S1-Leitlinie Urothelkarzinom - Bundesverband Deutscher Pathologen

Bundesverband Deutscher Pathologen e. V.
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V.
Version 2.0
September 2012
Revision geplant
September 2014
ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
1
Anleitung zur
pathologisch-anatomischen
Diagnostik von Tumoren
des Nierenbeckens, des Ureters
und der Harnblase
des Bundesverbandes
Deutscher Pathologen e. V. ©
und der Deutschen Gesellschaft
für Pathologie e. V. ©
2. Auflage, 2012
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ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
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Vorwort
Auch diese zweite Auflage der „Anleitungen zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters
und der Harnblase“ orientiert sich an den Klassifikationen von WHO
[Mostofi et al. 1999, Eble et al. 2004] und der TNM-Klassifikation
[UICC 2002, Sobin et. al. 2010] sowie an im Literaturverzeichnis
erwähnten Publikationen und Protokollen, unter anderem solchen,
die in Abstimmung zwischen der Deutschen Krebsgesellschaft, der
Deutschen Gesellschaft für Pathologie und der Deutschen Gesellschaft für Urologie publiziert wurden [Böhle et al. 1998, Sinn et
al. 2002, Deutsche Krebsgesellschaft 2004], aber auch an den
vom „College of American Pathologists [CAP]“ herausgegebenen
Protokollen [Hammond und Henson 1996 und 2000], Reporting
on Cancer Specimens und den Monografien von Allen [Allen 2000
und 2006, Allen und Cameron 2004] und dem Manual of Surgical Pathology [Lester 2006] sowie an den European Guidelines
[Rouprêt et al. 2011].
Diese Anleitungen sollen kein starres Korsett vorgeben, sondern
nur eine Orientierung über notwendige und sinnvolle Untersuchungen und das zu erzielende Ergebnis bieten. Die „Anleitungen“
liegen zwangsläufig bisher alle – soweit sie die pathologisch-anatomische Diagnostik betreffen – auf einer niedrigen Evidenzstufe,
da sie weder einem systematischen Review entsprechen noch auf
Ergebnissen validierender Kohortenstudien beruhen. Es handelt
sich demnach um „Expertenmeinungen“ (Evidenzstufe 5).
Die Biopsie und vor allem die transurethrale Resektion (TUR) aus
der Harnblase stellen, neben der Urinzytologie, die erste diagnostische Maßnahme beim Urothelkarzinom der Harnblase dar.
Die Anleitung gibt Pathologen wie Urologen eine Hilfestellung für die
optimale Registrierung, Bearbeitung und Befunderhebung von Zytologien, Biopsien, transurethralen Resektionen sowie Zyst-(o)Prostatektomiepräparaten. In der Anleitung werden für die einzelnen Untersuchungsmaterialien jeweils folgende Themen abgehandelt:
• Materialentnahme und Materialbehandlung,
• Informationen für den Pathologen,
• Makroskopische Beschreibung,
• Makropräparation („Zuschneiden“) mit Entnahme von Gewebe zur histologischen Untersuchung,
• Mikroskopische Bearbeitung (z. B. Schnittebenen, Färbungen),
• Mikroskopische Begutachtung (einschließlich Kriterien der
Klassifikation),
• Dokumentation.
Angefügt sind Allgemeine Erläuterungen (die für alle Untersuchungsmaterialien gelten) und Spezielle Erläuterungen für die
einzelnen Untersuchungsmaterialien. Dabei werden insbesondere
die Anwendung von Tumorklassifikationen, morphologische Hintergründe, mögliche Unklarheiten und die Verwendung von Formblättern behandelt.
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A.
UNTERSUCHUNGSMATERIAL
Zytologisches Material oder Gewebe von Tumoren des
Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase kommt in
den folgenden Formen zur pathomorphologischen Untersuchung:
1. Sogenannter Provokationsurin
2. Spülflüssigkeiten aus Nierenbecken, Ureter, Harnblase
und Harnblasenersatz
3. Biopsien im Rahmen der präoperativen Diagnostik
4. Schnellschnittuntersuchungen (intraoperative mikroskopische Untersuchung)
5. Zystektomiepräparate
6. Nephrektomie- und Ureterektomien (bzw. Segmententfernungen)
B.
VORGEHEN BEI DEN EINZELNEN
UNTERSUCHUNGSMATERIALIEN
B.1
Urin sowie Spülflüssigkeiten aus Nierenbecken,
Ureter und Harnblase
B.1.1
Indikationen, Treffsicherheit, Materialentnahme
und Materialbehandlung
Indikationen [Rathert und Roth 2007]
• Abklärung einer Hämaturie
• Kontrolle nach operativer Therapie
• Kontrolle während intravesikaler Chemo-(immun-)therapie
• Kontrolle nach Phenacetin-Abusus
• Arbeitsmedizinische Untersuchungen bei aromatischen
Nitro- oder Aminverbindungen ausgesetzten Industriearbeitern
• Verdacht auf vesicoenterale Fisteln oder penetrierend
wachsende extraurologische Tumoren
• Zystoskopischer Verdacht auf Carcinoma in situ (CIS)der
Harnblase
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Literaturmittel 76,4 %, ihre Spezifität 93,5 %. Die Treffsicherheit steigt um gut 10 %, wenn drei Proben untersucht
werden. Das Carcinoma in situ und invasive Karzinome
der Harnblase können durch die Urinzytologie bei bis zu
95 % der Patienten nachgewiesen werden [Bubendorf et
al. 2010]. Gut differenzierte Tumoren entgehen in mehr als
62,8 % der zytologischen Diagnostik [Jochims 2002].
Materialentnahme
(siehe Spezielle Erläuterungen B.1.1)
Beim klinischen Verdacht auf einen Tumor im Bereich der
Nierenbecken, der Ureteren oder der Harnblase kann sogenannter Provokationsurin auf Tumorzellen untersucht
werden. Zusätzlich kann gezielt Spülflüssigkeit aus den verdächtigen Abschnitten des Harntraktes gewonnen werden,
z. B. aus dem linken Ureter oder dem linken Nierenbecken.
Materialbehandlung
Die zytologische Untersuchung von Urin oder Spülflüssigkeiten aus den ableitenden Harnwegen wird an alkoholfixierten Sedimentausstrichen oder Zytozentrifugationspräparaten durchgeführt. Daneben existieren auch andere
Präparationsverfahren für Urothelzellen, z. B. Stempeltechnik (siehe Spezielle Erläuterungen B.1.1).
Empfehlenswert ist eine Färbung nach Papanicolaou.
B.1.2
Information des Pathologen
Der Kliniker sollte Materialart, dessen Herkunft (Lokalisation), Art der Fixation, relevante Vorerkrankungen und
Therapien sowie seine Fragestellung auf dem Einsendungsschein mitteilen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.).
B.1.3
Makroskopische Beschreibung
Menge, Fixation und Aussehen der erhaltenen Flüssigkeit
(z. B. 50 ml, in 70%igem Alkohol fi xiert, klar, gelb, trüb,
blutig etc.) müssen vom Assistenzpersonal notiert werden.
B.1.4
Makropräparation
Treffsicherheit
Die Sensitivität der Urinzytologie ist abhängig vom Malignitätsgrad, dem Stadium des Tumors sowie der Zahl und
dem Volumen der untersuchten Proben. Sie beträgt im
Ggf. sofortige Nachfi xation, Anfertigen von Sedimentausstrichen und/oder Zytozentrifugationspräparaten (siehe Spezielle Erläuterungen B.1.5). Ggf. ist die Anfertigung
eines Zytoblocks zu empfehlen.
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B.1.5
Mikroskopische Begutachtung
• Aussagen zur Art unter Berücksichtigung der Entnahmelokalisation nach klinischen Angaben, Repräsentativität des Materials
• Beschreibung des zytomorphologischen Befundes
• Diagnostische Kategorien laut Nomenklatur der Deutschen Gesellschaften für Pathologie und für Zytologie
für die extragenitale Zytodiagnostik [Böcking und Freudenberg 1998]: unzureichend, negativ, zweifelhaft, dringender Verdacht oder sicher positiv auf bösartige Zellen
• Klartextdiagnose anfügen, ggf. mit Tumortyp, Malignitätsgrad und Vorliegen einer Entzündung
B.2
Prätherapeutische Diagnostik
B.2.1
Indikationen, Materialentnahme
und Materialbehandlung
(siehe Spezielle Erläuterungen B.2.1).
Indikationen
Die Indikationen für Untersuchungen bei der prätherapeutischen (histopathologischen) Diagnostik und bei der Untersuchung des Operationspräparates unterscheiden sich beim
Urothelkarzinom der Harnblase (des Nierenbeckens und des
Ureters) von anderen Organtumoren, da es
1. (bislang) keine Screeningmethode auf mikroskopischer
Grundlage gibt (Ausnahme: zytologisches Screening bestimmter Risikogruppen) und
2. die diagnostische Resektion beim nicht invasiven papillären Urothelkarzinom gleichzeitig meist den kurativen
Eingriff darstellt.
Eine prätherapeutische Diagnostik gibt es beim Harnblasenkarzinom nur bei primär inoperablen Karzinomen, bei
denen bioptisch (oder zytologisch, siehe B.1) das Urothelkarzinom gesichert werden muss, bevor über die Art der
palliativen Therapie entschieden wird. Nicht aus der Harnblase stammende Tumoren (z. B. Prostata, Rektum, gynäkologische Tumoren, Metastasen von Karzinomen des Magens,
von kleinzelligen Lungenkarzinomen oder maligne Lymphome) müssen ausgeschlossen werden.
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Materialentnahme (mikroskopische Untersuchungen
bei transurethraler Resektion)
Zur histopathologischen Untersuchung können eingesandt
werden:
1. Tumor (bzw. Tumoren)
2. Tumorgrund
3. Seitliche Tumorränder (eventuell 1–4 Proben)
4. Zusätzliche Biopsien aus eventuell vorhandenen suspekten Schleimhautarealen (nachgewiesen z. B. durch
Chromoendoskopie bzw. photodynamische Diagnostik) (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.1)
5. Eventuell Biopsien aus zystoskopisch normaler Schleimhaut (Mapping), siehe Abbildung 1.
Materialbehandlung
Alle Präparate müssen einzeln nummeriert fi xiert werden (in 4 % gepuffertem Formalin). Im Einsendungsantrag muss zu den einzelnen nummerierten Präparaten
die Entnahmelokalisation eindeutig ersichtlich sein. Zur
Information des Pathologen empfiehlt sich ein Formblatt
wie in Abbildung 1. dargestellt.
B.2.2
Information des Pathologen
(siehe Allgemeine Erläuterungen 2.)
B.2.3
Makroskopische Beschreibung
Anzahl, Größe und Oberflächenbeschaffenheit (papilläre
Strukturen) der TUR oder Biopsien. Detrusorstrukturen
erkennbar (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.3; Abbildung 2.)
B.2.4
Makropräparation
(siehe Spezielle Erläuterungen B.2.4)
Das Tumormaterial sollte gewogen und komplett eingebettet werden, ggf. Ausrichtung nach Detrusorstrukturen. Bei palliativen Resektionen mit Befall des Detrusors
erübrigt sich eine komplette Aufarbeitung.
