downloaden - Sjögren Syndrom

Neue Therapiemöglichkeiten
beim Sjögren-Syndrom
Sjögren-Tag
06.03.2004
Prof. Dr. H. Burkhardt
Medizinische Klinik III
Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom
- primäres Sjögren-Syndrom
- sekundäres Sjögren-Syndrom in Folge von
anderen entzündlich rheumatischen
Erkrankungen
- (Komplikation des B-Zell-Lymphoms)
Therapien beim Sjögren-Syndrom
- symptomatische Maßnahmen
- medikamentöse Therapie zur Modifikation
der Grundkrankheit
Therapien beim Sjögren-Syndrom
symptomatische Maßnahmen am Auge
Augentropfen:
- Methylcellulose (künstliche Tränen)  diverse Präparate
- Cyclosporin A 0,05%:
Sudienhinweise auf Verbesserung der Tränenproduktion und der histologischen
Entzündungszeichen der Keratoconjunktivitis sicca in der Konjunktivalbiopsie
- ggf. operative Maßnahmen: z.B. Verschluss des Ductus lacrimalis, laterale Tarsorhaphie
Therapien beim Sjögren-Syndrom
symptomatische Maßnahmen im Mund
-bester Speichelersatz: Wasser
-ggf. künstlicher Speichel ggf.  diverse Präparate
-ggf. Bromhexidin 3 x 16 mg /Tag oral
-Kariesprophylaxe mit Natrium-fluorid-haltiger
Zahnpasta und Chlorhexidin-Mundspülung
(Geschmacksstörungen und Zahnverfärbung durch Chlorhexidin)
Therapien beim Sjögren-Syndrom
symptomatische Anregung der Tränen- und
Speicheldrüsen durch
orale Cholinergica:
z.B. Pilocarpin: signifikante Besserung, aber noch
experimentelle Phase
N.W.: Schwitzen,Durchfall, Herzrasen
Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom
zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit
- selektive COX-2-Inhibitoren
-
„neue“ DMARD
Leflunomid
„Biologicals“
- IL-1RA
- Anakinra (Kineret)
- TNF-Inhibition:
- Infliximab (Remicade)
- Etanercept (Enbrel)
- Adalimumab (Humira)
- B-Zell-Inhibition
- Rituximab (Mabthera)
Selektive COX-2 Inhibitoren
NSAR: Problem der Nebenwirkungen
Hemmung von:
• Schmerz
• Entzündung
• Fieber
Nebenirkungen:
• Magen
• Darm
• Niere
• ZNS
Der Wirkmechanismus der NSAR
CO2H
NSAR
COXIBE
z.B. Rofecoxib
Celecoxib etc.
Arachidonsäure
COX-1
“konstitutiv”
COX-2
“induzierbar”
Niere &
Gehirn
Prostaglandine
Magen und
Darmschutz
Hämostase
Prostaglandine
Entzündung,
Schmerz und Fieber
Paulus HE, Bulpitt KJ. In: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. Atlanta:Arthritis Foundation, 1997: 422-426;
Robinson DR J Rheumatol 1997; 24 (suppl 47): 32-39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995; 44:1-10.
Wann werden COXIBE eingesetzt?
Indikation für NSAR
hohes gastrointestinales Risiko
vorhanden
selektiver COX-2-Hemmer
Kombination: konventionelles
NSAR+Omeprazol/Misoprostol
nicht vorhanden
konventionelles NSAR
Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom
zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit
Leflunomid (ARAVA)
- zugelassen zur Therapie der RA, aber auch bei anderen
Indikationen wirksam
- wird in der Leber in die aktive Wirksubstanz umgewandelt
- hemmt ein Enzym, das für die Vermehrung von T-Lymphozyten
wichtig ist
- aktiver Metabolit lange Halbwertszeit von ca. 1 - 4 Wochen
- Dosis: in den ersten 3 Tagen 100 mg, danach 20 mg pro Tag p.o.
