Die Institute Institut für Molekulare Immunologie

14.05.2004
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Institut für Molekulare Immunologie
Institute of Molecular Immunology
München / Munich
(Direktorin / Director: Prof. Dr. Dolores J. Schendel)
ie Forschungsaktivitäten des Instituts
bewegen sich im Grenzgebiet zwischen Hämatologie, Immunologie,
Onkologie und Transplantationsbiologie.
Hier werden Konzepte zur Modulation des
Immunsystems mittels zell- und molekularbiologischer Methoden entwickelt. Untersucht werden neue Strategien der Immuntherapie und Gentherapie bei Krebs sowie
bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Transplantat-Abstoßungsreaktionen. Dabei kommen Tiermodelle und Invitro-Studien mit isolierten Zellen des
menschlichen Immunsystems zum Einsatz.
Auf der Grundlage dieser Strategien werden
in enger Kooperation mit medizinischen
Fakultäten sowohl innerhalb als auch außerhalb Münchens klinische Studien entworfen
und umgesetzt.
Am Institut für Molekulare Immunologie
arbeiteten zum Jahresende 7 Wissenschaftler/innen, 7 Nachwuchswissenschaftler/
innen, 7 Doktoranden/innen, 9 technische
Assistenten/innen und mehrere Gäste an
immunologischen Projekten der Grundlagenforschung bzw. der anwendungsorientierten Forschung.
Im Jahr 2003 promovierte eine Doktorandin in der Biologie (Dr. rer. nat.), und ein
Doktorand absolvierte seine humanmedizinische Promotion (Dr. med.).
Als Beispiel unserer Forschungsaktivitäten
im Jahr 2003 stellen wir zwei Projekte aus
der Arbeitsgruppe Tumorimmunologie und
der Klinischen Kooperationsgruppe „Hyperthermie“ vor.
D
Die Institute
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esearch at the institute is focused
on the intersecting field between
haematology, immunology, oncology,
and transplantation biology. Concepts are
developed for modulating the immune
system using cellular and molecular
methods. New strategies are investigated
for the immunotherapy and gene therapy of
cancer, and the treatment of autoimmune
diseases and transplant rejection reactions.
The research uses both animal models and
in vitro studies with isolated cells from the
human immune system. Clinical studies
based on these strategies are designed and
carried out in close cooperation with medical faculties both in Munich and elsewhere.
We present two projects as examples of
our activities in 2003: one from the ‘Tumour
Immunology’ group and one from the
clinical co-operation group ‘Hyperthermia’.
There are currently 7 scientists, 7 junior
scientists, 7 postgraduate students, and
9 technicians at the institute carrying out
basic and applied immunological research.
In 2003, two students were awarded
doctorates, one in biology and one in
medicine.
R
Der Einfluss von B7-1, B7-H1 und IL-2
auf die Expansion von Tumor-spezifischen T-Zellen beim Nierenzellkarzinom
B. Frankenberger, E. Nössner, H. Pohla,
N. Baur und D. J. Schendel
Trotz der immer noch sehr ungünstigen
Prognose für das metastasierte Nierenzellkarzinom (RCC) werden große Hoffnungen
auf neue Immuntherapie-Ansätze gesetzt, da
das RCC, ähnlich wie das Melanom, als
immunogener Tumor eingestuft wird und in
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seltenen Fällen auch Spontanremissionen
beobachtet werden können. Normalerweise
befindet sich das Immunsystem in einem
homeostatischen Gleichgewicht, das durch
eine Vielzahl von positiven und negativen
Signalen reguliert wird. Tumorzellen sind
aber in der Lage, diese Balance derart zu
beeinflussen, dass für T-Zellen aktivierende
Signale von negativen Signalen quantitativ
oder/und qualitativ dominiert werden können. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die zur T-Zell-Anergie/-Abschaltung im
Tumormilieu führen, soll letztendlich der
Verbesserung immuntherapeutischer
Behandlungskonzepte dienen und den
Patienten zu einer effektiveren Abwehr ihres
autologen Tumors verhelfen.
Eine zentrale Rolle bei der Entstehung
einer Antitumor-Antwort wird dem T-ZellWachstumsfaktor Interleukin-2 (IL-2) zugeschrieben, der für die klonale Expansion und
das Überleben von T-Zellen sowie für die
Heraufregulation von anti-apoptotischen
Molekülen der Bcl-Familie in T-Zellen verantwortlich ist. Besonders auf IL-2 basierende
Immuntherapien haben in mehreren Studien bereits erfolgversprechende Ansprechraten auch beim Nierenzellkarzinom nachweisen können.