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B.2.5
Mikroskopische Bearbeitung
(siehe Spezielle Erläuterungen B.2.5)
Proben aus dem Tumor, der in nur einer oder zwei Kapseln untersucht wird, Proben aus dem Tumorgrund, den
seitlichen Tumorrändern und Biopsien aus suspekten und
zystoskopischen unauffälligen Schleimhautarealen sollen
prinzipiell in Stufen bearbeitet werden (mindestens 3–5
Schnittstufen mit mindestens zwei Schnitten/Stufe). Es
sollte Restmaterial für eventuelle immunhistologische
Untersuchungen aufbewahrt werden. HE-Schnitte reichen in über 90 % der Fälle für die Diagnose aus. Eine
PAS-Färbung kann in schwierigen Fällen helfen, eine Invasion von einer Pseudoinvasion zu unterscheiden.
B.2.6
Pathohistologische Begutachtung
und Dokumentation
Die Aussagen des pathohistologischen Gutachtens, die
in jedem Fall zu treffen sind (sogenanntes Minimalprogramm), sind in Abbildung 3. dargestellt.
Zusätzlich sind zu dokumentieren:
• es sollte unbedingt neben dem Grading entsprechend der
WHO-Klassifikation von 2004 auch das Grading entsprechend der WHO-Klassifikation von 1973 und von 1999
[Mostofi et al. 1973, 1999] angegeben werden (siehe Abbildung 3. und Spezielle Erläuterung),
• Kommentar, wenn Tumordiagnose an nicht orthograd
getroffenen Gewebeproben,
• Carcinoma in situ vorhanden: ja oder nein,
• Carcinoma in situ in Brunn’schen Epithelnestern sollte
erwähnt werden,
• Tumorausdehnung innerhalb der prostatischen Urethra
muss gesondert untersucht und erwähnt werden,
• Muskulatur (Detrusor) vorhanden: ja oder nein.
Zusätzliche Angaben (fakultativ)
• Anzahl der positiven Biopsien
• Immer klinisch angegebene Lokalisation berücksichtigen, vor allem bei Mapping
• Infiltration der Muscularis mukosae, wenn nachweisbar
• Blutgefäßinvasion (V1 = mikroskopische Veneninvasion)
• Lymphgefäßinvasion (L1 = Lymphgefäßinvasion); cave
Retraktionsartefakte
• Andere relevante Befunde: z. B. Ausmaß der Entzündung
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Repräsentativität des Materials
• Nein, kein morphologisches Korrelat für einen suspekten Zystoskopiebefund
• Ja, ausreichendes morphologisches Korrelat für einen
suspekten Zystoskopiebefund
• Fraglich
Nachweis von potenziellen präkanzerösen Läsionen
• Dysplasie
• Ausdehnung der Läsion, Nachresektion
Tumornachweis
• Grading (siehe oben)
• Tumorausdehnung: Anzahl tumortragender Partikel
und Größenangabe
• Histologischer Tumortyp [Eble et al. 2004]
• TNM-Klassifi kation 2010 [Sobin et al. 2010]: Ta, mindestens T1, mindestens T2
• Muskulatur (Muscularis propria) vorhanden: ja oder nein
Unklare Befunde
• Abklärung durch Immunhistochemie
• Ggf. konsiliarische Mitbegutachtung
Für die Bearbeitung von Biopsien aus Nierenbecken und
Ureter im Rahmen der prätherapeutischen Diagnostik gelten gleiche Bestimmungen.
B.3
Schnellschnittuntersuchung (intraoperative
mikroskopische Diagnostik)
Indikationen zur Schnellschnittuntersuchung sind zurückhaltend zu stellen. Eine Schnellschnittuntersuchung kann
indiziert sein, wenn vom histologischen Tumortyp das
weitere operative Vorgehen abhängt, z. B. Ureterresektion
bei Urothelkarzinomen des Nierenbeckens.
Bei der Ureterteilresektion werden der proximale und der
distale Resektionsrand untersucht.
Durch den intraoperativen Schnellschnitt werden bei der
radikalen oder partiellen Zystektomie metastasenverdächtige Lymphknoten untersucht. Obligat ist die Untersuchung der Ureteren und des urethralen Resektionsrandes
nach radikaler Zystektomie bei fehlender präoperativer Biopsie der prostatischen Harnröhre. Bei der partiellen Zystektomie werden obligat die seitlichen Resektionsränder
untersucht.
ANLEITUNG
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B.4
Untersuchung von Zystektomiepräparaten
B.4.1
Materialbehandlung
Wenn möglich, wird das Präparat uneröffnet in frischem
Zustand unter Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei
Postversand wird die Harnblase an der Vorderwand mit
einem Y-Schnitt eröffnet und auf einer Korkplatte (o. Ä.)
mit Nadeln aufgespannt, Fixation in Formalin, dabei
ausreichende Menge von Formalin (4 % gepuffert). Keine weiteren Einschnitte.
B.4.2
Information des Pathologen
(siehe Allgemeine Erläuterungen 2.)
B.4.3
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• Inspektion von rechter und linker Seitenwand, Vorderwand, Hinterwand, insbesondere Region der Uretermündungen, Blasendach und Trigonum
• Maximale Wandstärke der Harnblase ausmessen,
eventuell Farbmarkierung der pelvinen Oberfläche im
Tumorbereich
• Gewebeblöcke vom Übergang des Blasenhalses bis in
die prostatische Urethra in Längsrichtung einbetten
• Mapping der unauffälligen Harnblasenabschnitte aus
der Nachbarschaft des Tumors
• Jede Lokalisation suspekter Areale dokumentieren
• Bei aufgespanntem Zystektomiepräparat eventuell Fotografie des Präparates mit Eintragung aller makroskopischer Befunde, ähnlich wie bei der Suche nach Frühkarzinomen des Magens
• Bei der Frau Präparation des Überganges zu Uterusvorderwand und Vaginalvorderwand
• Präparation von Lymphknoten des perivesikalen Fettgewebes (bzw. Bifurkation der Aa. iliacae communes)
• Alle makroskopisch erkennbaren Lymphknoten sollten
präpariert und eingebettet werden [UICC 2012]
Makroskopische Beschreibung
Die makroskopische Beschreibung umfasst:
• übersandtes Material: totale oder partielle Zystektomie, mitentfernte andere Organe, Maßangaben einschließlich Länge der entfernten Ureteren und Urethraanteile,
• Versand in frischem oder fi xiertem Zustand,
• Tumorzahl und Lokalisation,
• größte Tumorausdehnung,
• makroskopischer Tumortyp,
• Beziehung zu Ureterostien und Blasenausgang,
• minimale Entfernung zu Resektionsflächen: bei radikaler Zystektomie: urethral, Ureter rechts, Ureter
links; bei partieller Zystektomie: seitliche Resektionsränder,
• mitentfernte Lymphknoten, gesondert eingesandte
Lymphknoten.
B.4.4
Makropräparation (Zuschneiden)
• Prüfung des Zystektomiepräparates auf Vollständigkeit mit Abpräparation von Prostata, Samenblasen
und Ductus-deferens-Stümpfen
• Bei der Frau Abpräparation von Uterus und Adnexe
• Makroskopische Begutachtung nach ausreichender
Fixation (18–36 Stunden)
Eingebettet werden:
1. Ein Paraffinblock pro cm2 Tumor
2. Urethrale Resektionsfläche sowie Resektionsflächen
der Ureteren, bei partieller Zystektomie seitliche Resektionsflächen
3. Etwaige durch den Urologen markierte und makroskopisch auf Tumor verdächtige Stellen an der pelvinen
Oberfläche des Präparates (lokal, nicht radikal)
4. Beide Ureterostien
5. Trigonum
6. Rechte und linke Seitenwand, Hinterwand, Vorderwand
7. Blasendach
8. Alle tumorösen und ulzerösen Areale, jeweils mit gesamter Wand, um die Tiefenausdehnung des Tumors
exakt feststellen zu können
9. Beim Mann:
Tuschemarkierung der Prostataaußenfläche. Aufarbeitung des Apex und von je drei Blöcken aus rechtem und
linkem Prostatalappen (zum Ausschluss einer intraprostatischen Ausbreitung des Urothelkarzinoms bzw. zum
Ausschluss eines gleichzeitig bestehenden Prostatakarzinoms), intraprostatische Harnröhre; vollständige Aufarbeitung der Prostata entsprechend der Leitlinien zum
Prostatakarzinom muss bei Diagnose eines Prostatakarzinoms im zweiten Aufarbeitungsschritt noch möglich sein!
ANLEITUNG
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10. Sämtliche Lymphknoten getrennt nach Stationen:
Lymphknoten mit > 5 mm Dicke werden äquatorial
halbiert bzw. in bis 5 mm dicke Scheiben lamelliert
und einzeln eingebettet, kleinere Lymphknoten einer
Station können jeweils ungeteilt zusammen in einer
Kapsel eingebettet werden. Die Größe der metastatischen Lymphknoten ist zu dokumentieren. Eine Untersuchung von mindestens acht Lymphknoten ist für
die pN-Klassifikation notwendig [UICC 2012]. Ein kapselüberschreitendes Wachstum der Metastasen ist zu
dokumentieren.
B.4.5
Mikroskopische Bearbeitung
Stufenschnitte sind nicht notwendig, HE-Färbung.
B.4.6
Pathohistologische Begutachtung
und Dokumentation
Die erforderlichen Aussagen, die mit einem Minimalprogramm erbracht werden müssen, sind in Abbildung 5. zusammengefasst.
Bei Vorliegen mehrerer synchroner Karzinome wird bei der
TNM/pTNM-Klassifikation der am weitesten fortgeschrittene Tumor berücksichtigt und der T/pT-Kategorie entweder „(m)“ (für multipel) oder die Zahl der synchronen Karzinome in Klammern zugesetzt. Dabei werden papilläre
Karzinome (invasiv und nicht invasiv) und nicht papilläre
invasive Karzinome gezählt. Das Vorkommen zusätzlicher
In-situ-Karzinome wird durch den Zusatz „is“ angezeigt.
Fakultativ kann das Vorkommen ausschließlich von Mikrometastasen (<_ 0,2 cm) durch den Zusatz „(mi)“ zu
pN oder pM angegeben werden. Isolierte (disseminierte)
Tumorzellen in Lymphknoten oder z. B. Knochenmarksbiopsien werden mit „(i)“ gekennzeichnet. Das Präfix „y“
wird der pTNM-Formel vorangesetzt, wenn einer Resektion
eine präoperative Radio- und/oder Chemotherapie vorausgegangen ist im Sinne einer neoadjuvanten Therapie.
