Polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
Werbung
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Polycystische Nierenerkrankung (ADPKD) ____________________________________________________________________________________________ Peter Gross, Dresden Vortrag am 16.06.2016 , anlässlich des 6. Brandenburger Nephrologie Kollegs in Werder Interessenkonflikt Angaben zu möglichen Interessenkonflikten Prof. Dr. P. Gross hat wissenschaftliche Untersuchungen mit Vaptanen für die Firmen Wyeth, Yamanouchi, Otsuka, Sanofi und CardioKine durchgeführt und dafür Studienhonorare erhalten. Er ist im Advisory Board oder hat Vorträge gehalten für: GE Healthcare, Otsuka . Die Morphologie der ADPKD aus: Netter, The Ciba Collection of Medical,Illustrations, 1973 Dr. Jared Grantham, Kansas University Medical Center Die Mutationen der Polycystine bewirken ein gesteigertes cAMP in den Zystenwandzellen bei der Zystennierenkrankheit (Vasopressin steigert cAMP ebenfalls) Torres et al., Lancet, 369: 1291 (2007) Die Gabe eines Vasopressinantagonisten senkte cAMP, verminderte Zystenwachstum und besserte die Nierenfunktion (arterielle Hypertonie, S-Harnstoff) in Tiermodellen. PCK-Ratte Gattone VH et al. Nat Med. 2003; 1323-1326. pcy-Maus TEMPO ¾: Phase -III- RCT zur Wirkung von Tolvaptan bei ADPKD; 1444 Patienten, 129 Prüfzentren, 15 Länder Kanada USA Belgien Dänemark Frankreich Deutschland Italien Niederlande Polen Rumänien Großbritannien (UK) Russland Japan Australien Argentinien Torres VE et al. (2012). N Engl J Med. 367(25): 2407-2418. TEMPO ¾ – Studienprotokoll Tolvaptan : 60mg (45/15) bis maximal 120 (90/30) pro Tag. Einschlusskriterien: • Alter: 18-50 J • Nierenvolumen ≥ 750cc • Cl-Cr ≥ 60ml/min LAB: MRT: Tolvaptan, n= 961 Placebo, n= 484 Baseline Follow- up 0 1 2 3 Jahre Bei allen anderen Krankheitsaspekten - z.B. arterielle Hypertonie: Betreuung nach akzeptierten Standards. Es wurden bei jeder Visite angemahnt: salzarme, eiweißreduzierte Kost, kein Rauchen, Beschränkung von Kaffee und Schwarztee, möglichst Sport. Adaptiert nach Torres VE et al. (2012). N Engl J Med. 367(25): 2407-2418. TEMPO ¾ – Studienendpunkte Endpunkt-Beschreibung Primärer Endpunkt Jährliche Veränderung des Gesamtnierenvolumens (TKV) Kombinierter sekundärer Endpunkt Klinische Progression: • >25 % Abnahme des reziproken Serum-KreatininWertes • Hypertonie (Entwicklung oder Verschlechterung) • Klinisch behandlungsbedürftige Nierenschmerzen • Albuminurie (Entwicklung oder Verschlechterung) Weiterer sekundärer Endpunkt Abnahme der Nierenfunktion (reziproker Serum-Kreatinin-Wert) Torres VE et al. Am J Kidney Dis 2011;57:692–699. TEMPO 3/4 – ADPKD-assoziierte Komplikationen waren in beiden Gruppen zu Studienbeginn vergleichbar ADPKD-assoziierte Symptome in der Vorgeschichte des Patienten Tolvaptan (n=961) % Placebo (n=484) % Hypertonie 79,6 78,8 Nierenschmerzen 51,6 49,4 Hämaturie 35,2 33,9 Infektionen des oberen Harntrakts 30,2 33,9 Nierensteine 19,5 22,5 Proteinurie 24,2 24,0 Tolvaptan: slowing progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Available at: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM364583.pdf [Accessed May 2014]. TEMPO ¾ – Studienverlauf Tolvaptan Placebo 961 484 740 (77%) 417 (86%) >90 % >90 % 55 %/ 21 %/ 24% 83 %/ 9 %/ 8 % 39 ±7/ 51,5 % 39 ±7/ 51,9 % Nierenvolumen (ml) 1705 ±921 1668 ±873 Hochdruckhäufigkeit 765 (79,6 %) 382 (78,9 %) 128,6/ 82,5 128,3/ 82,5 71,1 % 72,3 % Eingeschlossene Patienten Studie abgeschlossen Medikamentenadhärenz Tolvaptan/ Placebo 120/ 90/ 60 mg/Tag Baseline Daten Alter/ männl. Geschlecht Blutdruck (mmHg) ACEI/ ARB Torres VE et al. Am J Kidney Dis 2011;57:692–699. Percent Change from Baseline (%) Gesamtnierenvolumen Veränderung Total Kidney Volume (mL) Baseline (ml) zur TEMPO ¾ – Tolvaptan verlangsamte das Zystenwachstum bei ADPKD um 49% 50 Placebo n=458 Tolvaptan n=819 40 30 20 10 0 -10 -20 Placebo 5,5 %/Jahr Tolvaptan 2,8 %/Jahr p < 0,0001 -30 Baseline 12 24 MonatMonth Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418 36 Das Zystenwachstum wurde bei Alter >35 J., Hypertonie und großen Nieren verlangsamt Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418 Tolvaptan reduzierte Nierenfunktionsverlust >25 % Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418 Unter Tolvaptan kamen schwere Nierenschmerzen seltener vor Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418 TEMPO ¾ – Tolvaptan besserte den eGFR Verlust ( CKD 1 – 3 ) signifikant und konsistent CKD-Stadium eGFRAbnahme unter Placebo eGFR Abnahme unter Tolvaptan Effektivität Relative Effektivität Stadium 1 (≥ 90) -2,860 -1,926 0,935* 33 % Stadium 2 (60–90) -3,850 -2,640 1,209* 31 % Stadium 3 (30–60) -5,315 -3,582 1,733* 33 % nach eGFRCKD-EPI (ml/min x 1,73 m2) * jeweils p < 0,005 CKD = chronische Nierenerkrankung; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; CKD-EPI = Epidemiologie chronische Nierenerkrankung Tolvaptan: slowing progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Available at: http://www.fda.gov/downloads/ AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM364583.pdf [Accessed May 2014]. Die eGFR Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418 Vergleich der Tempo Studie mit … Untersuchungen der Niereninsuffizienz Patienten Studien zahl dauer RENAAL Studie (2001; Brenner; Losartan, DMII, Hochdruck) Minderung des Nierenfunktions verlusts 24 % 15 % (5,2 vs. 4,4 ml/min/1,73) 1715 2,6 Jahre 19 % 15 % (6,5 vs. 5,5 ml/min/1,73) 409 3,0 Jahre 47 % 35 % 1445 3,7 Jahre 26 % 28 % (3,7 vs. 2,7 ml/min/1,73) 1513 3,4 Jahre IDNT Studie (2001; Lewis; Irbesartan, DMII; Hochdruck) Captopril Studie (1993; Lewis; Captopril; …; Hochdruck) Tempo Studie (2012; Torres; ADPKD; Hochdruck) Anzahl Abbrecher ADPKD Studien im Vergleich Studienbezeichnung Studiendauer/ Studienmedikation SIROLIMUS, NEJM, 2010; 363820 1, 5 Jahre EVEROLIMUS, NEJM, 2010; 363:820 Zahl der Teilnehmer 100 Beob. Wirkung auf TKV nicht signifikant, keine Beob. Wirkung auf eGFR Nebenwirkungen nicht signifikant, keine Erheblich: Albuminurie, orale