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5. Endokrines Tumorsymposium, Düsseldorf 3. November 2010 Internistische Therapie von paraneoplastischen Syndromen Matthias Schott Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Therapieziele bei paraneoplastischen Syndromen antiproliferative & antisekretorische Therapie Inhibition des Tumorwachstums Symptomkontrolle ACTH-prod. Tumor: Cushing-Syndrom ADH-prod. Tumor: Hyponatriämien PTH-RP-prod. Tumore: Hyperkalzämien IGF- / Insulin-prod. Tumore: Hypoglykämien STH-prod. Tumore: Wachstumshormonexzess etc. Kriterien für die Therapieauswahl • • • • • • Herkunft des Tumors Funktionalität Tumorausdehnung Wachstumsverhalten Differenzierungsgrad Proliferationsindex… Themen des Vortrags • • • • • Chemotherapien Einsatz von Somatostatin‐Analoga Therapie der Hypoglykämie Therapie der Hyponatriämie Therapie der Hypokaliämie Progrediente endokrine Pankreastumore Kombinations-Chemotherapien Therapie Pat. STZ + Doxorubicin* STZ + 5‐FU° CLZ 36 69 2,2 Jahre 33 45 1,4 Jahre 33 30 1,5 Jahre 40 19 31 33 63 58 36 42 Moertel, NEJM 1992* STZ + 5‐FU Maier 1982 Öberg 1989 Eriksson 1993 Wesley, 1982 Objektives Ansprechen Überleben (%) Doxorubicin 50 mg/m² Tag 1und 22; STZ 500 mg/m² Tag 1‐5, 5‐FU 400 mg/m² Tag 1‐5; q 6 Wochen *Herzinsuffizienz bei 6,8 %, chron. Niereninsuffizienz 9%, ° chron. Niereninsuffizienz 16 % Schlecht differenzierte NEC Cisplatin - Etoposid Autor/ Jahr Moertel, 1991* Pat. Objektives Ansprechen (%) 18 67° Überleben 19 Monate CR 17%,PR 50%, SD 33% (median 8 Mon.) Seitz, 1995 11 54 1‐Jahr:65% Mitry, 1999 41 42 15 Monate CR 10%, PR 31,5 % (9.2 Mon.) SD 34,1% * Etoposid 130 mg/m² Tag 1-3; Cisplatin 45 mg/m², Tag 2-3 ° Objektives Ansprechen bei gut diff. NET (14 EPT, 13 Karzinoid): 7 % First-line nach ENET guideline bei Ki-67>15-20% Somatostatin ala gly cys lys asn phe phe trp lys cys ser thr phe thr • Polypeptidhormon, Neurotransmitter, 1973 im ZNS entdeckt • Bildung im Hypothalamus, -Zellen des Pankreas, Darm etc. • HWZ ~ 1 Minute • hemmende Wirkung auf zelluläre Funktionen wie Sekretion, Motilität und Proliferation Somatostatin universeller endokriner Inhibitor Hypophyse Pankreas GI-Trakt Sekretion von GH Sekretion von TSH Sekretion von Insulin & Glukagon Pankreassekret Magensäure- & Peptidsekretion AS- & Triglyzeridabsorption Durchblutung und Motilität Verbesserung von klinischen Symptomen unter Octreotid LAR Rubin J et al., J CLin Oncol 1999 Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR Spezielle Therapiemaßnahmen bei Insulin- / IGF-produzierenden Tumoren • … wenn unresektabel (oder auch präoperativ): • Diätetische Maßnahmen (regelmäßige Nahrungszufuhr) • Diazoxid (50‐300, max. 600 mg p.o., cave: NW) • Langwirksame SSA‐Analoga (i. R. LAR) bei SSTR‐2 Positivität • ggf. alpha‐Interferon (wirksam in Einzelfällen) • ggf. Chemotherapie (in Abh. des Ursprungs) Medikamentöse Therapie bei progredienten, nicht operablen GEP-NET Hyponatriäme Klinik & bisherige Therapie Klinik • Symptome in Abhängigkeit des Serum‐Na‐Spiegels • Kopfschmerzen, Übelkeit, Hirndruckzeichen, Erbrechen etc. bisherige Therapie • in Abhängigkeit der Symptome und des Serum‐Na‐Spiegels • Flüssigkeitsrestriktion (aufgrund der Hypervolämie) • Gabe von Furosemid • ggf. hypertone NaCl‐Gabe neue Therapieform • Tolvaptan (SAMSCA TM, Studienname OPC‐41061) • Benzazepinderivat1 Hyponatriäme Aktivierung des V2- Rezeptors durch ADH Wirkprinzip von Tolvaptan Yamamura Y. et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998;287(3):860‐867 Verbals JG. et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1‐S21 Hirano T. et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292(2):288‐294 Klinische Studien SALT-1 und SALT-2 Schrier RW. et al. N Engl J Med. 2006 SALT-1 und SALT-2 Ergebnisse Mittlere Natriumkonzentration im Serum seit Baseline Schrier RW. et al. N Engl J Med. 2006 SALT-1 und SALT-2 Nebenwirkungen • Vergleichbare Nebenwirkungsprofile der Tolvaptan‐ und der Placebo‐ Gruppe (11 vs. 15 adverse events) Dehydratation, Schwindel, Synkope, Nierenversagen, Ascites • Häufige Nebenwirkungen in Verbindung mit der Tolvaptan‐ Behandlung Durst, Mundtrockenheit • Bei lediglich 4 von 223 Patienten (1,8%) in der Tolvaptan‐ Gruppe wurde während der ersten 24 Stunden der Studie eine zu schnelle Korrektur des Serum Natrium beobachtet Sollrate laut Protokoll ≤ 0,5 mmol/l pro Stunde; höchste beobachtete Korrekturrate 0,61 mmol/l pro Stunde zentrale pontine Myelinolyse wurde nicht beobachtet Schrier RW. et al. N Engl J Med. 2006 Therapie des ektopen ACTH-Syndroms Neben einer tumorspezifischen (systemischen) Therapie Hemmung der Steroidsynthese in der NNR: Metyrapon Wirkmechanismus: hemmt Konversion von 11-Desoxycortisol zu Cortisol und 11-Desoxycorticosteron zu Corticosteron sowie den Cortisolabbau in der Leber Nebenwirkungen: - niedriger Cortisolspiegel führt zur Enthemmung vom ACTH mit Hirsutismus - erhöhte 11-Desoxycorticosteronspiegel führen zur Mineralokortikoidhypertonie Ketoconazol / Itraconazol Wirkungsmechanismus: unterdrückt die Steroidbiosynthese durch Hemmung mehrerer Cytochrome (CYP11B1, CYP17A) Nebenwirkungen: Hypogonadismus Consensus Statement, JCEM2008 Therapie des ektopen ACTH-Syndroms Mitotane (Lysodren) Wirkungsmechanismus: hemmt verschiedene Steroidbiosyntheseenzyme (P450scc und P450c11) und führt zur oxidativen Schädigung der Nebennierenzellen hämorrhagische Zellnekrose Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhöe, NNR-Insuffizienz Hypercholesterinämie, Neuritiden und Ataxie Anstieg der hepatischen Parameter Seltene Nebenwirkungen: Leukopenie, Exantheme, Gerinnungsstörung Etomidat (Hypnomidate) Wirkungsmechanismus: Hemmung der CYP11B1 und CYP11B2 Nebenwirkungen: Hämolyse, Myoklonien, Erbrechen Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