B.4.7
Optionale, aber nicht obligate Untersuchungen
Derzeit sind immunhistologische Untersuchungen zur
Klassifikation von Urothelkarzinomen routinemäßig nicht
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erforderlich, jedoch nach oder in Zusammenhang mit weiteren Schnittstufen durchaus hilfreich. Wesentlich sollen
CK20, Ki67 und auch p53 genannt werden, die sowohl bei
der Abgrenzung reaktiver gegen neoplastische Läsionen
als auch bei der Entscheidung Low- oder High-grade-Tumoren hilfreich sind. Werden zusätzliche zytologisch-histologische und immunhistochemische Parameter untersucht, soll das Ergebnis dokumentiert werden.
Ggf. soll die histopathologische Responsebeurteilung nach
präoperativer Radio- und/oder Chemotherapie vorgenommen werden.
Lange schon gibt es intensive Bemühungen um die Etablierung und den Einsatz von im Urin nachweisbaren Tumormarkern, von denen derzeit sechs zugelassen sind: BTAstat, BTA TRAK, ImmunoCYT, NMP22 bladder cancer kit,
NMP22BladderChek und UroVysion [Zippe et al. 1999, Tilki
et al. 2011]. Trotz der Attraktivität einer nicht invasiven
Diagnostik dieser sogenannten Point-of-Care-Tests muss
man bei kritischer Betrachtung zumindest derzeit klar feststellen, dass diese Marker als isolierte Nachweisverfahren
in der Primär- und Rezidivdiagnostik keine ausreichende
Sensitivität und Spezifität zeigen und damit grundsätzlich
zur Verunsicherung des Patienten und auch zur Kostensteigerung beitragen können und dieses zum Teil eindeutig bereits getan haben. Andererseits ist der zusätzliche
Einsatz, insbesondere von UroVysion, für den Pathologen
ein gutes Werkzeug zur Erhärtung einer kritischen Diagnose in der Zytologie, demnach als Ergänzung zur Zytologie
gezielt sinnvoll [Bubendorf et al. 2009, 2010]. Die Sinnhaftigkeit des Einsatzes von Zusatzmethoden sollte mit dem
Urologen erwogen werden (z. B. bei Zytologie des oberen
Harntraktes), da die Zusatzuntersuchung im Vergleich zur
Wiederholung der Zytologie aufwendiger ist. Es sei nochmals darauf hingewiesen, dass Diagnostik des Harnblasenkarzinoms durch die photodynamische Diagnostik und
Therapie durch Frühinstallation und verbesserte Regime
bereits eine Verbesserung erfahren haben, die größere Abstände der Zystoskopie bei nicht invasiven Harnblasentumoren ermöglichen sollten [Gakis et al. 2010].
Sowohl bei den zugelassenen Markern als auch bei einer
Reihe vielversprechender neuer Ansätze, wie z. B. MicroRNA, epigenetische Marker oder Mikrosatelliten, bleibt es
wichtig, prospektiv und weniger selektiv als in den meisten bisherigen Studien multizentrisch zur Bewertung der
Kandidaten zu kommen.
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B.5
Nierenbecken- und Ureterkarzinome
Da bei Nierenbeckentumoren in der Regel auch die Ureteren mitentfernt werden, wird die Makroskopie zusammen beschrieben.
B.5.1
Materialbehandlung
Wenn möglich, wird das Präparat uneröffnet in frischem
Zustand unter Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei
Postversand wird das Resektat in ausreichender Menge
von 4 % gepuffertem Formalin fixiert (drei Teile Formalin
zu einem Teil Gewebe). Keine weiteren Einschnitte.
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und getrennt eingebettet. Danach erfolgt bei makroskopisch
erkennbarer tumoröser Auftreibung des Ureters das Lamellieren dieses Abschnittes so weit, bis kein Tumorgewebe
kranial und kaudal dieser Läsion mehr erkennbar ist. Die
verbliebenen Segmente werden in Längsrichtung eröffnet.
Neben dem komplett einzubettenden Tumor wird pro 2 cm
Länge des Präparates ein Paraffinblock hergestellt. Hängt eine
Niere an, wird der Übergang zum Nierenbecken gesondert
gekennzeichnet. Auf die Beziehung eines Uretertumors zur
äußeren Präparatezirkumferenz ist zu achten und ggf. Gewebe für die Beurteilung der Resektionsfreiheit einzubetten.
B.5.5
Mikroskopische Bearbeitung
B.5.2
Die mikroskopische Bearbeitung erfolgt entsprechend derjenigen der Harnblase.
Information des Pathologen
(siehe Allgemeine Erläuterungen 2.)
B.5.3
Makroskopische Beschreibung
• Beschreibung der Ureterpräparate mit minimalem
und maximalem Durchmesser sowie Länge
• Dokumentation der Tumoren des Nierenbeckens und
ihrer Beziehung zum peripelvinen Fettgewebe sowie
zum Nierenparenchym
• Dokumentation der Abtragungsebene des Hilusfettgewebes
B.5.4
Makropräparation (Zuschneiden)
Tumoren des Nierenbeckens werden in ihrer Beziehung
zum peripelvinen Fettgewebe, zum Nierenparenchym und
zur Abtragungsebene des Hilusfettgewebes beschrieben und
entnommen. Zusätzlich werden die Abtragungsebene des
Ureters eingebettet und 1–2 Blöcke aus makroskopisch tumorfreier Nierenbeckenschleimhaut und ein Block aus dem
tumorfernen Nierengewebe untersucht. Bei einem Ureterpräparat werden zunächst die Absetzungsränder abgetrennt
B.5.6
Pathohistologische Begutachtung
und Dokumentation
• Operationspräparat komplett/Traumatisierung (wo?)/
ggf. Zustand nach TUR
• Größe und Sitz des Tumors, Multifokalität
• Einbruch in Blut- oder Lymphgefäße, Perineuralscheideninfiltration
• Histologischer Tumortyp [Eble et al. 2004]
• Histologischer Malignitätsgrad [Eble et al. 2004, entsprechend WHO-Klassifikation 2004 und WHO-Klassifikation 1973, fakultativ: nach Helpap 2002]
• Lokale Tumorausbreitung (T/pT-Kategorie; siehe Erläuterungen zur TNM-Klassifikation)
• Andere relevante Befunde:
– Carcinoma in situ
– Entzündung
– Prämaligne Läsionen
– Urotheliale Dysplasien
– Eventuell immunhistochemische Abklärung
• Weitere Befunde
• Lymphknotenstatus: Anzahl der Lymphknoten, Anzahl
und Größe eventueller Metastasen
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ALLGEMEINE ERLÄUTERUNGEN
1. Allgemeine Erläuterungen
zur Materialbehandlung
Operativ entferntes Gewebe ist unversehrt an das Institut
für Pathologie zu übersenden. Eine Gewebeentnahme,
z. B. für molekularpathologische Untersuchungen, muss
durch den Pathologen erfolgen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass notwendige Klassifikationen eines Tumors (besonders R- und TNM-Klassifikation) nicht beeinträchtigt
werden dürfen. Höfler [1995] hat in einer Stellungnahme
zur Einrichtung von „Tumor-/Gewebebanken“ festgestellt:
„Die Entnahme von Normal- und Tumorgewebe aus frischen Operationspräparaten soll nur durch makroskopisch geschulte Pathologen erfolgen, die auch Erfahrungen mit der Erstellung von pathohistologischen Befunden
haben, optimalerweise von dem das Präparat befundenden Pathologen selbst.“
Die Asservierung von Tumorgewebe zu nicht diagnostischen Zwecken setzt in jedem Fall eine präoperative Aufklärung mit schriftlicher Einwilligung des Patienten voraus
[Höfler 2004, Nationaler Ethikrat 2004].
2. Allgemeine Erläuterungen
zur Information des Pathologen
Informationen an den Pathologen sind am besten (fakultativ) unter Verwendung eines Formblattes (Abbildung 1.)
zu übermitteln: Patientendaten (Name, Identifikationsnummer), Geburtsdatum, Geschlecht, verantwortlicher Arzt
(Name, Telefonnummer), Tag der Entnahme, Indikation,
Lokalisationsangabe (Trigonum, Vorderwand, Hinterwand,
Seitenwand, Urethra), klinische Angaben (Anamnese, Verdachtsdiagnose, bei Männern: PSA-Serologie, T-Kategorie,
ggf. Vorbefunde).
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Abbildung 1.
Information des Pathologen bei transurethraler Resektion [modifiziert nach Böhle et al. 1998]
Patientendaten
Operateur
Erstmanifestation
Rezidivtumor
Angaben bei Rezidivtumor
Ersttumor
Datum der Diagnose:
Monat
Grading (WHO 1973)
Grading (WHO 2004)
T
Ta
G1
PUN PMP
Tis
Vorangegangene endovesikale Therapie
Vorangegangene Radiotherapie
Vorangegangene Chemotherapie (endoluminal)
Vorangegangene Radiochemotherapie
G2
Low grade
T1
Nein
Nein
Nein
Nein
Jahr
G3
High grade
T2
Ja
Ja
Ja
Ja
Angaben zum jetzigen Tumor
Verdachtsdiagnose
T-Kategorie nach klinischer Beurteilung
PSA-Serologie
R
Lokalisation
Blasenhals
Trigonum
Seitenwand
Vorderwand
Hinterwand
Fundus
Urachus
R
L
L
1
2
3
4
T2a
T2b
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Fortsetzung Abbildung 1.
1
2
3
4
Rechts
Links
Zentral
Lokalisation in Divertikel
Makroskopischer Typ
Flach
Papillär
Ulzerös
Verdacht auf Invasion von Nachbarorganen
Klinisch Fernmetastasen
Nein
Nein
Ja
Ja
Seitenangabe
Klinische R-Klassifikation (nur bei Zystektomie mit Prostatektomie)
Makroskopischer Residualtumor
Nein
Ja
Wenn ja: Lokalisation des Residualtumors
Lokoregionär Fernmetastasen,
Lokalisation der Fernmetastasen
Mikroskopische Bestätigung
des Residualtumors?
Datum
Nein
Ja
Unterschrift
von 40
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ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
12
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3. Allgemeine Erläuterungen zur histologischen
Typenbestimmung
Grundsätzlich gilt für das Typing von Harnblasentumoren,
dass immer dann, wenn neben nicht urothelial differenziertem Karzinomgewebe Anteile eines invasiven oder Insitu-Urothelkarzinoms nachweisbar sind, dieser Tumor als
Urothelkarzinom mit entsprechender „metaplastischer“
Karzinomkomponente klassifiziert werden sollte. Tabelle 1.
zeigt einen Überblick über die WHO-Klassifikation.
Tabelle 1.
WHO-Klassifikation: Tumoren der Harnblase [Eble et al.