Mucositis, Diarrhoe, Knöchelödeme, Hyperlipidämie, Akne Sirolimus p.o. Reduzierung ↑ von TKV um ≈ 60% nach 1 Jahr, signifikant 2 Jahre; 433 Bei 2 Jahren: nicht signifikant nicht signifikant, keine Everolimus p.o. 3 Jahre ALADIN, LANCET, 2013; 382:1485 HALT-PKD, NEJM, 2014; 371:2255 Bei 3 Jahren: nicht signifikant nicht signifikant Deutlich: Cholelithiasis, akute Cholezystitis, Diarrhoe, Flatulenz, Bauchschmerzen, Hypoglykämie 558 Reduzierung ↑ von TKV ≈ 15% bei 5 Jahren, signifikant P = 0.05 bei einer Differenz von 3% (!) Vermutlich deutlich: Schwindel, Benommensein 1444 Reduzierung ↑ von TKV um 49% bei 3 Jahren, signifikant Reduzierung ↓eGFR um 31-33% bei 3 Jahren , signifikant Deutlich und beherrschbar: Polyurie, ↑ ALAT, Hyperurikämie, 9,2% Abbrecher wg. Tolvaptan 75 Octreotide-LAR, s.c 5 Jahre ACEi±ARB, RR 95/60 bis 110/75 mm Hg 3 Jahre (mit TEMPO 4/4 = 6 Jahre) TEMPO 3/4, NEJM , 2012; 367: 2407 Tolvaptan p.o. Reduzierung ↑ von TKV ≈ 70% bei 1 Jahr signifikant Erheblich: Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Stomatitis und orale Ulcera (42, 5%), Diarrhoe, Gastritis, Hyperlipidämie, Akne Angiödeme, New onset diabetes mellitus Nebenwirkung Polyurie , Durst , Polydipsie Empfehlungen zum Umgang damit Polyurie, Nykturie, Durst , Polydipsie ( etwa 4.5 l/Tag) : sehr häufig Ärztliches Vorgehen: Tolvaptan von 60 mg/d ( 45 - 0 - 15 ) in monatlichen Schritten auf 120 mg/d ( = maximum ) langsam zu steigern versuchen . Pats. vorbereiten und motivieren. Unzureichendes Trinken : S-Kreatinin steigt (bestes Zeiches, zuverlässiger als alle anderen). Dann: noch mehr trinken oder Dosis von Tolvaptan reduzieren. Eine einmal bewährte Trinkmenge später nicht zu reduzieren suchen , auch wenn die Durstsensation im Laufe der Jahre zurückgeht . Pats. mit Tipps zum Trinken helfen (z.B. Trinkrucksack ) . Oder Einnahmeschema anpassen ( z.B. Lehrerberuf oder Nachtschichten berücksichtigen . ) Wenn trotzdem Trinken unzumutbar: Dosis von Tolvaptan reduzieren bis kompatibel. Nicht >2x Nykturie zulassen (Überforderung). Jedesmal danach fragen! Ggf. Einnahmezeit auf nachmittags vorziehen ( mind. 8 h nach Morgendosis ) oder Dosis reduzieren. „Richtige“ Getränke mit dem Patienten besprechen : Wasser, stilles Wasser, Früchtetee; relativ „falsch“: Getränke mit Kalorien/Kohlensäure, Kaffee , Schwarztee . Seltene Pats. mit funktionell kleiner Blase (stündliches Wasserlassen) : Tolvaptan kontraindiziert. TEMPO ¾ – Nebenwirkungen von Tolvaptan 2. Seltenere Nebenwirkungen: - ASAT/ ALAT Erhöhungen: bei 5 – 10% der Studienpatienten kam es zu leichten , ca. 20%-igen Transaminasenerhöhungen . Sozusagen „Muskelkater“ in der Leber infolge des Tolvaptanabbaus . Ärztliches Vorgehen: ASAT/ ALAT bei allen Tolvaptanpatienten in den ersten 18 Monaten monatlich messen. Bei Erhöhung Tolvaptan sofort unterbrechen – es sei denn , es liegt eine andere , ohne Gefahr beobachtbare Ursache der ASAT Erhöhung vor - . ASAT Werte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen. Dann kann in der