- Wirkeintritt: nach 4-6 Wochen
- kann allein, möglicherweise auch in Kombination mit anderen
DMARD (MTX) eingesetzt werden
Leflunomid: wichtige Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
•
•
Anstieg der Leberwerte
Blutbildveränderungen
Blutdruckanstieg
Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
allergische Reaktionen, z.B. Hautreaktionen
Teratogenität
Infektionen
 bei schweren Nebenwirkungen, ungewollter
Schwangerschaft oder Kinderwunsch: ggf.
Auswaschverfahren mit Cholestyramin oder Aktivkohle
möglich
Zytokin-Ungleichgewicht bei
rheumatoider Arthritis
pro-inflammatorisch
anti-inflammatorisch
Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.
Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom
zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit
Anakinra
• zugelassen zur Therapie der RA
• rekombinante, Form des humanen Interleukin-1 Rezeptor
Antagonisten
• hemmt die Wirkung des Entzündungsmediators IL-1 durch
Rezeptorblockade auf Zielzellen
• Halbwertszeit 4-6 Stunden
• Wirkeintritt: rasch
• Dosis: 100 mg täglich s.c.
• kann allein oder in Kombination mit anderen DMARD (außer
TNF blockierende Medikamente) eingesetzt werden
Anakinra: wichtige Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen am Injektionsort,
hauptsächlich mild, Dauer 14 - 28 Tage
• Infektionen
• Abfall von Neutrophilen
• Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe
Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom
zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit
TNF-Blocker
• bisherige rekombinant hergestellte Präparate:
Infliximab (zugelassen für RA, ankylosierende Spondylitis, M. Crohn),
Etanercept (zugelassen für RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasisarthritis, juvenile CP)
Adalimumab (zugelassen für RA)
• hemmen das proinflammatorische Zytokin TNF, das für Entzündung und
Gelenksdestruktion eine wichtige Rolle spielt
• Wirkeintritt: rasch
• hemmen die radiologische Progression bei der RA
• Ausweitung der Indikationsstellung bei anderen Erkranknung wahrscheinlich:
SLE; Vaskulitiden (M. Wegener), Polymyositis, Sklerodermie, M. Behcet, Uveitis, adulter M. Still,
Pyoderma gangraenosum, schwere atopische Dermatitis, Amyloidose)
TNF-Inhibitoren
TNF-
Infliximab
Etanercept
Synthese und Wirkung von TNF
Etanercept Neutralisation von TNF
022900.1 Hendricks
20
Biologische DMARDs
Adalimumab
Struktur
humaner mAb
Etanercept
Infliximab
Anakinra
sTNFR
Konstrukt
chimärer
mAb
rekombinanter
IL-1 RA
Bindungstarget
TNF-
TNF-
TNF- (LT-)
TNF-
Typ I IL-1R
Bindungsaffinität
(M-1)
2.3X1010
1010
1.8X109
7.5X1011
Halbwertszeit
~14 Tage
4–5 Tage
8–10 Tage
4–6 Stunden
Verabreichung
sc, liquid
sc, lyo
iv, lyo
sc, liquid
Dosis
40 mg s.c
1x/Woche
25 mg sc
2x/Woche
3 (US-10)
100 mg sc täglich
mg/kg KG;
alle 8
(US-4) Wochen
Kombination
MTX, andere
DMARDs,
or mono
MTX (aber
MTX
nicht in Europa),
or mono
MTX oder
Mono (US nur mono)
Infliximab:  Total Sharp Score
= -10.5
Baseline
102 Weeks
TNF-Inhibitoren: wichtige
Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
•
•
allergische Reaktionen
Infektionen (Tbc, Histoplasmose, Listeriose, PCP)