2004]
Urotheliale Tumoren
Invasives Urothelkarzinom
8120/3
Mit plattenepithelialer Differenzierung
Mit glandulärer Differenzierung
Mit trophoblastärer Differenzierung
In Nestern
Mikrozystisch
Mikropapillär
8131/3
Lymphoepitheliom-ähnlich
8082/3
Lymphom-ähnlich
Plasmozytoid
Sarkomatoid
8122/3
Riesenzellig
8031/3
Undifferenziert
8020/3
Nicht invasives Urothelkarzinom
Urotheliales Karzinom in situ
8120/2
Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, high grade 8130/23
Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, low grade 8130/21
Nicht invasiver papillärer urothelialer
8130/1
Tumor mit niedrig malignem Potenzial
Urothelpapillom
8120/0
Urothelpapillom, invertierter Typ
8120/0
Plattenepitheliale Neoplasien
Plattenepithelkarzinom
Verruköses Karzinom
Plattenepithelpapillom
8070/3
8051/3
8052/0
Glanduläre Neoplasien
Adenokarzinom
Intestinal
Muzinös
Siegelringzellig
Klarzellig
Villöses Adenom
8480/3
8490/3
8310/3
8261/0
Neuroendokrine Tumoren
Kleinzelliges Karzinom
Karzinoid
Paragangliom
8041/3
8240/3
8680/1
8140/3
Melanozytäre Tumoren
Malignes Melanom
Naevus
8720/3
Mesenchymale Tumoren
Rhabdomyosarkom
Leiomyosarkom
Angiosarkom
Osteosarkom
Malignes fibröses Histiozytom
Leiomyom
Hämangiom
Andere
8900/3
8890/3
9120/3
9180/3
8830/3
8890/0
9120/0
Hämatopoietische Tumoren und Lymphome
Malignes Lymphom
Plasmozytom
9731/3
Verschiedenartige Tumoren
Karzinom der Sken’schen, Cowper’schen und Littre’schen Drüsen
Metastasen und direkt infiltrierende Tumoren von anderen Organen
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ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
Invasives Wachstum des Urothelkarzinoms
Die Festlegung, ob ein invasives Wachstum vorliegt, gehört
zu den schwierigsten Entscheidungen in der urologischen
Pathologie [Lopez-Beltran und Cheng 2003]. Die Gründe
liegen zum einen in der Art und Qualität der entnommenen
Probe, zum anderen in den Besonderheiten des Wachstumsverhaltens urothelialer Tumoren. Neben Kauterisierungsartefakten erschweren eine tangentiale Schnittführung durch
das Tumorgewebe die Beurteilung und insbesondere die
Identifizierung eines invasiven Wachstums.
Grundsätzlich gilt, dass ein invasives Urothelkarzinom wesentlich häufiger bei einem schlecht differenzierten Karzinom zu erwarten ist als bei einem hoch- bis mäßig differenzierten Karzinom.
Der Begriff der Mikroinvasion ist beim Urothelkarzinom
nicht verbindlich definiert. Während Farrow und Utz [1982]
eine Definition von < 5 mm als Invasionstiefe angaben,
halten Amin et al. [1996, 1997] eine Definition für mikroinvasives Wachstum von < 2 mm für angemessen.
Vergleich der WHO-Klassifikationen von 1973
[Mostofi et al. 1973] und 2004 [Eble et al. 2004]
WHO 1973
Papillom
Grad 1
Grad 2
Grad 3
WHO 2004
Papillom
PUNLMP
Low grade
Low grade (70 %)
High grade (30 %)
High grade
13
von 40
Sonstige Tumoren
Zystadenom
Nephroblastom (Wilmstumor)
Rhabdoidtumor
Keimzelltumoren
Dottersacktumor
Seminom
Embryonales Karzinom und Teratom
Choriokarzinom
Klarzelliges Adenokarzinom
8440/0
8960/3
8963/3
9071/3
9061/3
9081/3
9100/3
8310/3
Neuere Arbeiten definieren für die Abschätzung des
Progressionsrisikos bei T1-Karzinomen > 1,5 mm oder
> 1 Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung als mögliche
Unterscheidungskriterien von minimal bzw. ausgedehnt
invasiven Urothelkarzinomen [Cheng et al. 1999, van de Aa
et al. 2005, Bertz et al. 2011, van Rhijn et al. 2012].
Erläuterungen zu den neuroendokrinen Tumoren
Kleinzellige Karzinome zählen zu den malignen neuroendokrinen Tumoren und leiten sich vom Urothel her. Histopathologisch sind die kleinzelligen Karzinome identisch
mit denen der Lunge. Die Prognose ist schlecht, die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt weniger als ein Jahr. Die
Erwähnung auch als Anteil urothelialer Tumoren ist wichtig, da sich die Therapie ändert.
Das Paragangliom der Harnblase leitet sich von den paraganglionären Zellen der Harnblasenwand ab. Es ist histologisch identisch mit Paragangliomen anderer Lokalisation.
ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
4. Allgemeine Erläuterungen zum Grading
Grading der Urothelkarzinome
Das Grading urothelialer Tumoren ist seit Jahrzehnten einem kontinuierlichen Wandel unterworfen und hat auch
mit dem im Jahr 2004 veröffentlichten neuen WHO-Vorschlag noch keine dauerhaft akzeptierte Form gefunden.
Insbesondere die Einführung der neuen Kategorie des „papillären urothelialen Tumors mit niedrig malignem Potenzial“ ist umstritten, da hiermit eine fünfte Kategorie bei
den papillären Tumoren abgegrenzt wird. Morphologisch
fällt nach den WHO-Kriterien ein Teil der ehemaligen Ta-,
G1-Tumoren in diese Kategorie. In verschiedenen Studien
wird diese Tumorkategorie in 5 – 10 % der nicht invasiven
papillären Tumoren diagnostiziert.
Das Grading der Urothelkarzinome betrifft nur die papillären nicht invasiven und invasiven Karzinome. Die
WHO-Klassifikation 2004 unterscheidet Papillome, papilläre urotheliale Neoplasien mit niedrig malignem Potenzial
(PUNLMP) sowie papilläre nicht invasive Urothelkarzinome vom Low- und High-grade-Typ. Die G1-Karzinome
der alten WHO-Klassifikation werden dabei teilweise dem
PUNLMP zugerechnet. In der Low-grade-Gruppe sind
ebenfalls G1- und ein Teil von G2-Karzinomen zusammengefasst. Die High-grade-Gruppe schließt den anderen, schlechter differenzierten Teil der G2- und die G3Karzinome ein. Die Unterteilung der Gradinggruppe 2
entspricht dem Gradingsystem von Malmström et al.
[1987]. Die Diskussion über die verschiedenen Gradingsysteme ist immer noch im Fluss [Bostwick et al. 1999,
Bostwick und Mikuz 2002, Bush und Algaba 2002, Cheng
und Bostwick 2000, Cheng et al. 2000, Epstein et al. 1998,
Helpap 2002, Jimenez et al. 2000]. Eine endgültige Aussage über die klinische Bedeutung und Sinnhaftigkeit des
WHO-Gradings von 2004 ist zurzeit noch nicht möglich.
Da die zurzeit in der Klinik verwendeten Nonogramme zur
Risikostratifizierung auf dem Grading nach WHO 1973 beruhen [Sylvester et al. 2006], sollten die Gradingsysteme
von 1973 und 2004 parallel angegeben werden.
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Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem
Potenzial (PUNLMP)
Papilläre Urotheltumoren mit niedrig malignem Potenzial stellen eine Gruppe von papillären Urotheltumoren dar,
in die sicher ein Teil der früheren Ta-, G1-Tumoren (nach
der WHO-Klassifi kation von 1973) hineinfällt. Diese Tumoren haben ein minimales Progressionsrisiko, entwickeln aber relativ häufig Rezidive.
Der Nachweis eines invasiven Wachstums schließt bei der
Primärdiagnose diese Tumorentität aus. Liegt eine papilläre urotheliale Neubildung mit den Charakteristika eines
Tumors mit niedrig malignem Potenzial vor, aber besteht
zugleich eine invasive Komponente, ist die Diagnose eines hochdifferenzierten papillären Urothelkarzinoms zu
stellen. Das Risiko, nachfolgend Tumoren mit gleichartigem histologischem Bild oder papilläre Urothelkarzinome
zu entwickeln, ist erhöht.
Beim Grading von Urotheltumoren müssen folgende Prinzipien beachtet werden:
1. Streng genommen gilt das Grading nur für papilläre
nicht invasive Tumoren.
2. Bei invasiven Karzinomen sollte unbedingt ein Grading nach WHO 1973 erfolgen (G2 oder G3). Invasive
hochdifferenzierte Urothelkarzinome (G1) sollten mit
äußerster Zurückhaltung diagnostiziert und die Invasivität der Läsion verifi ziert werden.
3. Es sollten nur orthograd getroffene Schleimhautabschnitte zum Grading verwendet werden.
4. Maßgeblich für das Grading ist der am schlechtesten
differenzierte Tumoranteil.
5. Das urotheliale Carcinoma in situ ist immer ein
schlecht differenziertes, nicht invasives Karzinom
und identisch mit der schweren Dysplasie.
ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
5. Allgemeine Erläuterungen
zum Regressionsgrading
Bestrahlungen, BCG- oder Chemotherapien hinterlassen
am Stroma nach chirurgischer Entfernung von urothelialen Neoplasien zytologische und histologische Folgen
wie epitheloide und riesenzellige Granulome, lymphozytäre Infiltrate (BCG) oder Stromasklerosierung und Gefäßobliteration (Bestrahlungen). Im atypischen Urothel
sind Kernpyknosen, vermehrt Apoptosen, Schwund von
prätherapeutisch prominenten Nukleolen und Mitosen,
Absinken bzw. Fehlen des MIB-1-Proliferationsindex,
Abfall von molekularbiologischen Faktoren wie p53 etc.
nachweisbar. Ein numerisches Regressionsgrading wie
bei Prostatakarzinomen wird nicht durchgeführt.
6. Allgemeine Erläuterungen
zur anatomischen Ausbreitung
vor Therapie/pTNM-Klassifikation
Für Karzinome des Nierenbeckens, des Ureters und der
Harnblase wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation [UICC 2002,
UICC 2005, Sobin et al. 2010] beschrieben.