Eine weitere Schlüsselrolle bei der Regulation der T-Zell-Aktivierung bzw. -Toleranzinduktion spielen die Rezeptor-LigandenPaare der B7-Familie. Die B7-Moleküle B7-1
(CD80) und B7-2 (CD86) können an zwei verschiedene Rezeptoren binden: die Bindung
an den kostimulatorischen CD28-Rezeptor
auf v.a. ruhenden T-Zellen führt nach spezifischer Ligation des T-Zell-Rezeptors (TZR)
mit dem Peptid-MHC-Komplex (pMHC) zur
klonalen Expansion von T-Zellen, der autokrinen IL-2-Freisetzung sowie zur Expression
von anti-apoptotischen Molekülen. Im
Gegensatz dazu kommt es nach Bindung an
den inhibitorischen CTLA-4- (CD152) Rezeptor auf aktivierten T-Zellen nach erfolgreicher Entwicklung einer Immunantwort wieder zur Abschaltung der T-Zell-Antwort.
In jüngster Zeit sind noch weitere v.a.
negative kostimulatorische Mitglieder der
B7-Familie beschrieben worden, die aktiv
Immunantworten aufgrund einer fehlenden
T-Zell-Proliferation, gehemmten IL-2-Synthese und Induktion von Apoptose in Effektor-
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CTLs inhibieren können. Die meisten Untersuchungen beschränken sich derzeit auf den
PD („programmed death“)-1-Rezeptor auf
aktivierten T-Zellen und seine beiden Liganden B7-H1 (PD-L1) und PD-L2 (B7-DC). So
entwickeln beispielsweise PD-1-defiziente
Mäuse systemische Autoimmunerkrankungen und belegen zusammen mit B7-H1-/PD1-Blockierungsexperimenten die wichtige
Rolle der PD-1:B7-H1-Ligation als negativen
Regulationsmechanismus in Lymphozyten
in vivo.
Wir untersuchten in einem In-vitro-Testsystem den Einfluss der immunmodulatorischen Moleküle IL-2, B7-1 und B7-H1 auf die
Expansion und das Überleben von tumorspezifischen T-Zellen anhand unseres gut
charakterisierten RCC-26-Systems. Am
Tumorort des Patienten 26 dominierten v.a.
zwei Klone tumorinfiltrierender Lymphozyten
(TIL), die sich nur geringfügig in ihrer Antigen-erkennenden CDR3-Region unterschieden und die wir TIL-26-GG bzw. TIL-26-LSG
nannten. Diese Klone konnten über einen
langen Zeitraum in geringer Anzahl in der
Peripherie des Patienten 26 nachgewiesen
werden und könnten als wichtige Quelle für
tumorspezifische Effektor-CTL für eine erfolgreiche Antitumor-Antwort bei RCC-Patienten dienen. Beide Klone standen uns durch
limitierende Verdünnungsversuche zur Verfügung und zeigten eine MHC-restringierte
(HLA-A*0201), Tumorantigen-spezifische Lyse
von RCC-26-Zellen, nicht aber von Normalnierenzellen des Patienten 26. Die tumorspezifischen TZR-Sequenzen beider Klone wurden in unseren Versuchen als molekulare
Marker eingesetzt, um eine Reaktivierung
bzw. Expansion von tumorspezifischen Gedächtniszellen nachweisen zu können. Mit
Hilfe von RT-PCR- und ImmunfluoreszenzAnalysen konnten wir zeigen, dass die
Tumorzellen im Gegensatz zu den Normalnierenzellen von Patient 26 das negative
Kostimulationsmolekül B7-H1 exprimieren,
während das positive Kostimulationsmolekül B7-1 auf der Oberfläche der Tumorzellen
fehlt. Darüber hinaus zeigten die FACS-Analysen für die in situ-dominanten TIL-26-Klone
„GG“ und „LSG“ eine spezifische Anfärbung
für den Rezeptor PD-1, CD28 und CTLA-4.
Um einen Einfluss von IL-2 auf die Expansion von tumorspezifischen T-Zellen analy-
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RCC-26
RCC-26/B7/
IL-7
PBMC-26
+ exogenes IL-2
GG
LSG
GG
GG
GG
n.d.
n.d.