Regel mit halbierter Dosis ohne Relaps fortgefahren werden. - Bei 3- 4% der Patienten kam es zu moderaten Anstiegen der S-Harnsäurekonzentration, die man vermutlich behandeln sollte. Zulassungstext (in Deutschland zugelassen seit 27.05.2015) Jinarc ® (Tolvaptan) wird angewendet, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei ADPKD bei Erwachsenen im CKD-Stadium 1 bis 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen. Tolvaptan (Jinarc ®) wird über ein kontrolliertes System abgegeben werden (Anweisung des BfArM). Otsuka wird interessierten Ärzten einen 6-seitigen Schulungsleitfaden übergeben, der Indikation, Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen beschreibt. Der Arzt muss bestätigen, dass er den Schulungsleitfaden genau gelesen hat. Rasche Progression der ADPKD CKD stage by age: At age 18 – 30 yr: CKD 1-3a (eGFR 45 ml/min/1,73m²) At age 30 – 40 yr: CKD 2-3a (eGFR 45 – 90 ml/min/1,73m²) At age 48 – 50 yr: CKD 3a (eGFR 45 – 60 ml/min/1,73m²) yes no Historical eGFR decline, with no other confounding cause than ADPKD: 1) Confirmed eGFR decline ≥ 5 ml/min/1,73m² in one yeard and/ or 2) Confirmed eGFR decline ≥ 2,5 ml/min/1,73m² per year over a period of five years or more? no Historical kidney growth in typical ADPKD: (ht)TKV increase more than 5 % per year by repeated measurements (≥ 3)? Preferable by MRI (ellipsoid equation), if not available then by another reliable method (CT) no Predicted progression by baseline ht(TKV indexed for age and/ or genotype: 1) htTKV compatible with Mayo class 1C, 1D, 1E or US length >16,5 cm and/ or 2) Truncating PKD1 mutation + early symptoms (i.e. a PRO-PKD score >6)? no Predicted progression by family history: Family history with ADPKD patients reaching ESRD ≤ 58 yr yes yes yes yes Rapid progression Likely rapid progression Possibly rapid progression Indication for treatment Indication for treatment Re-evaluate Aus: Gansevoort et al., NDT, 2016, doi: 10.1093/ ndt/ gfv456 no Likely slow progression, or eGFR/ age outside indication No treatment Vorschlag zur Nierenvolumeneinordnung und Progressionsabschätzung von Irazabal et al. ( Cave : TKV ist auf Körpergröße bezogen ! ) MA Irazabal et al., JASN 26: 160,2014 Besonderheiten im Therapieverlauf 1. Beibehaltung ausreichender, erhöhter Trinkmengen (immer anmahnen) 2. Unbedenklichkeit der erhöhten Trinkmengen klarstellen (kein Vitamin- oder Mineralverlust, keine Herzbelastung) 3. Gewährleistung eines ausreichenden Nachtschlafes, >2x Nykturie vermeiden. 4. Sich einstellen auf initialen, etwa 5 % funktionellen Anstieg von S-Kreatinin 5. ALAT monatlich (erste 18 Monate), später 3-monatlich auf Normalwerte prüfen; S-Harnsäure gelegentlich nachmessen, ob normal. Einwände gegen eine Tolvaptantherapie der ADPKD • Die Wirkung sei zu gering • Polydipsie / Polyurie seien unzumutbar • Tolvaptan sei wegen der möglichen ALAT Anstiege gefährlich • Das Medikament sei zu teuer Kontaktdaten Tel.: 0160 9707 6345 Tel.: 0351 44005 985 E-Mail: [email protected] Fax: 0351 458 5333