TNM-Klassifikation von Tumoren des Nierenbeckens
(ICD-O C65) und des Ureters (ICD-O C66)
T/pT-Klassifikation
(p)TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
(p)T0
Kein Anhalt für Primärtumor
(p)Ta
(p)Tis
Nicht invasives papilläres Karzinom
Carcinoma in situ
(p)T1
(p)T2
(p)T3
Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
Tumor infiltriert Muskularis
Nierenbecken: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym
Ureter: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in
das periureterale Fettgewebe
Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die
Niere in das perirenale Fettgewebe
(p)T4
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Erfordernisse für pT
pTa, pTis, pT1, pT2 oder pT3
Histopathologische Untersuchung des Primärtumors ohne
makroskopischen Tumornachweis an den Resektionsrändern (mit oder ohne mikroskopisch tumorfreien Resektionsrändern)
pT4
Histologischer Nachweis der Invasion von perirenalem
Fettgewebe oder benachbarter Organe (zu denen auch das
Peritoneum parietale zählt)
N/pN-Klassifikation
(p)NX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt
werden
(p)N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
(p)N1
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm
oder weniger in größter Ausdehnung
(p)N2
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr
als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter
Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten,
keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
(p)N3
Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in
größter Ausdehnung
Erfordernisse für pN
pN0
Histologische Untersuchung von mindestens
acht tumorfreien Lymphknoten
pN1
Histologische Bestätigung von Metastase(n) in
einem regionären Lymphknoten
pN2
Histologische Bestätigung von Metastase(n) in
einem solitären Lymphknoten, mehr als 2 cm,
aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder histologische Bestätigung von Metastasen in multiplen Lymphknoten, keine mehr
als 5 cm in größter Ausdehnung
pN3
Histologische Bestätigung von Metastase(n) in
Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
pM-Klassifikation
(p)M0
Keine Fernmetastasen (nur bei Obduktionsfällen)
(p)M1
Fernmetastasen
Erfordernisse für pM1
Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen
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Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Nierenbecken und Harnleiter [7. Auflage, Sobin et al. 2010]
Primärtumor
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
Kein Anhalt für Primärtumor
Nicht invasives papilläres Karzinom
Carcinoma in situ („flat tumour“)
Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
Tumor infiltriert Muskularis
TNM
pTNM
T2
T3
TX
T0
Ta
Tis
T1
pTX
pT0
pTa
pTis
pT1
pT2
Nierenbecken
Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym
pT3
Ureter
Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe
Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe
T3
T4
pT3
pT4
Regionäre Lymphknoten
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in
N2
N3
pN3
pM1
NX
N0
N1
pNX
pN0
pN1
pN2
größter Ausdehnung oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
Fernmetastasen
Keine Fernmetastasen
Fernmetastasen
M0
M1
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ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
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Klinische Stadiengruppierung
T
Ta
Tis
T1
T2
T3
T4
M0
Definitive Stadiengruppierung
M1
N0
N1, N2, N3
0a
0is
I
II
III
IV
–
–
IV
IV
IV
IV
von 40
–
–
IV
IV
IV
IV
T
pTa
pTis
pT1
pT2
pT3
pT4
Gesamt-M0
pN0
pN1–3
Gesamt-M1
0a
0is
I
II
III
IV
–
–
IV
IV
IV
IV
Erläuterungen
Erläuterungen
Wenn T0 oder TX
– sofern M1: Stadium IV
– sofern M0N1–3: Stadium IV
– sofern T4N0M0: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn pTX und TX oder
pTX und T0 oder pT0
– sofern Gesamt-M1: Stadium IV
– sofern pN1–3: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn M0
– sofern T1N0: Stadium I
– sofern T4N0: Stadium IV
– sofern N1–3: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn Gesamt-M0
– sofern pTapN0: Stadium 0a
– sofern pTispN0: Stadium 0is
– sofern pT4: Stadium IV
– sofern pN1–3: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn NX
– sofern M1: Stadium IV
– sofern TaM0 oder TaMX: Stadium 0a
– sofern TisM0 oder TisMX: Stadium 0is
– sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I
– sofern T4: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Definitive Stadiengruppierung
Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich
Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN
maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die
klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen
der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche
Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der
Stadiengruppierung maßgeblich ist.
Wenn pNX und NX
– sofern pTapN0: Stadium 0a
– sofern pTispN0: Stadium 0is
– sofern Gesamt-M1: Stadium IV
– sofern pT4Gesamt-M0: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
–
–
IV
IV
IV
IV
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TNM-Klassifikation von Tumoren der Harnblase
(ICD-O C67)
T/pT-Klassifikation
(p)TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
(p)T0
Kein Anhalt für Primärtumor
(p)Ta
(p)Tis
Nicht invasives papilläres Karzinom
Carcinoma in situ („flat tumour“)
(p)T1
(p)T2
Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
Tumor infiltriert Muskulatur
(p)T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte)
(p)T2b Tumor infi ltriert tiefe Muskulatur
(äußere Hälfte)
Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe
(p)T3a Mikroskopisch
(p)T3b Makroskopisch (extravesikaler Tumor)
Tumor infiltriert Prostata, Uterus, Vagina oder
Becken- oder Bauchwand
(p)T4a Tumor infiltriert Prostata, Uterus oder
Vagina
(p)T4b Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand
(p)T3
(p)T4
Erfordernisse für pT
pTa, pTis, pT1, pT2 oder pT3
Histopathologische Untersuchung eines partiellen oder
totalen Zystektomiepräparates ohne makroskopischen Tumornachweis an den Resektionsrändern (mit oder ohne
mikroskopischen Tumornachweis).
Problematisch ist die Klassifikation von Blasentumoren
nach einer transurethralen Resektion. Die Bedingungen
für eine Klassifikation nach pT können nur im Falle einer
kompletten Tumorresektion als erfüllt angesehen werden.
Das bedeutet, dass jegliches makroskopisch sichtbares Tumorgewebe aus der danach makroskopisch tumorfreien
benachbarten Blasenwand (tief und lateral) entfernt werden muss. Wenn diese zusätzlich entfernten und separat
eingesandten Gewebeproben histologisch tumorfrei sind,
kann eine komplette Resektion angenommen werden. Nur
bei solchen Patienten können die Kategorien pTaNXM0
oder pT1NXM0 als „pathologisch“ (p) angesehen werden.
18
von 40
pT4
Histologischer Nachweis der Invasion von jedem der Folgenden: Prostata, Uterus, Vagina, Beckenwand, Bauchwand, Dünndarm, Samenblasen, Peritoneum
N/pN-Klassifikation
(p)NX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt
werden
(p)N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
(p)N1
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm
oder weniger in größter Ausdehnung
(p)N2
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr
als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter
Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten,
keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
(p)N3
Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in
größter Ausdehnung
Erfordernisse für pN
pN0
Histologische Untersuchung von mindestens acht
tumorfreien Lymphknoten
pN1
Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten
pN2
Histologische Bestätigung von Metastase(n) in
einem solitären Lymphknoten, mehr als 2 cm,
aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung,
oder histologische Bestätigung von Metastasen in
multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in
größter Ausdehnung
pN3
Histologische Bestätigung von Metastase(n) in
Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
pM-Klassifikation
(p)M0
Keine Fernmetastasen
(p)M1
Fernmetastasen
Erfordernisse für pM1
Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen.
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Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Harnblase [7. Auflage, Sobin et al. 2010]
Primärtumor
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
Kein Anhalt für Primärtumor
Nicht invasives papilläres Karzinom
Carcinoma in situ („flat tumour“)
Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
Tumor infiltriert Muskularis
Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte)
Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte)
Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe
Mikroskopisch
Makroskopisch (extravesikaler Tumor)
Tumor infiltriert Prostata, Uterus, Vagina, Becken- oder Bauchwand
Tumor infiltriert Prostata, Uterus oder Vagina
Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand
TNM
pTNM
TX
T0
Ta
Tis
T1
T2
T2a
T2b
T3
T3a
T3b
T4
T4a
T4b
pTX
pT0
pTa
pTis
pT1
pT2
pT2a
pT2b
pT3
pT3a
pT3b
pT4
T4a
pT4b
Regionäre Lymphknoten
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm
N2
N3
pN3
pM1
NX
N0
N1
pNX
pN0
pN1
pN2
in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm
in größter Ausdehnung
Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
Fernmetastasen
Keine Fernmetastasen
Fernmetastasen
M0
M1
Bundesverband Deutscher Pathologen e. V.
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V.
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20
Klinische Stadiengruppierung
T
Ta
Tis
T1
T2
T3 a, b
T4 a
T4 b
M0
Definitive Stadiengruppierung
M1
N0
N1, N2, N3
0a
0is
I
II
III
III
IV
–
–
IV
IV
IV
IV
IV
von 40
–
–
IV
IV
IV
IV
IV
T
pTa
pTis
pT1
pT2
pT3 a, b
pT4 a
pT4 b
Gesamt-M0
pN0
pN1–3
Gesamt-M1
0a
0is
I
II
III
III
IV
–
–
IV
IV
IV
IV
IV
Erläuterungen
Erläuterungen
Wenn T0 oder TX
– sofern M1: Stadium IV
– sofern M0N1–3: Stadium IV
– sofern T4N0M0: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn pTX und TX oder
pTX und T0 oder pT0
– sofern Gesamt M1: Stadium IV
– sofern pN1–3: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn M0
– sofern TaN0: Stadium 0a
– sofern TisN0: Stadium 0is
– sofern T1N0: Stadium I
– sofern T4aN0: Stadium III
– sofern T4bN0: Stadium IV
– sofern N1–3: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn Gesamt-M0
– sofern pTapN0: Stadium 0a
– sofern pTispN0: Stadium 0is
– sofern pT4a N0: Stadium III
– sofern pT4b N0: Stadium IV
– sofern pN1–3: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Wenn NX
– sofern M1: Stadium IV
– sofern TaM0 oder pTaM0: Stadium 0a
– sofern TisM0 oder pTisM0: Stadium 0is
– sofern T1M0 oder pT1M0: Stadium I
– sofern T4aM0: Stadium III
– sofern T4bM0: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
Definitive Stadiengruppierung
Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend.
Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw.
N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im
Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung
(Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.
–
–
IV
IV
IV
IV
IV
Wenn pNX und NX
– sofern pTaGesamt-M0: Stadium 0a
– sofern pTisGesamt-M0: Stadium 0is
– sofern pT1Gesamt-M0: Stadium I
– sofern Gesamt-M1: Stadium IV
– sofern pT4a Gesamt-M0: Stadium III
– sofern pT4b Gesamt-M0: Stadium IV
– sonst: Stadium unbestimmt
pT
Die Kategorie pTa sollte nur vergeben werden, wenn
ausreichend Grund- und Randbiopsien vorliegen.
ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
Bei unklarer Situation ist der Befund bei bioptischem Material mit der Beifügung „mindestens“ zu versehen. Die Kategorie T1 wird in den aktuellen TNM-Klassifikationen nicht
unterteilt. In der Literatur wird jedoch auch eine Unterteilung in (p)T1a und (p)T1b vorgenommen. Hier entspricht
die Kategorie (p)T1a der Infiltration bis einschließlich in die
Muscularis mucosae und die Kategorie (p)T1b einer Tumorinfiltration jenseits der Lamina muscularis mucosae bis zur
Lamina muscularis propria. Alternativ kann auch eine semiquantitative oder morphometrische Analyse mit dem diskriminierenden Wert von 1,5 mm angewendet werden [Cheng
et al. 1999]. Ein weiterer Vorschlag ist die Quantifizierung
des invasiven Anteils in < 1HPF und > 1 HPF [van de Aa
et al. 2005, Bertz et al. 2011]. Welche Methode bei der Unterteilung der Stadien angewandt wird, sollte unbedingt mit
dem Urologen abgesprochen werden.
Eine direkte Infiltration des distalen Ureters wird über die
Tiefe der Invasion in angrenzende Organe klassifiziert.
Einige Harnblasenkarzinome zeigen eine assoziierte In-situKomponente mit Ausbreitung in Prostatagänge oder Drüsen
der Prostata ohne direkte Infiltration in die Prostata. Diese
Karzinome werden nicht T4 verschlüsselt, sondern sollten
entweder mit der Silbe „is“, z. B. T2 (is), „is pu“ (Ausbreitung in die prostatische Harnröhre) oder „is pd“ (Ausbreitung in Prostatadrüsen), z. B. T2 (is pu) oder T2 (is pd),
dokumentiert werden.