GG
GG
n.d.
n.d.
-
-
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LSG
GG
MLTC #4
RCC-26/B7/
IL-2
GG
MLTC #3
GG
RCC-26/B7
GG
MLTC #2
RCC-26
MLTC #1
Tumor-assoziierte TZR-CDR3-Region*
Abb. 1: Ex-vivo-Expansion von tumorassoziierten T-Zellen in der MLTC.
PBMC von Patient 26 wurden in einer MLTC unter Zugabe von exogenem IL-2 mit verschiedenen
gentechnisch modifizierten RCC-26-Linien stimuliert. Nach vier Stimulationsrunden wurden die
Zellen geerntet, RNS isoliert und Tumorantigen-assoziierte TZR-Sequenzen mit Hilfe der RT-PCR
sowie nachfolgender direkter Sequenzierung der TZR-CDR3-Region analysiert.
* Gezeigt sind die ersten beiden Aminosäuren, die für die CDR3-Region der TIL-26-GG und TIL-26LSG charakteristisch sind; „-“ bedeutet, dass TIL-26-spezifische Sequenzen nicht detektiert werden
konnten und „n.d.“, dass TIL-26-spezifische Sequenzen nicht bestimmt wurden.
sieren zu können, verwendeten wir Tumorzellen des Patienten 26 sowie gentechnisch
modifizierte Tumorzellen dieses Patienten
(RCC26/B7-1, RCC26/B7-1/IL-2, RCC-26/B71/IL-7) als Stimulatorzellen in einer autologen gemischten Lymphozyten-/Tumorzellkultur (MLTC; siehe Abb. 1 und Abb. 2). In
wöchentlichen Abständen wurden hierzu
Blutlymphozyten (PBMC) des Patienten 26
mit den unmodifizierten Tumorzellen bzw.
den RCC-Transduktanten in Gegenwart oder
in Abwesenheit von exogenem IL-2 stimuliert. Die T-Zellen dieser Stimulationskulturen wurden nach jeweils 8-10 Tagen geerntet, gezählt und dann erneut im selben
Verhältnis mit den verschiedenen Tumorzellen stimuliert. Ein Teil der T-Zellen wurde
nach jeder Stimulationsrunde molekularbiologisch auf Vorhandensein der charakteristischen tumorassoziierten TZR-Sequenzen
mit Hilfe einer quantitativen „real-time-RTPCR“ (Light Cycler System) und CDR3-spezifischen Primern untersucht. Die Ergebnisse
dieser Untersuchungen zeigten für die
Kulturen, ohne exogen zugefügtes IL-2, dass
tumorspezifische TZR-Transkripte kontinuierlich bis zur 4. Stimulationsrunde
abnehmen, wenn mit unmodifizierten oder
B7-transfizierten Tumorzellen stimuliert
wurde. Wurde dagegen mit den Doppeltransduktanten (RCC26/B7-1/IL-2) stimuliert,
so war für die 4 Stimulationsrunden, auch in
Abwesenheit von exogenem IL-2, eine
deutliche Zunahme an tumorassoziierten
TZR-Transkripten wie auch an anti-apoptotischem Bcl-XL zu verzeichnen. Diese Zunahme konnte nur auf endogen produziertes
IL-2 der Doppeltransduktanten zurückzuführen sein und zeigt die wichtige Rolle von
IL-2 für eine erfolgreiche Proliferation und
Expansion von tumorspezifischen T-Zellen
in diesem In-vitro-Testsystem. Neueste Studien in einem Maus-Tumormodell konnten
belegen, dass selbst die B7-H1-vermittelte
Inhibition von CD8+ T-Zellen durch exogene
IL-2-Gabe dominiert wird und aufgehoben
werden kann. In Anlehnung an diese Befunde konnten wir auch in unseren MLTC-Kul-
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Marker
RCC-26/B7-1/IL-2
- IL-2
RCC-26/B7-1/IL-2
RCC-26/B7-1
RCC-26
RCC-26/B7-1/IL-2
RCC-26
+ IL-2
Negative control
4. Restimulation
+ IL-2
RCC-26/B7-1/IL-2
RCC-26
- IL-2
RCC-26/B7-1/IL-2
RCC-26
+ IL-2
RCC-26/B7/-1IL-2
RCC-26
RCC-26/B7-1
RCC-26/B7-1/IL-2
- IL-2
3. Restimulation
RCC-26/B7-1
2. Restimulation
+ IL-2
RCC-26
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RCC-26/B7-1
1. Restimulation
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RCC-26/B7-1
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RCC-26/B7-1
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Abb. 2: Die Ex-vivo-Expansion von tumorassoziierten T-Zellen ist IL-2-abhängig.