Demyelinisierung und andere neurologische NW
aplastische Anämie und andere hämatologische NW
Herzinsuffizienz
Induktion von Autoantikörpern / SLE
Langzeitnebenwirkungen bezüglich Lymphome /
Malignome noch unklar
Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom
zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit
Rituximab
- rekombinanter, gegen CD20 gerichteter Antikörper
- zugelassen zur Therapie von CD-20-positiven Lymphomen
- bindet an B-Zellen über CD20, führt zur Zell-Lyse von CD20
- Dosierung: 375 mg/qm KG wöchentlich über 4 Wochen
- Wirkeintritt: nach mehreren Wochen
- erste Behandlungserfolge bei RA und SLE mit Nierenbeteiligung
Rituximab: wichtige Nebenwirkungen
in der Rheumatologie:
• allergische Reaktionen
• Infektionen
ZUSAMMENFASSUNG
Es gibt:
• Fortschritt und neue Therapiemöglichkeiten
• weniger zum primären Sjögren
• mehr zur Behandlung von
Sjögren-assoziierten Grunderkrankungen
• neue Fragen und Diskussionen
Monatstherapiekosten
Jahrestherapiekosten
40 mg / 2 Wochen
2.093.- €
25.116.- €
40 mg / Woche
4.186.- €
50.232.- €
Enbrel
2 x 25 mg / Woche
2.147.- €
25.769.- €
Remicade
300 mg / 8 Wochen
1.196.- €
14.358.- €
300 mg / 6 Wochen
1.596.- €
19.152.- €
200 mg / 8 Wochen
798.- €
9.576.- €
Kineret
1 x 100 mg / Tag
1.281.- €
15.372.- €
Arava
1 x 20 mg / Tag
135.- €
1.620.- €
Vioxx
1 x 25 mg / Tag
55.- €
660.- €
2 x 25 mg / Tag
110.- €
1.320.- €
Celebrex
2 x 200 mg / Tag
90.- €
1.080.- €
Omeprazol
1 x 20 mg / Tag
44.- €
528.- €
Diclofenac
2 x 50 mg / Tag
3.- €
36.- €
2 x 75 mg / Tag
4.5 €
54.- €
Humira
Neue Therapiemöglichkeiten beim Sjögren-Syndrom
Die VIGOR-Studie:
Kumulative Inzidenz (%)
Zeit bis zum Auftreten von PUBs* (primärer Endpunkt)
.
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Naproxen
Risiko-Reduktion für
Rofecoxib vs. Naproxen
50%
95% CI
RR: 0,5 (0,3-0,6)
(p<0,001)
Rofecoxib
2
4
Anzahl der Risikopatienten:
Rofecoxib n=4047
3641
Naproxen
n=4029
3644
6
3402
3389
8
3180
3163
2806
2796
PUB = Perforationen, Ulzera, Blutungen
CI = Confidence Interval
RR = Relatives Risiko für bestätigte Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt für Patienten in der
Rofecoxibgruppe im Vergleich mit den Patienten in der Naproxengruppe
VIGOR = VIOXX® Gastrointestinal Outcomes Research Study
Bombardier C et al., N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.
10
1073 533
1071 513
12 Monate der Verlaufskontrolle
Infliximab in der Therapie der Psoriasisarthritis
Woche 0
Patien 3 - Week 0
Infliximab in der Therapie der Psoriasisarthritis
Woche 10
Infliximab und Etanercept: Struktur
Murine/Human
Chimeric IgG1
sTNF-RII / Ig
Murine
Light chain
variable
region
Human p75
TNF
receptor
Fab
S
S S
341
COO
COO
446
Human
Heavy
chain
constant
Fc
region
Hinge region
S S
341
S S
S S
S S
S
Human
Heavy
chain
constant
region
S S
S S
Murine
Heavy chain
variable
region
220
Hinge region
235
446
Fc
Anakinra Monotherapie
ACR Response zu Woche 24
50
43 *
Patients (%)
40
30
Placebo
Kineret 75 mg/day
Kineret 150 mg/day
34
27
19 *
20
8
10
11
1
1
1
0
ACR20
* P<0.05 vs. placebo
ACR50
ACR70
KineretTM (anakinra) [package insert]. 2002