Eine Infiltration eines primären Harnblasenkarzinoms in die
prostatische Harnröhre wird nur bei eindeutiger Invasion in
die Prostata mit T4/pT4 klassifiziert.
Die Infiltration der Samenblasen sollte mit T4a verschlüsselt
werden. Eine Infiltration der Lamina muscularis mucosae
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ist nicht gleichzusetzen mit einer Infiltration der Muskularis, die sich auf die Lamina muscularis propria bezieht.
Auch entspricht eine Infiltration ins Fettgewebe nicht immer
einer extravesikalen Ausbreitung, da Fettgewebe in allen
Schichten der Harnblase vorkommen kann.
Neben den Beckenlymphknoten zählen auch die inguinalen
Lymphknoten zu den regionären Lymphknoten der Urethra,
wobei die Seitenlokalisation für die pN-Klassifikation ohne
Belang ist.
Seit der TNM-Klassifikation von 1997 existiert eine eigene
Klassifikation bei primären Tumoren der Harnröhre für Urothelkarzinome der Prostata bzw. der prostatischen Urethra.
Die direkte Ausbreitung eines Karzinoms in der Harnblase
im Bereich der Ostien wird klassifiziert durch die Tiefe der
größten Invasion in eines der involvierten Nachbarorgane.
Bei mehreren synchronen Tumoren des Nierenbeckens und
des Ureters wird der Tumor mit der höchsten T-Kategorie
klassifiziert und wenn möglich die Anzahl der Tumoren angegeben, z. B. T2 (m) oder T3 (2), entsprechend zwei Primärtumoren, von denen mindestens einer die T3-Kriterien
erfüllt [Rouprêt et al. 2011].
Bei synchronen Tumoren des Nierenbeckens und der Harnblase erfolgt die Klassifikation unabhängig und getrennt
für beide Tumoren (siehe auch neueste tumorbiologische
Differenzen) [Hofstädter 2009]. Dies gilt auch für die Prognose von T3-Karzinomen des Ureters. Sie ist schlechter als
die des Nierenbeckens und entspricht T4-Karzinomen des
Nierenbeckens, weshalb Ureter und Nierenbecken separat
analysiert werden sollten.
Bei multifokalen Tumoren von Nierenbecken und Harnleiter
mit Ta- und Tis-Tumoren sollte Tis klassifiziert werden.
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ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
SPEZIELLE ERLÄUTERUNGEN
Spezielle Erläuterungen zu B.1
Zytologie
Die rein zytomorphologische Untersuchung von Urin besitzt eine hohe Spezifität, jedoch weist sie bei hochdifferenzierten papillären Neoplasien des Urothels eine geringe
Sensitivität auf [Bastacky et al. 1999, Jensen und Cohen
2004, Malik und Murphy 1999]. Provokationsurin weist
den großen Vorteil auf, dass dessen Untersuchung einfach
durchführbar ist und ohne Weiteres wiederholt werden
kann. Gezielt entnommene Spülflüssigkeiten oder Katheterurin enthalten mehr und besser erhaltene Urothelien
als Spontanurin (vor allem bei Frauen). Dabei abgerissene,
papillär erscheinende, regelrechte Urothelverbände bergen
die Gefahr falsch positiver Tumordiagnosen.
Essenziell für die zytologische Diagnostik von Urin oder
Spülflüssigkeiten ist, dass seitens der Kliniker eine Information erfolgt, auf welche Art und Weise und an welcher
Stelle des Harntraktes das zu untersuchende Material gewonnen wurde [Jensen und Cohen 2004].
Erläuterungen zu B.1.1
Materialentnahme
Morgenurin ist für zytologische Untersuchungen ungeeignet, da er meist nur noch autolytische Urothelien enthält.
Sogenannter Provokationsurin, der nach dem Trinken
von viel Flüssigkeit gelassen werden kann, eignet sich am
besten für die Zytodiagnostik des Urothels.
Gezielte Spülungen der Nierenbecken, der Ureteren oder
der Harnblase erfolgen mit isotoner Kochsalzlösung. Diese
Flüssigkeiten müssen unmittelbar nach ihrer Gewinnung
weiterverarbeitet werden. Das heißt, dass die enthaltenen
Zellen sofort einer alkoholischen Fixation zugeführt werden müssen, da sie ansonsten schnell autolytisch werden.
Nativ oder durch Katheterspülung gewonnener Urin sollte im Volumenverhältnis 1 : 1 in 50–70%iger Alkohollö-
22
von 40
sung erfolgen, da dadurch der Erhaltungszustand von
zellulären Bestandteilen, insbesondere von DNA, RNA
und Proteinen, besser ist [Jensen und Cohen 2004].
Begleitende Makrohämaturie, Harnwegsinfektionen, Harnsteinleiden etc. schränken die Spezifität durch falschpositive Ergebnisse ein [Jensen und Cohen 2004, Stella et
al. 2000].
Erläuterungen zu B.1.1
Materialbehandlung
Ziel ist eine sofortige Fixation der enthaltenen Zellen, entweder
• durch Zentrifugation des gesamten Volumens für fünf
Minuten bei 500 g und anschließende Fixation des Sediments in 20 ml 70%igem Alkohol für mindestens
20 Minuten (empfehlenswert, kann auch durch den
Einsender erfolgen) oder
• durch Mischen des Urins mit demselben Volumen
96%igen Alkohols (weniger empfehlenswert);
• von dem neuerlichen Sediment (fünf Minuten bei 500 g)
können entweder
• zwei Ausstriche (bei deutlich sichtbarem Sediment)
oder
• Zytozentrifugationspräparate (bei kaum sichtbarem
Sediment) hergestellt werden (z. B. Rontina von Hettich).
Für Details siehe: Böcking et al. [2005].
Möglich ist auch eine alkoholische Sprayfixation von Sedimentausstrichen oder Zytozentrifugaten unfixierter Zellen. Stempeltechniken erlauben Abdrücke von an Filtern
haftenden Zellen direkt auf Objektträger.
Die am häufigsten angewandte und empfehlenswerteste
Färbung ist die nach Papanicolaou [Jensen und Cohen
2004, Papanicolaou und Marshall 1945]. Diese existiert
auch als Schnellfärbung für eine intraoperative zytologische Schnelldiagnostik.
ANLEITUNG
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Erläuterungen zu B.1.5
Mikroskopische Bearbeitung
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Erläuterungen zu B.1.6
Mikroskopische Begutachtung
der Oberfläche stark atypisches Urothel, während papilläre Karzinome oft nur leichte bis mäßige bis schwere Zellatypien aufweisen. Anhand dieser abgeschilferten, stark
atypischen Urothelien sind die zytologischen Diagnosen
von hochmalignen invasiven Karzinomen, schweren Dysplasien bzw. In-situ-Karzinomen zu stellen. Die Sensitivität und Spezifität liegt bei über 95 % [Rübben et al. 1989].
Papillome und niedrig maligne Urothelkarzinome sind
dagegen schwer oder gar nicht exakt zytologisch zu erkennen und werden oft als suspekte Urothelien mit dem
Verdacht auf Malignität diagnostiziert. Nach präoperativer BCG- oder Chemo- bzw. Strahlentherapie wird oft der
Verdacht auf Tumorzellen geäußert. In diesen Fällen ist
unbedingt ein Kontakt zwischen Urologen und Pathologen zu suchen [Helpap et al. 1994, Griesser 2002].
Für die urinzytologische Befundung ist die Differenzierung von Urothelneoplasien in zwei große Gruppen hilfreich. Tumoren, die aus mikroskopisch weitgehend normal erscheinendem Urothel bestehen, sind von solchen
zu unterscheiden, die von einem zytomorphologisch
deutlich als maligne erkenntlichen Urothel bedeckt werden. Flache urotheliale Neoplasien zeigen in der Regel an
Differenzialdiagnostische Raritäten sind plattenepitheliale Differenzierungen bzw. Metaplasien in Urothelkarzinomen (5 %), drüsige (2 %) und kleinzellige neuroendokrine Differenzierungen. Ferner sind Zellen in die Harnblase
eingebrochener Karzinome, z. B. aus Dickdarm, Prostata
oder Uterus, zu beachten.
Neue Techniken wie immunzytochemische Untersuchung oder FISH (UroVysion) können zusätzlich zur zytologischen Diagnostik angewandt werden.
Ein neuer Test zum Nachweis von Zellen papillärer Urothelkarzinome ist NMP22, der, in verschiedenen Studien
geprüft, eine deutlich höhere Sensitivität aufweist als die
konventionelle Zytologie bei gleicher Spezifität [Moonen
et al. 2005, Ponsky et al. 2001, Poulakis et al. 2001].
Daneben gibt es eine Reihe von anderen Techniken, die
hier nicht näher erläutert werden sollen.
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ANLEITUNG
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Zytologische Merkmale maligner Urothelzellen – geringe Kernatypien
[nach Griesser 2002]
•
•
•
•
Geringe Hyperchromasie der Zellkerne
Gering vergröbertes, gleichmäßig verteiltes Chromatin
Geringe Verschiebung der Kernplasmarelation
Im Spontanurin gesteigerter Urothelzellgehalt
Zytologische Merkmale maligner Urothelzellen – mäßige bis starke Kernatypien
[nach Griesser 2002]
•
•
•
•
•
•
Mittlere bis starke Hyperchromasie der Zellkerne
Scholliges, unregelmäßig verteiltes Chromatin
Mittlere bis starke Kernpleomorphie
Stark verschobene Kernplasmarelation
Nukleolen in einigen bis vielen Tumorzellen
Im Spontanurin gesteigerter Gehalt atypischer Zellen
Bedeutung der vergleichenden Betrachtung zystoskopischer und zytologischer Befunde
[nach Griesser 2002]
Zystoskopie
Zytologie
Interpretation
Papillärer Tumor
Keine atypischen
Zellen
–
–
–
Papillom
PUNLMP
Papilläres Karzinom, low grade (G1)
Papillärer Tumor
Suspekter/positiver
Befund
–
–
–
Papilläres Karzinom
Moderate grade (G2)
Hochmalignes papilläres
Karzinom, high grade,
ggf. mit Cis
Kein Tumor
Suspekter/positiver
Befund
–
–
Carcinoma in situ (Cis)
Karzinom in Ureter/Nierenbecken
ANLEITUNG
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Erläuterungen zu B.2
Erläuterungen zu B.2.1
Aus den transurethralen Biopsien ergibt sich neben der
Malignitätsdiagnose die Indikation zur weiteren Behandlung, abhängig von dem Grading, der Invasionstiefe und
dem Vorhandensein weiterer Läsionen, z. B. in zusätzlichen Biopsien aus eventuell vorhandenen suspekten
Schleimhautarealen, die durch die Chromoendoskopie
(photodynamische Diagnostik) oder andere Methoden
besser sichtbar gemacht werden können. Diese Techniken verbessern die Sensitivität in der Detektion sehr
kleiner papillärer Tumoren oder flacher urothelialer Läsionen [Buchumensky et al. 1998, Durek und Jocham 2003,
Frimberger et al. 2001, Grossman et al. 2005, Halling et al.