PBMC-26 wurden mit unmodifizierten und genmodifizierten RCC-26-Tumorzellen über vier Restimulationsrunden in wöchentlichen Abständen stimuliert. Während der ersten Stimulationsrunde wurde
IL-2 in geringer Dosis noch zu allen drei MLTC-Kombinationen zugegeben. Ab der zweiten Restimulation wurden die einzelnen MLTC-Kombinationen in zwei Fraktionen aufgeteilt, von denen nur jeweils
ein Kulturansatz exogenes IL-2 erhielt. Im Gegensatz zu den MLTC-Kombinationen mit exogenem IL-2
kam es bei denjenigen Kombinationen zu einem Verlust von tumorassoziierten TZR-Transkripten,
welche kein exogenes IL-2 erhielten und mit RCC-26- oder RCC26/B7-1-Zellen stimuliert wurden.
Interessanterweise expandierten tumorassoziierte T-Zellen auch in Abwesenheit von exogenem IL-2,
wenn sie mit RCC-26/B7-1/IL-2 stimuliert wurden, aufgrund der endogenen Expression des IL-2Transgens in den Tumorzellen.
turen nach exogener IL-2-Zugabe und
zunehmender Restimulationsdauer einen
deutlichen Anstieg an tumorspezifischen
T-Zellen – begleitet wiederum von einer
Zunahme an anti-apoptotischem Bcl-XL –
feststellen, unabhängig davon, ob mit
Tumorzellen allein, den Einfach- oder den
Doppeltransduktanten stimuliert wurde. Die
Ergebnisse unserer MLTC konnten zeigen,
dass Signal 1 (Ligation TZR:pMHC) für eine
Proliferation tumorspezifischer T-Zellen
nicht ausreicht und die fehlende Proliferation auch nicht allein durch B7-Kostimulation aufgehoben werden kann. Im Gegensatz dazu konnte eine optimale Proliferation
der T-Zellen nur dann erreicht werden, wenn
gleichzeitig positive Signale über B7-1- und
IL-2-Moleküle an die T-Zellen vermittelt
wurden. Dieser Befund unterstreicht insbesonders die wichtige Rolle von IL-2 auch bei
der Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms, indem negative Signalwege wie z.B.
über eine potentielle B7-H1:PD-1-Interaktion
durch Anwesenheit von IL-2 am Tumorort
dominiert werden könnten.
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Chemotherapie-induzierter Glutathionmangel in immunkompetenten
Effektorzellen und seine funktionelle
Folgen
M. Kuppner, V. Milani, C. von Hesler,
K. E. Tschöp, O. Heinz und R. D. Issels
In der Therapie solider Tumoren sind meist
verwendete antineoplastische Wirkstoffe
das Oxazaphosphorine-Cyclophosphamid
und dessen Isoform Ifosfamid.
Wird Ifosfamid systemisch verabreicht,
wirkt es sowohl auf die Tumorzellen selbst
als auch auf immunologisch relevante
Zellpopulationen wie T-Zellen, natürliche
Killerzellen und dendritische Zellen. In vivo
wird Ifosfamid durch hepatische Oxidasen
zu 4-Hydroxiifosfamid (4-OH-IF) metabolisch
aktiviert. Es wurde bereits gezeigt, dass
sowohl die aktivierte Form von Ifosfamid als
auch ein Abbauprodukt (Akrolein), eine
Depletion des Thiols Glutathion (GSH) in
verschiedenen Zellarten verursacht. GSH
spielt in vielen verschiedenen biologischen
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Prozessen eine Rolle. Dazu gehören Entgiftung, DNS- und Proteinsynthese, Transport
und Enzymaktivierung, die Erhaltung des
zellulären Redox-Potentials sowie der Schutz
vor oxidativem Stress. Desweiteren verursacht GSH eine Reduktion der proliferativen
Aktivität von Lymphozyten, da diese GSH
beim Übergang von der G1- in die S-Phase
des Zellzyklus benötigen.
