Zytokine und Zytokinrezeptoren
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Zytokine und Zytokinrezeptoren Kommunikationssysteme im Körper: Nervensystem: Hormone: sehr schnell lange Reichweite genau lokalisierte Wirkung geringe Redundanz mittelschnell lange Reichweite meist systemische Wirkung geringe Redundanz Insulin? IL-1, IL-6, TNF-α ? Oberflächenmoleküle: langsam bis sehr schnell sehr kurze Reichweite genau lokalisierte Wirkung meist hohe Redundanz TNFFamilie: TRAIL FasL CD40L ? Zytokine: mittelschnell kurze Reichweite meist lokalisierte Wirkung meist hohe Redundanz Eigenschaften der Zytokine Poypeptide / kleine Proteine (Molmasse meist unter 30 kDa) Monomer oder homooligomer, ganz selten heterooligomer (IL12) werden (meist) nur bei akutem Bedarf produziert (no baseline) kurze Halbwertzeit ⇒ geringe Reichweite Binden außerordentlich spezifisch an ihre Rezeptoren Bindungskonstante:10-10 – 10-12 (vergl.: Antikörper – Antigen: 10-7 – 10-11 MHC – Peptid: ~10-6) ⇒ die wirksame Konzentration ist sehr niedrig! Aufbau eines Zytokins Signal-Peptidase 10-15 AS Signal-Peptid > 70 AS von Makrophagen: z.B. TNF, IL1 polare Aminosäuren hydrophobe Aminosäuren pro-Sequenz: macht 3 D Faltung Aktives Zytokin ohne Signal-Peptid: z.B. FGF, CNTF Zytokinstrukturen: Jelly-Roll: TNF-Familie: TNF-α,β FasL CD40L TRAIL ⇒Trimere meist: -membranständig -proapoptotisch Funktionell ähnlich den Hämatopoietinen: Proligerationsfördernd Hämatopoietine: Monomer: IL-2, 3,4,6,7,9,13, u.a. Dimer: IL-5,10, IFN-γ proliferationsfördernd Chemokine: 2 Cystinreste: CC oder CXC ~ 6-8 kDa chemotaktisch Cystinknoten: TGFβ, NGF, PDGF u.v.a. (>50) Als inaktive Proform sezerniert, im Sauren proteolytisch gespalten Können durch Bindung an Trägerproteine weiter stabilisiert werden proliferationshemmend Zytokin-Rezeptor-Klassen A Klasse 1 HämatopoietinRezeptoren gemeinsames gp130 - IL-6, Erythropoietin Klasse 2 Interferon-Rezeptoren und IL-10 Klasse 3 TNF-Rezeptoren Klasse 4 ChemokinRezepotoren Klasse 5 Rezeptorkinasen - Wachstumsfaktoren B gemeinsame β-Kette - IL-3, IL-5, GM-CSF C gemeinsame γ-Kette - IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 IL-2: von T-Zellen für T-Zellen IL-2 ist ein Proliferationsfaktor für jede T-Zelle! TH1 Zellen exprimieren IL-2 nach Antigenerkennung (= Aktivierung) ruhende T-Zellen exprimieren nur die β und γ Kette des IL-2 Rezeptors ⇒ geringe IL-2 Affinität. nach Antigenerkennung wird auch die α Kette exprimiert ⇒ hohe IL-2 Affinität. NK und TC Zellen zeigen nach Zugabe von IL-2 zytotoxische Aktivität TH1-TH2 Differenzierung: Die Zytokine der T-Helfer Zellen (CD4+): TNF-β IFN-γ IL-4, IL-10 TGF-β IFN-γ activiert Macrophagen IFN-γ, IL-5 und IL-6 unterstützen die Differenzierung von T-Zellen zu zytotoxischen T-Zellen IL-5 induziert Differenzierung von Eosinophilen Zytokin induzierte Antikörperproduktion activate complement Does not activate complement Zytokine und intrazelluläre Bakterien IL-1, IL-12 MO iNOS NO IL-10, IL-4 IFNγ TH 1 TH 2 iNOS iNOS CD40L CD40 IL-10, IL-4 IL-10 IL-4 IFNγ, TNFα B MO TGF-beta: der potente Wachstumsinhibitor • TGF-beta gibt es in 5 Isoformen (70-80% homolog), nicht verwandt mit TGF-alpha!! • TGF-beta-1 ist identisch in Mensch, Affe, Schwein, Rind und Huhn, in der Maus ist eine einzige Aminosäure anders! • Die Isoformen unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Expression, kaum in ihrer Funktion Immunologische Funktionen: • Gegenspieler von IL-2: inhibiert die Proliferation von T-Zellen (auch Tumor infiltrating Lymphocytes!) • Inhibiert die Proliferation und Maturation von B-Zellen • Inhibiert die Proliferation und Aktivität von NK-Zellen • Deaktiviert Makrophagen • Inhibiert die Expression von MHC II • Inhibiert Proliferation und Aktivation von Mikroglia • Potentes chemoattractant für Neutrophile TGF-beta Dimerization Proteolytic cleavage and associat. with latent TGF binding protein Sezerniert: Latentes (= inaktives) TGF Acid activation Release of mature TGF Die Zytokine der CD8+ T-Zellen CD8+ T-Zelle ¾ IFN-γ ¾ (TNF-α) ¾ TNF-β Perforin Granzym B Caspase 8 Perforin-Pore Fas-Ligand Apoptose Fas Ziel-Zelle FADD Interferone Allgemeine