2000, Obermann et al. 2003, Riedl et al. 2001, Sauter et al.
1993, Sauter et al. 1997, Sauter und Mihatsch 1998, Sauter
et al. 2002, Schmidbauer et al. 2004, Zaak et al. 2001].
Flache Urothelläsionen
Dazu gehören die flache Urothelhyperplasie, reaktive
Atypie, urotheliale Atypie unbekannter Signifi kanz, Dysplasie und das Carcinoma in situ.
– Die reaktive (entzündliche) urotheliale Atypie kann
bei akuten oder chronischen Entzündungen gleich
welcher Ursache auftreten.
– Eine urotheliale Atypie unbekannter/unklarer biologischer Signifi kanz könnte theoretisch diagnostiziert
werden, wenn das Maß reaktiver zytologischer Alterationen überschritten wird, sodass eine Dysplasie
nicht ausgeschlossen werden kann. Die Gefahr dieser
rein deskriptiven Kategorie ist, dass sie zum „Waste
Basket“ für Läsionen wird, bei denen der Pathologe
zögert, sich zwischen reaktiver Atypie und Dysplasie
festzulegen. Klinische Konsequenz dieser Diagnose
ist, dass eine zeitnahe zystoskopische Kontrolle nach
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drei bis sechs Monaten (bevorzugt mit photodynamischer Diagnostik) sowie urinzytologische Untersuchungen erfolgen, um ein Carcinoma in situ auszuschließen.
– Die urotheliale Dysplasie (niedriggradige intraurotheliale Neoplasie) ist in ihrer Wertigkeit als präneoplastische Läsion einzustufen. Hierfür spricht ihr
vorwiegendes Auftreten in Harnblasen mit malignen
urothelialen Tumoren, während sie in tumorfreien
Blasen relativ selten anzutreffen ist. Die Häufigkeitsangaben zur Urotheldysplasie schwanken zwischen
22–86 % und erreichen bei invasiven Karzinomen
zum Teil 100 %. Wenngleich es molekularpathologische Hinweise gibt, dass die urotheliale Dysplasie der
Vorläufer von wenigstens einem Teil der Urothelkarzinome ist, ist ihr biologisches Potenzial noch weitgehend ungeklärt. Es scheint, als ob bei bekanntem
Urothelkarzinom das Auftreten von Dysplasien das
Rezidivrisiko und die Gefahr des Progresses erhöht.
Jedoch entwickelten auch bei primär isolierter Dysplasie fast 20 % der Patienten im weiteren Verlauf ein
Carcinoma in situ oder ein invasives Karzinom.
– Das Carcinoma in situ des Urothels (hochgradige
intraurotheliale Neoplasie) umfasst nach der neuen
Defi nition auch den größten Teil der Fälle, die früher
als mittelschwere Dysplasie eingestuft wurden, sowie
praktisch alle Fälle der früheren schweren Dysplasie. Typisch für das Carcinoma in situ ist, dass nicht
zwingend ein kompletter Schichtungsverlust vorliegen muss.
Mehr als 90 % der Carcinoma in situ finden sich bei Patienten mit papillären Karzinomen bzw. mit invasiven Karzinomen. Nur 10 % werden primär diagnostiziert bzw.
entstehen de novo. Klinische Verlaufsstudien haben gezeigt, dass bis zu 80 % der Cis der Harnblase einen Progress zu einem invasiven Karzinom entwickeln (T1G3).
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ANLEITUNG
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Abbildung 2.
Aufarbeitungsrichtlinien für TUR-Späne der Harnblase
Aufarbeitungsrichtlinien für TUR-Späne der Harnblase
Gewicht der TUR-Späne
<6g
Immer komplette Einbettung
>6g
Detrusorinvasion +
Palliative Resektion +
pTis +, pTa +, pT1–
Detrusorinvasion –
Inkomplett möglich
Rest komplett
Kein Detrusornachweis
Rest komplett
Erläuterungen zu B.2.2
Informationen an den Pathologen können am besten unter Verwendung eines Formblattes übermittelt werden
(Abbildung 1.).
Erläuterungen zu B.2.3
Makroskopischer Befund
Bei Biopsien werden die Anzahl und die Größe der Biopsien registriert. Bei mehr als drei Proben in einem Gefäß
werden die kleinste und die größte Biopsie ausgemessen.
Falls eine papilläre Oberfläche erkennbar ist, wird diese
vermerkt.
Gewebsspäne einer TUR der Blase werden immer gewogen und sollten komplett eingebettet werden. Bei inkompletter Einbettung richtet sich das weitere Vorgehen nach
dem histologischen Befund. Es sollte im Befund immer
angegeben werden, wie viel Prozent der gesamten Späne
untersucht wurden. Von jedem Block werden zunächst
zwei Stufen hergestellt.
Erläuterungen zu B.2.4
Mikroskopischer Befund
Findet sich bei inkomplett eingebetteten Spänen histologisch ein Tumor ohne Invasion oder fehlt die Muscularis
propria, empfiehlt es sich, die verbliebenen Späne vollständig einzubetten (Abbildung 2.). Fehlt auch nach vollständiger Einbettung des Gewebes die Muskulatur, muss
dies in der Begutachtung insbesondere bei invasiven Tumoren ausdrücklich erwähnt werden!
Eine Ausdehnung eines Carcinoma in situ in von
Brunn’sche Epithelnester ist zu dokumentieren, da dies
als Kontraindikation für eine topische Therapie diskutiert
wird. Das genaue Ausmaß der Beteiligung der prostatischen Urethra (Oberflächenepithel versus prostatische
Gänge versus Stromainvasion) ist aus therapeutischen
und prognostischen Gründen zu dokumentieren.
Erläuterungen zu B.2.5
Dokumentation
Die pathologisch-anatomischen Befunde sind zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Formblattes zu
dokumentieren (Abbildung 3.).
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ANLEITUNG
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Abbildung 3.
Pathohistologisches Gutachten bei Harnblasenkarzinomen/transurethrale Resektion – Minimalprogramm
[modifiziert nach Böhle et al. 1998]. Bei multiplen Tumoren ist der am weitesten fortgeschrittene Tumor
zu dokumentieren!
Patientendaten
1. Zahl der Tumoren
E-Nr.
2. Angaben zur R-Klassifikation
F = Tumorfrei
T = Tumorbefall
a) Befunde an Resektionsflächen
Tumorgrund
Seitliche Randproben
b) Falls verbindliche Aussagen über die klinische R-Klassifikation vorliegen:
Definitive R-Klassifikation
0 = Kein Residualtumor
1 = Nur mikroskopischer Residualtumor (R1)
2 = Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a)
3 = Makroskopischer Residualtumor, auch mikroskopisch bestätigt (R2b)
Falls Residualtumor, Lokalisation
Lokoregionär
Fernmetastasen
N = Nein
J = Ja
3. T-Klassifikation
Ta
Tis
T1
T2
T2a
Muskulatur im Resektat enthalten
Trennung der Proben in äußere und innere Muskulatur
4. Histologischer Typ (WHO)
Urothelkarzinom in situ
Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, low grade
Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, high grade
Invasives Urothelkarzinom
Sonstige
T2b
Nein
Nein
T3a
Ja
Ja
X = Nicht untersucht
T3b
8120/2
8130/21
8130/23
8120/3
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UROTHELKARZINOM
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Fortsetzung Abbildung 3.
5. Histologischer Differenzierungsgrad
Grading (WHO 1973) G1
Grading (WHO 2004) PUNLMP
G2
Low grade
6. Klinisch angegebene Lokalisation
C67
7. Gefäßinvasion
Lymphgefäßinvasion
Veneninvasion
Ja
Nein
Ja, makroskopisch (V2)
Ja, mikroskopisch (V1) Nein
G3
High grade
GX
Nicht untersucht
Unbekannt
Nicht untersucht
Unbekannt
Nicht untersucht
Unbekannt
8. Zusätzliche Angaben
Carcinoma in situ in Brunn’schen Epithelnestern
Infiltration der Muscularis mucosae
9. Assoziierte Harnblasenveränderungen
Dysplasie
Ja
Carcinoma in situ
Ausmaß der Entzündung
Datum
Nein
Unterschrift
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ANLEITUNG
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Abbildung 4.
Diagnostik von nicht invasiven papillären Urothelneoplasien
Bei mittlerer Vergrößerung bietet der Tumor
den Eindruck eines überwiegenden Musters von:
Ordnung von architektonischen
und zytologischen Parametern
Unordnung von architektonischen
und zytologischen Parametern
PUNLMP oder nicht invasives
papilläres Urothelkarzinom, low grade
Leicht erkennbare Variabilität
von architektonischen und
zytologischen Parametern
Nein
PUNLMP
Ja
Nicht invasives, papilläres
Urothelkarzinom, low grade
Erläuterungen zu B.2.6
Kein Tumornachweis Sampling error?
• Zystitis zystica, granulomatöse chronische Zystitis
• TUR-Granulome, Atypien mit unklarer Bedeutung,
glanduläre Metaplasien, myofibroblastäre Proliferationen, postoperativer Spindelzellknoten, fibröser Polyp
• Metaplasien und viele andere (siehe TUR)
Die transurethrale Resektion erlaubt nur die Unterscheidung zwischen Ta, T1 und T2. Die endgültige pT-Klassifikation kann nur an der Zystektomie erfolgen. Eine Infiltration
der Lamina muscularis mucosae ist nicht gleichzusetzen
Nicht invasives, papilläres
Urothelkarzinom, high grade
mit einer Infiltration der Muscularis, die sich auf die Lamina muscularis propria bezieht.
Bei Harnblasenbiopsien, die keine urotheliale Bedeckung
aufweisen und keine tumorösen Infi ltrate im Stroma enthalten, sollte bei der Aussage zur Dignität nur die Formulierung „Kein Nachweis eines invasiven Karzinoms“
gewählt werden, da ein Carcinoma in situ (vom „Denuding-Typ“) nicht ausgeschlossen werden kann. Eine Aussage wie „Kein Anhalt für Malignität“ würde hier zu weit
gehen.
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ANLEITUNG
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Abbildung 5.
Flussdiagramm zur Entwicklung von Low- und High-grade-Karzinomen der Harnblase
[modifiziert nach Eble et al. 2004]
Putative Model of Bladder Cancer Development
normal
normal
urothelium
genetically
stable
hyperplasia
pTa G 1/2
low grade
noninvasive
stable
dysplasia
pTa
unstable
G2/3
high grade
pT1
invasive
pT2–4
genetically
unstable
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ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
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Unterteilung von T1
In der WHO-Klassifi kation [Eble et al. 2004] und vorangegangener Literatur werden bei den T1-Tumoren der
Harnblase unterschieden:
1. zwischen einer Infi ltration der Lamina propria oberhalb der Muscularis mucosae,
2. einer Infi ltration der Lamina muscularis mucosae
und
3. einer Infiltration über die Lamina muscularis mucosae
hinaus.
Die Kategorien werden mit T1a, 1b und 1c bezeichnet
[Angulo et al. 1995, Angulo und Lopez 1997, Eble et al.
