearance von Immunkomplexen Mikrobielle Opsonisierung C3 Schwaches Anaphylatoxin Terminal + Anaphylaxie Entzündung Thrombose C3a C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch) Amplifikation C3b "Gain of Function"Mutationen: C3, CFB Alternativer Weg − iC3b − Thrombomodulin Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP C5-Konvertase C5 Folgen Eculizumab, Soliris® Folgen Hämolyse Entzündung Thrombose Nach 1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361:1676-1687; 3. Holers MV. Immunol Reviews. 2008; 223:300-316; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10:1844–1859. Eculizumab (Soliris®) • Humanisierter monoklonaler Antikörper • bindet mit hoher Affinität an C5 • Blockiert die terminale Komplementkaskade (C5 – C9) und damit den Membrane attack complex • Zulassung für die Behandlung des atypischen HUS bei Kindern und Erwachsenen seit Ende 2011 • Gefährliche Nebenwirkung: KomplementDefizienz, d.h. erhöhtes Risiko für Meningokokken-Infekzion Genetische Prädisposition und Trigger führen zu TMA Riedl M et al, Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2014 TTP: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura • vWF = großes, multimeres Protein, hauptsächlich von Endothelzellen gebildet • Adhäsion von Thrombozyten am Endothel • Rasche Spaltung durch Protease ADAMTS13 • Verminderung der ADAMTS 13 Aktivität – Mutationen – Antikörper gegen ADAMTS 13 • Fehlende ADAMTS13 Aktivität führt zu TMA (ThrombotischThrombozytopenische Purpura, TTP) • Sofort-Prognose: nicht so schlecht, es reagiert gut zu Plasmapherese un Immunsuppression ADAMTS13, vWF und Thrombotische Mikroangiopathie TMA Moake J.L., N Engl J Med, 2002 TTP: Systemerkrankung Auswirkungen auf lebensnotwendige Organe und Gewebe Nieren Herz-Kreislauf-System Akutes und chronisches Nierenversagen • Hypertonie ZNS Bis Hälfte der Patienten haben neurologische Symptome • Krampfanfälle • Verwirrtheit • Schlaganfall • Enzephalopathie Blut • Fragmentozyten • Thrombozytopenie • Erhöhte LDH • Anämie • Myokardinfarkt • Diffuse Vaskulopathie Gastrointestinal-Trakt • Kolitis • Übelkeit/Erbrechen • Pankreatitis • Bauchschmerzen11 • Gastroenteritis • Lebernekrose5 Lunge • Dyspnoe • Pulmonale Blutungen • Lungenödem Augen • Verschluss von Augengefäßen TTP: Therpaie • Supportive Maßnahmen: Intensivbehandlung • Blutgabe, Thrombozytengabe: Wie vor HUS • Sofort Plasmapherese (mit Plasma für Austauschflüssigkeit): • bis zu Remission, oft sehr Lang • Immunsuppresivtherapie (B-Zellen Hemmung): Cyclophopsphamide, oder rituximab (anti-CD20 Antikörper) • Gezielte Therpaie: anti-VWF Antikörper (Caplacizumab), hemmt das Interaktion zwischen VWF and Blutkörperchen (verminderung der Thrombose) Diagnostische und Therapeutische Vorgangsweise: TMA Erste TMA Episode • • • • • • • Anamnese Stuhlkltur Blutkultur Pneumokokken Antigen im Harn ADAMTS13 Komplementanalyse Cobalamindefekt EHEC Pneumokokken aHUS ADAMTS13 Dialyse, supportive Therapie Eculizumab Plasmatherapie Post Transplant Rekurrenz oder aHUS Rekurrenz in nativen Nieren Danke! Köszönöm a figyelmet!