Aktivitäten: Typ-1-Interferone: ¾ Antiviral • Inhibition viraler DNA Replikation • Protektion uninfizierter Zellen ¾ IFN - alpha, beta, delta, omega und tau • IFN-alpha: 23 versch. Isoformen!! • IFN-alpha, beta und omega binden an denselben, ubiquitären Rezeptor ¾ Antiproliferativ ¾ Immunmodulatorisch • Regulation von Zytokinexpression • Aktivation von Makrophagen • Aktivation von NK- und T-Zellen • Regulation von B-Zell Aktivität • Hochregulation der MHC-2-Expression Typ-2-Interferon: ¾ IFN - gamma • produziert von aktivierten T- und NK-Zellen • Rezeptoren auf allen Zellen außer Erythrozyten Proinflammatorische Zytokine Auftreten bei: - Infektion - Neoplasie - Septikämie - „Tschernobyl“ IL-1 und IL-6: vielseitige Interleukine IL-1 IL-6 Produziert in Reaktion auf: 9bakterielle Endotoxine 9Viren, Mitogene 9Diverse Zytokine (IFN, TNF, u.a.) 9bakterielle Endotoxine 9Viren, Mitogene 9Diverse Zytokine (IL-1, IFN,TNF, u.a.) Produziert von: 9 Monozyten 9 aktivierten Makrophagen 9 neutrophilen Granulozyten 9 diversen Endothel- und Epithelzellen 9 Leukozyten, u.a. 9 aktivierten Monozyten 9 Makrophagen 9 Fibroblasten 9 Endothelzellen 9 Leukozyten, u.v.a. Immunologische Funktionen, LOKAL!: Stimulation von T-Helfer Zellen (TH1) Proliferation von B-Zellen, IL-Synthese Proliferation / Aktivation von NK-Zellen Proliferation von Astroglia, Mikroglia, Thymozyten Adhäsion: ICAM ⇑, ELAM ⇑, u.a. Aktiviert Langerhans Zellen ⇒ dendritischen Zellen Chemotaktisch für Leukozyten (Neutrophile!) Stimulation von cytotoxischen T-Zellen Differenzierung und Maturation von BZellen, Antikörperproduktion Proliferation von Thymozyten Maturation von Megakaryozyten IL-1 und sein Rezeptor 2 Formen: IL-1α und IL-1β Predominant: IL-1β (human) IL-1 α kommt auch membranständig vor binden an denselben Rezeptor ⇒ funktionell weitgehend equivalent IL-1R I Ligand Affinität: IL-1α > IL-1β IL-1R II Ligand Affinität: IL-1α < IL-1β N S-S S-S S-S N S-S S-S S-S C C Der IL-6 Rezeptor: 1. 2. Zellmembran 3. IL-6 gp80 oder CD126 gp130: auch für IL-11, LIF, CNTF Oncostatin TNF: tödlich für Tumore – und Menschen! Produziert von aktivierten T-Zellen, aktivierten NK-Zellen, Makrophagen, Monozyten, Neutrophilen, u.a. Induziert durch: IFN, IL-2, GM-CSF, Immunkomplexe, u.a. 2 Formen: TNF-α und TNF-β, binden an denselben Rezeptor ⇒ zeigen dieselbe biologische Aktivität TNF-Rezeptoren gibt es auf allen kernhaltigen Zellen! p55, mit DD, (generell) ⇒ Apoptose p75, ohne DD, (T-,B-Zellen) ⇒ Aktivation ¾ Apoptose ¾ Aktiviert Makrophagen und neutrophile Granulozyten ¾ Chemotaktisch für Neutrophile ¾ Induziert IL-1, IL-6 und IFN ¾ Gram-negativ Sepsis: Septic Shock Syndrome ⇒ h Die TNF-Familie: Oberflächenmoleküle Aktivierung Apoptose CD40L: Auf TH-Zellen: B-Zell Proliferation Immunglobulin Klassenwechsel CD30L: Auf TH-Zellen Proliferation von Aktivierten T-Zellen 4-1BB(R!): Auf reifen und aktivierten T-Zellen: Monozytenaktivierung FasL: Auf TC-Zellen und NK-Zellen TRAIL: Auf immaturen NK-Zellen u.v.a.: Tumorapoptose Chemokine Beta-Chemokine: - wenig kD - viel Homologie (20-90%) Alpha-Chemokine: C CXC C C ELRCXC • Auf Chromosom 4q12-21 • Monozyten • Dendritische Zellen • NK-Zellen • T- und B-Zellen • Basophile • Eosinophile ELR-Zytokine: z.B. IL-8 • Neutrophile C • Keine Makrophagen! C C Gamma-Chemokine: • T- und B-Zellen • Auf Chromosom 17q11-32 • Monozyten • Dendritische Zellen • NK-Zellen • T- und B-Zellen • Basophile • Eosinophile C CC C • Bevorzugt Makrophagen! • Können NK-Zellen aktivieren Delta-Chemokine = Fraktalkine • membranständig (auf Neuronen): hauptsächlich Glia-Zellen • lösliche Form (von APCs und Endothelzellen): T-Zellen, NK- Zellen, Monozyten C CX3C C Zytoplasm. Domäne „Mucin like“ Domäne Chemokin-Rezeptoren NH2 ¾ binden häufig verschiedene Cytokine, aber entweder CC- oder CXC-spezifisch ¾ exprimiert nach Stimulation, nicht konstitutiv! COOH G-Protein Binden außerdem: • • • Geruchsstoffe Hormone Neurotransmitter ° Model für Leukozyten-Migration 1 2 3 4 • • Step 1: Rolling; selectin and integrin mediated Step 2: Chemokine-mediated arrest • • Step 3: Endothelial transmigration Step 4: Chemokine-mediated cell accumulation