Unsere Arbeitsgruppe untersuchte die
Wirkung von 4-Hydroperoxyifosfamid
(4-OOH-IF), einer Vorstufe von 4-OH-IF, auf
NK-Zellen und zytotoxische Lymphozyten.
Wir konnten zeigen, dass Ifosfamid die Proliferation und die zytotoxische Antwort beider
Zelltypen dosisabhängig hemmt. Diese
Effekte waren von der Verfügbarkeit des
intrazellulären GSH abhängig. Die Wirkung
von Ifosfamid auf das GSH-Niveau und auf
die zytotoxische Aktivität war bei NK-Zellen
wesentlich schwächer als bei T-Zellen. Ein
Grund dafür könnte der gemessene höhere
initiale GSH-Spiegel und die höhere GSHSyntheserate der NK-Zellen sein. Obwohl
die Wirkung von 4-OH-IF und die resultierende GSH-Depletion in T- und NK-Zellen
bereits untersucht wurden, war die Wirkung
von 4-OH-IF auf das GSH-Niveau in antigenpräsentierenden Zellen (APZ), wie Monozyten und dendritischen Zellen, unbekannt.
Dendritische Zellen (DZ) sind die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen. Durch
ihre einzigartige Eigenschaft, eine primäre
T-Zell-Antwort zu induzieren, sind DZ-Schnittstelle zwischen der angeborenen und der
adaptiven Immunantwort. Unreife dendritische Zellen sind für die Aufnahme und
Prozessierung von Antigenen verantwortlich. Nach ihrer Ausreifung präsentieren sie
als reife DZ antigene Peptide an T-Zellen.
Unsere Arbeitsgruppe hat den Einfluss von
4-OH-IF auf den GSH-Spiegel von unreifen
und reifen DZ sowie Monozyten im Vergleich zu T-Zellen und NK-Zellen untersucht.
Dabei hatten DZ einen höheren konstitutiven
GSH-Spiegel als T-Zellen und NK-Zellen bei
gleichen Spendern. Die Dendritischen Zellen
zeigten eine geringere GSH-Depletion durch
100 µM 4-OH-IF als die T- bzw. NK-Zellen
(Abb. 3). In Übereinstimmung mit früheren
Ergebnissen wurde beobachtet, dass NKZellen eine geringere Sensitivität gegenüber
4-OF-IF besitzen als T-Zellen (Abb. 4).
45
40
CON
35
IFO (100 µM)
30
25
20
15
10
5
0
T cells
NK cells
monocytes Immature Mature DC
DC
Abb. 3: Der Gluthation-Spiegel von T-Zellen,
NK-Zellen, Monozyten, unreifen sowie reifen
dendritischen Zellen (DZ) nach Behandlung mit
Ifosfamid für 90 min.
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nM GSH/mg protein
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120
IFO 50 µM
IFO 100 µM
IFO 200 µM
100
% of control GSH
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80
60
40
20
0
T cells
NK cells
monocytes Immature Mature DC
DC
Abb. 4: Immun-Effektorzellen besitzen unterschiedliche Suszeptibilität gegenüber Ifosfamidinduzierter Glutathion-Depletion.
Die Behandlung von – aus Monozyten
mittels IL-4 und GM-CSF generierten – DZ
mit 4-OH-IF führte zu einer signifikanten
Reduktion ihrer Fähigkeit, T-Zellen in einer
MLR (Gemischte Lymphozyten Reaktion =
allogeneic mixed leucocyte reaction) zu
stimulieren. Der GSH-Spiegel kann durch
Behandlung der DZ mit Gluthation-monoethylester (GSH-OEt) rekonstituiert werden.
Dies hat zur Folge, dass auch die allostimulatorische Fähigkeit (Abb. 5) der DZ sowie
die Fähigkeit zur IFN--Sekretion wiederhergestellt werden.
Die Induktion einer alloreaktiven PBLProliferation durch DZ hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie zum Beispiel ihrer
Ausreifung, der Expression kostimulatorischer Moleküle und dem Zytokinmilieu.
4-OH-IF hatte keinen signifikanten Einfluss
auf die Expression des Ausreifungsmarkers
CD83, der kostimulatorischen Molekülen
CD40 und CD86 sowie von MHC Klasse I
und HLA-DR.
IL-12 spielt eine wichtige Rolle bei der
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% of control GSH values
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Zellproliferation in einer MLR und kann auch
die Sekretion von IFN-gamma induzieren.