2004, Helpap 2002]. Hilfreich bei der Abgrenzung T1a
und T1b ist der Nachweis des Palisading des atypischen
Urothels. Bei Infiltration der Lamina muscularis mucosae ist das Palisading aufgehoben und die Zytokeratinexpression 34ßE12 ist nicht mehr nur auf die basale
Urothelschicht beschränkt, sondern wird diffus. Die Rezidivrate nimmt ab (p)T1b zu [Helpap und Köllermann
1999, 2000a, 2000b, Helpap 2002]. Alternativ ist auch
eine morphometrische Analyse mit dem diskriminierenden Wert von 1.5 ((p)T1a/1b) oder die semiquantitative
Abschätzung des Ausmaßes der Tumorinfiltration (< 1
HPF oder > 1 HPF) anzuwenden [Cheng et al. 1999, van
de Aa et al. 2005, van Rhijn et al. 2012, Bertz et al. 2011].
Wenn das zu untersuchende Material keine Muskulatur enthält, sollte T1 angewandt werden. Jedoch muss
der Kliniker darüber benachrichtigt und eine Rebiopsie
empfohlen werden.
Eine Unterscheidung zwischen T2a und T2b im TURMaterial kann nur erfolgen, wenn im eingesandten Material eine klare Trennung zwischen äußerer und innerer Muskulatur vorliegt, ansonsten erfolgt T2.
Erläuterungen zu B.4
Erläuterungen zu B.4.1
Materialbehandlung
Alternativ kann die nicht eröffnete Harnblase mit Formalin aufgefüllt werden, ehe sie im Ganzen fi xiert wird.
Erläuterungen zu B.4.4
Makropräparation (Zuschneiden)
Da ein Urothelkarzinom auch per continuitatem durch
die Harnblasenwand oder über das perivesikale Fettgewebe in die Prostata einwachsen kann („echtes“ pT4a),
was mit einer noch schlechteren Prognose verbunden ist,
sollte zur Abklärung des Ausbreitungsweges eines Urothelkarzinoms in die Prostata die Urethra median und
beidseits paramedian in Längsrichtung (möglichst Großflächenschnitte) zugeschnitten werden. Bei der radikalen (Zysto-)Prostatektomie muss ganz bewusst auch das
Urothel der prostatischen Urethra angesehen werden.
Erläuterungen zu B.4.6
Die Dokumentation sollte am besten anhand eines Formblattes erfolgen (Abbildung 6.).
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Abbildung 6.
Pathohistologisches Gutachten bei Harnblasenkarzinomen/Zystektomie/Ureterektomie/
Nephroureterektomie – Minimalprogramm [modifiziert nach Böhle et al. 1998]
Name des Patienten
Geburtsdatum
Eingangsnummer
Einsender
Eingangsdatum
Ausgangsdatum
Untersuchungsmaterial
T = Totale Zystektomie
U = Ureterektomie
A = Andere
P = Partielle Zystektomie
N = Nephroureterektomie
Klartext:
1. Lokalisation des Primärtumors
Harnblase
Ureter rechts
Nierenbecken rechts
Nähere Angaben bei Harnblasenkarzinom
Blasenhals
Trigonum
Seitenwand rechts
Seitenwand links
Vorderwand
Hinterwand
Fundus
Ureterostium rechts
Ureterostium links
Urachus
Divertikel
CO
Ureter links
Nierenbecken links
Tumorbefallen Tumorfrei
von 40
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ANLEITUNG
UROTHELKARZINOM
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Fortsetzung Abbildung 6.
2. Histologischer Tumortyp
Invasives Urothelkarzinom
Plattenepithelialer Differenzierung
Glandulärer Differenzierung
Trophoblastärer Differenzierung
Mikropapillär
Lymphoepithelialähnlich
Lymphomähnlich
Sarkomatoid
Riesenzellig
Undifferenziert
/
8120/3
Plattenepithelkarzinom
Verruköses Karzinom
Plattenepithelpapillom
8070/3
8051/3
8052/0
8131/3
8082/3
Adenokarzinom
Muzinös
Siegelringzellig
Klarzellig
Villöses Adenom
8140/3
8480/3
8490/3
8310/3
8261/0
Neuroendokriner Tumor
Kleinzelliges Karzinom
Karzinoid
Paragangliom
8041/3
8240/3
8680/1
8122/3
8031/3
8020/3
Nicht invasives Urothelkarzinom
Urotheliales Karzinom in situ
Papilläres Urothelkarzinom, low grade
Papilläres Urothelkarzinom, high grade
Papilläre Urothelneoplasie mit niedrig
malignem Potenzial
Urothelpapillom
Urothelpapillom, invertierter Typ
8120/0
8120/0
3. Histopathologisches Grading
G1
G2
L = Low grade (G1, G2)
G3
GX
H = High grade (G3)
8120/2
8130/21
8130/23
8130/1
Andere
4. Lymphgefäß-, Blutgefäß- und perineurale Infiltration
LO
L1
VO
V1
V2
PnO
Pn1
5. pTNM-Klassifikation
y
(y)|___|pT|___|___|is|___|___|m|___|pN|___|pM|___|
Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten
Anzahl befallener regionärer Lymphknoten
Zahl der Fernmetastasen
Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen
Klartext:
|___|___|
|___|___|
|___|___|
pT
is
m pN pM
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Fortsetzung Abbildung 6.
6. Daten zur R-Klassifikation
Befunde an den Resektionslinien
F=
Tumorfrei
Totale Zystektomie
Ureter rechts
Ureter links
Urethra
Perivesikal
Partielle Zystektomie
Harnblase seitlich
Perivesikal
Periureteral
Ureteral
N=
Nichtinvasiver Tumor
I=
Invasiver Tumor
Y=
Nicht untersucht
Falls verbindliche Aussagen zur R-Klassifikation vorliegen:
definitive R-Klassifikation
R
Kein Residualtumor (R0)
Mikroskopischer nicht invasiver Residualtumor (R1is)
Mikroskopischer invasiver Residualtumor (R1)
Makroskopischer Residualtumor (R2)
Falls Residualtumor, Lokalisation
Lokoregionär
Fernmetastasen
N = Nein
J = Ja
7. Örtliche Tumorzelldissemination
Nein
Ja
8. Assoziierte Harnblasenveränderungen
Dysplasie
Ja
Carcinoma in situ
Ja
Nein
Nein
Datum
Unterschrift
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Konventionelle morphologische Prognosefaktoren
Als etablierte morphologische Prognosefaktoren gelten
das Staging und das Grading.
Da 80 % der Blasenkarzinome bei Erstdiagnose in der
Kategorie Ta, Tis oder T1 sind, ist eine weitere prognostische Stratifi zierung letzterer Tumorkategorie von
besonderer Bedeutung.
Dabei ist zu bedenken, dass in den bei Erstdiagnose vorliegenden TUR-Spänen in durchschnittlich 50 % ein Understaging des Karzinoms im Vergleich zum defi nitiven
Befund am Zystektomiepräparat vorliegt. Das histologische Grading in TUR-Spänen der Harnblase korreliert
signifi kant mit dem defi nitiven Staging des Zystektomiepräparates.
Staging der muskelinvasiven Tumoren
In der Kategorie pT2 scheint, einer Reihe von Untersuchungen zufolge, die prognostische Relevanz eines weiteren Substagings nach dem Ausmaß der Tiefeninvasion
in die Muscularis propria (pT2a und pT2b) gering zu
sein. Wertvoller ist möglicherweise die Klassifi kation
nach dem größten Tumordurchmesser, wobei ein Tumordurchmesser von mehr als 3 cm eine diskriminierende Größe darstellt. So beträgt das metastasenfreie
und krebsspezifische Überleben für muskelinvasive Tumoren < 3 cm 100 % bzw. 94 % im Gegensatz zu 68 %
und 73 % für derartige Tumoren mit einem Durchmesser
≥ 3 cm. Ein weiteres prognostisch potenziell relevantes
Kriterium ist das Wachstumsmuster. Ein infi ltratives
Wachstumsmuster ist mit einer schlechteren Prognose
assoziiert als noduläre oder trabekuläre Muster.
Grading
Der Differenzierungsgrad des Urothelkarzinoms ist ein
wichtiger Prognosefaktor für die Rezidiventstehung wie
für die Progression. Die Problematik liegt in einer unzu-
35
von 40
reichenden Stratifi zierung der im klinischen Verhalten
heterogenen großen Gruppe der G2-Tumoren der WHOKlassifi kation.
Multizentrizität
Das primäre Carcinoma in situ ist selten, tritt meist
multifokal auf und ist mit einem invasiven Urothelkarzinom assoziiert. 80 % der Cis gehen in invasive Karzinome über (T1G3-Karzinome) [Köllermann und Helpap
2001]. Multizentrizität von Urothelkarzinomen geht im
Vergleich zu unizentrischen Tumoren mit einer erhöhten Rezidiv- und Progressionsrate einher.
Lymph- und Blutgefäßinvasion
Eine Lymph- und/oder Blutgefäßinvasion lässt sich bei
sorgfältiger Suche unter Anlegung strenger Kriterien in
10–12 % von zum Teil papillären T1-Tumoren nachweisen, wobei die Häufigkeit mit dem Malignitätsgrad zunimmt. Angioinvasive T1-Karzinome verhalten sich prognostisch schlechter als solche ohne Gefäßinvasion. Im
Gegensatz zu muskelinvasiven Karzinomen erwies sich
der Status der Angioinvasion bei T1-Tumoren als unabhängiger prognostischer Marker [Sternberg et al. 2007].
Aufgrund der therapeutischen Konsequenzen sollte die
Angioinvasion durch Anwendung immunhistochemischer Färbungen (z. B. D2-40, CD31) gesichert werden.
Erläuterungen zu B.5
Erläuterungen zu B.5.4
Makropräparation (Zuschneiden)
Urothelkarzinome des Nierenbeckens sind in der Regel
nicht invasiv. Wenn ja, dann zeigen sie eine Invasion
des Nierenparenchyms über das Hohlraumsystem (bei
der Einbettung berücksichtigen) und eine Invasion des
hilären Fettgewebes einschließlich der Lymphgefäße.
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ANLEITUNG
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Verfasser
B. Helpap (Singen)
R. Knüchel-Clarke (Aachen)
A. Hartmann (Erlangen)
Im Auftrag des Bundesverbandes der Deutschen Pathologen
und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie
Unter beratender Mitwirkung von
F. Hofstädter (Regensburg)
C. Wittekind (Leipzig)
Fassung vom:
Revision geplant:
September 2012
September 2014
Adresse der Autoren
Prof. Dr. Burkhard Helpap
Institut für Pathologie
Hegau-Klinikum GmbH Singen
Postfach 720
78207 Singen
Tel.: 07731/89-2100
Fax: 07731/89-2105
E-Mail: [email protected]
Frau Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke
Institut für Pathologie
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelstraße 30
52063 Aachen
Prof. Dr. med. A. Hartmann
Pathologisches Institut der FAU
Krankenhausstraße 12
91054 Erlangen
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