downloaden - Sjögren Syndrom
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Neue Therapiemöglichkeiten beim Sjögren-Syndrom Sjögren-Tag 06.03.2004 Prof. Dr. H. Burkhardt Medizinische Klinik III Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom - primäres Sjögren-Syndrom - sekundäres Sjögren-Syndrom in Folge von anderen entzündlich rheumatischen Erkrankungen - (Komplikation des B-Zell-Lymphoms) Therapien beim Sjögren-Syndrom - symptomatische Maßnahmen - medikamentöse Therapie zur Modifikation der Grundkrankheit Therapien beim Sjögren-Syndrom symptomatische Maßnahmen am Auge Augentropfen: - Methylcellulose (künstliche Tränen) diverse Präparate - Cyclosporin A 0,05%: Sudienhinweise auf Verbesserung der Tränenproduktion und der histologischen Entzündungszeichen der Keratoconjunktivitis sicca in der Konjunktivalbiopsie - ggf. operative Maßnahmen: z.B. Verschluss des Ductus lacrimalis, laterale Tarsorhaphie Therapien beim Sjögren-Syndrom symptomatische Maßnahmen im Mund -bester Speichelersatz: Wasser -ggf. künstlicher Speichel ggf. diverse Präparate -ggf. Bromhexidin 3 x 16 mg /Tag oral -Kariesprophylaxe mit Natrium-fluorid-haltiger Zahnpasta und Chlorhexidin-Mundspülung (Geschmacksstörungen und Zahnverfärbung durch Chlorhexidin) Therapien beim Sjögren-Syndrom symptomatische Anregung der Tränen- und Speicheldrüsen durch orale Cholinergica: z.B. Pilocarpin: signifikante Besserung, aber noch experimentelle Phase N.W.: Schwitzen,Durchfall, Herzrasen Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit - selektive COX-2-Inhibitoren - „neue“ DMARD Leflunomid „Biologicals“ - IL-1RA - Anakinra (Kineret) - TNF-Inhibition: - Infliximab (Remicade) - Etanercept (Enbrel) - Adalimumab (Humira) - B-Zell-Inhibition - Rituximab (Mabthera) Selektive COX-2 Inhibitoren NSAR: Problem der Nebenwirkungen Hemmung von: • Schmerz • Entzündung • Fieber Nebenirkungen: • Magen • Darm • Niere • ZNS Der Wirkmechanismus der NSAR CO2H NSAR COXIBE z.B. Rofecoxib Celecoxib etc. Arachidonsäure COX-1 “konstitutiv” COX-2 “induzierbar” Niere & Gehirn Prostaglandine Magen und Darmschutz Hämostase Prostaglandine Entzündung, Schmerz und Fieber Paulus HE, Bulpitt KJ. In: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. Atlanta:Arthritis Foundation, 1997: 422-426; Robinson DR J Rheumatol 1997; 24 (suppl 47): 32-39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995; 44:1-10. Wann werden COXIBE eingesetzt? Indikation für NSAR hohes gastrointestinales Risiko vorhanden selektiver COX-2-Hemmer Kombination: konventionelles NSAR+Omeprazol/Misoprostol nicht vorhanden konventionelles NSAR Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit Leflunomid (ARAVA) - zugelassen zur Therapie der RA, aber auch bei anderen Indikationen wirksam - wird in der Leber in die aktive Wirksubstanz umgewandelt - hemmt ein Enzym, das für die Vermehrung von T-Lymphozyten wichtig ist - aktiver Metabolit lange Halbwertszeit von ca. 1 - 4 Wochen - Dosis: in den ersten 3 Tagen 100 mg, danach 20 mg pro Tag p.o. - Wirkeintritt: nach 4-6 Wochen - kann allein, möglicherweise auch in Kombination mit anderen DMARD (MTX) eingesetzt werden Leflunomid: wichtige Nebenwirkungen • • • • • • • Anstieg der Leberwerte Blutbildveränderungen Blutdruckanstieg Durchfall, Übelkeit, Erbrechen allergische Reaktionen, z.B. Hautreaktionen Teratogenität Infektionen bei schweren Nebenwirkungen, ungewollter Schwangerschaft oder Kinderwunsch: ggf. Auswaschverfahren mit Cholestyramin oder Aktivkohle möglich Zytokin-Ungleichgewicht bei rheumatoider Arthritis pro-inflammatorisch anti-inflammatorisch Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10. Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit Anakinra • zugelassen zur Therapie der RA • rekombinante, Form des humanen Interleukin-1 Rezeptor Antagonisten • hemmt die Wirkung des Entzündungsmediators IL-1 durch Rezeptorblockade auf Zielzellen • Halbwertszeit 4-6 Stunden • Wirkeintritt: rasch • Dosis: 100 mg täglich s.c. • kann allein oder in Kombination mit anderen DMARD (außer TNF blockierende Medikamente) eingesetzt werden Anakinra: wichtige Nebenwirkungen • allergische Reaktionen am Injektionsort, hauptsächlich mild, Dauer 14 - 28 Tage • Infektionen • Abfall von Neutrophilen • Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit TNF-Blocker • bisherige rekombinant hergestellte Präparate: Infliximab (zugelassen für RA, ankylosierende Spondylitis, M. Crohn), Etanercept (zugelassen für RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasisarthritis, juvenile CP) Adalimumab (zugelassen für RA) • hemmen das proinflammatorische Zytokin TNF, das für Entzündung und Gelenksdestruktion eine wichtige Rolle spielt • Wirkeintritt: rasch • hemmen die radiologische Progression bei der RA • Ausweitung der Indikationsstellung bei anderen Erkranknung wahrscheinlich: SLE; Vaskulitiden (M. Wegener), Polymyositis, Sklerodermie, M. Behcet, Uveitis, adulter M. Still, Pyoderma gangraenosum, schwere atopische Dermatitis, Amyloidose) TNF-Inhibitoren TNF- Infliximab Etanercept Synthese und Wirkung von TNF Etanercept Neutralisation von TNF 022900.1 Hendricks 20 Biologische DMARDs Adalimumab Struktur humaner mAb Etanercept Infliximab Anakinra sTNFR Konstrukt chimärer mAb rekombinanter IL-1 RA Bindungstarget TNF- TNF- TNF- (LT-) TNF- Typ I IL-1R Bindungsaffinität (M-1) 2.3X1010 1010 1.8X109 7.5X1011 Halbwertszeit ~14 Tage 4–5 Tage 8–10 Tage 4–6 Stunden Verabreichung sc, liquid sc, lyo iv, lyo sc, liquid Dosis 40 mg s.c 1x/Woche 25 mg sc 2x/Woche 3 (US-10) 100 mg sc täglich mg/kg KG; alle 8 (US-4) Wochen Kombination MTX, andere DMARDs, or mono MTX (aber MTX nicht in Europa), or mono MTX oder Mono (US nur mono) Infliximab: Total Sharp Score = -10.5 Baseline 102 Weeks TNF-Inhibitoren: wichtige Nebenwirkungen • • • • • • • allergische Reaktionen Infektionen (Tbc, Histoplasmose, Listeriose, PCP) Demyelinisierung und andere neurologische NW aplastische Anämie und andere hämatologische NW Herzinsuffizienz Induktion von Autoantikörpern / SLE Langzeitnebenwirkungen bezüglich Lymphome / Malignome noch unklar Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit Rituximab - rekombinanter, gegen CD20 gerichteter Antikörper - zugelassen zur Therapie von CD-20-positiven Lymphomen - bindet an B-Zellen über CD20, führt zur Zell-Lyse von CD20 - Dosierung: 375 mg/qm KG wöchentlich über 4 Wochen - Wirkeintritt: nach mehreren Wochen - erste Behandlungserfolge bei RA und SLE mit Nierenbeteiligung Rituximab: wichtige Nebenwirkungen in der Rheumatologie: • allergische Reaktionen • Infektionen ZUSAMMENFASSUNG Es gibt: • Fortschritt und neue Therapiemöglichkeiten • weniger zum primären Sjögren • mehr zur Behandlung von Sjögren-assoziierten Grunderkrankungen • neue Fragen und Diskussionen Monatstherapiekosten Jahrestherapiekosten 40 mg / 2 Wochen 2.093.- € 25.116.- € 40 mg / Woche 4.186.- € 50.232.- € Enbrel 2 x 25 mg / Woche 2.147.- € 25.769.- € Remicade 300 mg / 8 Wochen 1.196.- € 14.358.- € 300 mg / 6 Wochen 1.596.- € 19.152.- € 200 mg / 8 Wochen 798.- € 9.576.- € Kineret 1 x 100 mg / Tag 1.281.- € 15.372.- € Arava 1 x 20 mg / Tag 135.- € 1.620.- € Vioxx 1 x 25 mg / Tag 55.- € 660.- € 2 x 25 mg / Tag 110.- € 1.320.- € Celebrex 2 x 200 mg / Tag 90.- € 1.080.- € Omeprazol 1 x 20 mg / Tag 44.- € 528.- € Diclofenac 2 x 50 mg / Tag 3.- € 36.- € 2 x 75 mg / Tag 4.5 € 54.- € Humira Neue Therapiemöglichkeiten beim Sjögren-Syndrom Die VIGOR-Studie: Kumulative Inzidenz (%) Zeit bis zum Auftreten von PUBs* (primärer Endpunkt) . 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Naproxen Risiko-Reduktion für Rofecoxib vs. Naproxen 50% 95% CI RR: 0,5 (0,3-0,6) (p<0,001) Rofecoxib 2 4 Anzahl der Risikopatienten: Rofecoxib n=4047 3641 Naproxen n=4029 3644 6 3402 3389 8 3180 3163 2806 2796 PUB = Perforationen, Ulzera, Blutungen CI = Confidence Interval RR = Relatives Risiko für bestätigte Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt für Patienten in der Rofecoxibgruppe im Vergleich mit den Patienten in der Naproxengruppe VIGOR = VIOXX® Gastrointestinal Outcomes Research Study Bombardier C et al., N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528. 10 1073 533 1071 513 12 Monate der Verlaufskontrolle Infliximab in der Therapie der Psoriasisarthritis Woche 0 Patien 3 - Week 0 Infliximab in der Therapie der Psoriasisarthritis Woche 10 Infliximab und Etanercept: Struktur Murine/Human Chimeric IgG1 sTNF-RII / Ig Murine Light chain variable region Human p75 TNF receptor Fab S S S 341 COO COO 446 Human Heavy chain constant Fc region Hinge region S S 341 S S S S S S S Human Heavy chain constant region S S S S Murine Heavy chain variable region 220 Hinge region 235 446 Fc Anakinra Monotherapie ACR Response zu Woche 24 50 43 * Patients (%) 40 30 Placebo Kineret 75 mg/day Kineret 150 mg/day 34 27 19 * 20 8 10 11 1 1 1 0 ACR20 * P<0.05 vs. placebo ACR50 ACR70 KineretTM (anakinra) [package insert]. 2002