Wir konnten zeigen, dass 4-OH-IF eine signi-
fikante Reduktion des GSH-Spiegels und der
IL-12-Sekretion bewirkte.
Durch eine nachfolgende Behandlung der
DZ mit GSH-OEt erlangten die Zellen erneut
die Fähigkeit, IFN- und IL-12 zu sezernieren
sowie T-Zellen zu stimulieren.
Dies weist darauf hin, dass der primäre
Effekt von 4-OH-IF die GSH-Depletion ist
und die verminderte Sekretion von IFN-
und IL-12 sowie die verminderte T-ZellStimulierung als die Folge der GSH-Depletion auftritt.
Zusammenfassend zeigen unsere Untersuchungen, dass ein Hauptvertreter der
Chemotherapie, der häufig bei der Behandlung maligner Erkrankungen verabreicht
wird, den intrazellulären GSH-Spiegel
myeloischer DZ depletiert. Dies führt zu
einer verminderten Fähigkeit der DZ, naive
T-Zellen zu stimulieren. Die verwendeten
Ifosfamid-Konzentrationen liegen im klinisch
relevanten Bereich. GSH-OEt, das den intrazellulären GSH-Spiegel rekonstituiert, hebt
die inhibitorischen Effekte auf. Daher
werden für Tumorpatienten therapeutische
Ansätze angestrebt, bei denen der GSHSpiegel nach Behandlung mit Ifosfamid
wiederhergestellt wird, um die funktionelle
Aktivität der DZ zu steigern.
100
80
60
40
20
0
IFO
IFO + ester
45000
40000
35000
cpm
30000
25000
20000
15000
10000
5000
0
CON DC + PBL IFO DC + PBL IFO/ester DC
+ PBL
PBL alone
Abb. 5: (A) Der Gluthation-Spiegel dendritischer
Zellen ist nach Ifosfamid-Behandlung vermindert
und kann durch die Zugabe von Glutathionmonoethylester (GSH-OEt) wieder hergestellt werden.
(B) Ifosfamid-Behandlung hat eine verminderte
allostimulatorische Kapazität von DZ zur Folge,
die durch Behandlung mit GSH-OEt wieder
hergestellt wird.
Zusammenarbeit
Ausgewählte Veröffentlichungen
Zusammenarbeit besteht mit der Chirurgischen Klinik
und Poliklinik, Klinikum Großhadern; dem Institut für
klinische Radiologie, Klinikum Großhadern; der Orthopädischen Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern; der
Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde,
Klinikum Großhadern sowie dem Department Pharmazie,
Zentrum für Pharmaforschung, LMU München und MaxPlanck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen.
Kuppner, M.C., Scharner, A., Milani, V., Von Hesler, C.,
Tschöp, K.E., Heinz, O., Issels, R.D.
Ifosfamide impairs the allostimulatory capacity of human
dendritic cells by intracellular glutathione depletion.
Blood, 102: 3668-3674 (2003)
Zusatzfinanzierung durch HGF-Strategiefonds und im
Rahmen der Zusammenarbeit mit der LMU München,
Nr. 70-2301-IS2“ Immunologische Parameter bei regionaler Hyperthermie und systemischer Chemotherapie“
durch Deutsche Krebshilfe, Förderung im Rahmen des
DFG-Sonderforschungsbereiches 455 Projekt B9 „Virale
Funktionen und Immunmodulation“
Mocikat, R., Braumüller, H., Gumy, A., Egeter, O., Ziegler,
H., Reusch, U., Bubeck, A., Louis, J., Mailhammer, R.,
Riethmüller, G., Koszinowski, U., Roecken, M.: Natural
killer cells activated by MHC class I (low) targets prime
dendritic cells to induce protective CD8 T cell responses.
Immunity 19(4), 561-569 (2003)
188 GSF
Kolb, H.J., Schmid, C., Barrett, A.J., Schendel, D.J.: Graftversus-leukemia reactions in allogeneic chimeras. Blood
Sep 4 [Epub ahead of print] (2003)
Boehm, T., Hofer, S., Winklehner, P., Kellersch, B., Geiger,
C., Trockenbacher, A., Neyer, S., Fiegl, H., Ebner, S.,
Ivarsson, L., Schneider, R., Kremmer, E., Heufler, C.,
Kolanus, W.: Attenuation of cell adhesion in lymphocytes
is regulated by CYTIP, a protein which mediates signal
complex sequestration. EMBO J. 22(5), 1014-24 (2003)