Warum Tierversuche?
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Tierversuche verstehen Notwendigkeit von Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung Beispiel: Krebsforschung Prof. Dr. M. Lohoff Warum Tierversuche? 2 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 3 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 4 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 3) In-­‐vitro-­‐Verfahren und Computermodelle spielen eine wichDge Rolle zur Ergänzung von Daten aus Tiermodellen. 5 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 3) In-­‐vitro-­‐Verfahren und Computermodelle spielen eine wichDge Rolle zur Ergänzung von Daten aus Tiermodellen. 4) Tierexperimente sind Voraussetzung für entscheidende FortschriFe in der Therapie von Krankheiten. Tierversuche haben eine wichDge Rolle bei fast allen medizinischen Durchbrüchen im letzten Jahrzehnt gespielt. 6 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 3) In-­‐vitro-­‐Verfahren und Computermodelle spielen eine wichDge Rolle zur Ergänzung von Daten aus Tiermodellen. 4) Tierexperimente sind Voraussetzung für entscheidende FortschriFe in der Therapie von Krankheiten. Tierversuche haben eine wichDge Rolle bei fast allen medizinischen Durchbrüchen im letzten Jahrzehnt gespielt. 5) Tierexperimente sind entscheidend, um den späteren Erfolg beim Menschen vorauszusagen. 7 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 3) In-­‐vitro-­‐Verfahren und Computermodelle spielen eine wichDge Rolle zur Ergänzung von Daten aus Tiermodellen. 4) Tierexperimente sind Voraussetzung für entscheidende FortschriFe in der Therapie von Krankheiten. Tierversuche haben eine wichDge Rolle bei fast allen medizinischen Durchbrüchen im letzten Jahrzehnt gespielt. 5) Tierexperimente sind entscheidend, um den späteren Erfolg beim Menschen vorauszusagen. 6) Wir teilen 99% unserer Gene mit einer Maus, daher sind sie ein effekDves Modell für den menschlichen Körper. 8 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 3) In-­‐vitro-­‐Verfahren und Computermodelle spielen eine wichDge Rolle zur Ergänzung von Daten aus Tiermodellen. 4) Tierexperimente sind Voraussetzung für entscheidende FortschriFe in der Therapie von Krankheiten. Tierversuche haben eine wichDge Rolle bei fast allen medizinischen Durchbrüchen im letzten Jahrzehnt gespielt. 5) Tierexperimente sind entscheidend, um den späteren Erfolg beim Menschen vorauszusagen. 6) Wir teilen 99% unserer Gene mit einer Maus, daher sind sie ein effekDves Modell für den menschlichen Körper. 7) Deutschland gehört weltweit zu den Ländern mit den höchsten Standards im Bereich Tierschutz. 9 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 3) In-­‐vitro-­‐Verfahren und Computermodelle spielen eine wichDge Rolle zur Ergänzung von Daten aus Tiermodellen. 4) Tierexperimente sind Voraussetzung für entscheidende FortschriFe in der Therapie von Krankheiten. Tierversuche haben eine wichDge Rolle bei fast allen medizinischen Durchbrüchen im letzten Jahrzehnt gespielt. 5) Tierexperimente sind entscheidend, um den späteren Erfolg beim Menschen vorauszusagen. 6) Wir teilen 99% unserer Gene mit einer Maus, daher sind sie ein effekDves Modell für den menschlichen Körper. 7) Deutschland gehört weltweit zu den Ländern mit den höchsten Standards im Bereich Tierschutz. 8) Tierversuche dürfen nur nach Genehmigung durchgeführt werden. 10 Warum Tierversuche? 1) Tiere werden eingesetzt, wenn man wissen muss, was in einem gesamten, lebenden Körper passiert, der viel komplexer ist, als die Summe seiner einzelnen Teile. 2) Es ist manchmal unmöglich, die Verwendung von lebenden Tieren in der Forschung durch alternaDve Methoden kompleF zu ersetzen. 3) In-­‐vitro-­‐Verfahren und Computermodelle spielen eine wichDge Rolle zur Ergänzung von Daten aus Tiermodellen. 4) Tierexperimente sind Voraussetzung für entscheidende FortschriFe in der Therapie von Krankheiten. Tierversuche haben eine wichDge Rolle bei fast allen medizinischen Durchbrüchen im letzten Jahrzehnt gespielt. 5) Tierexperimente sind entscheidend, um den späteren Erfolg beim Menschen vorauszusagen. 6) Wir teilen 99% unserer Gene mit einer Maus, daher sind sie ein effekDves Modell für den menschlichen Körper. 7) Deutschland gehört weltweit zu den Ländern mit den höchsten Standards im Bereich Tierschutz. 8) Tierversuche dürfen nur nach Genehmigung durchgeführt werden. 9) Tierversuche sind auf ein notwendiges Minimum zu beschränken. Richtlinie „Drei Rs“: reducDon, refinement and replacement (RedukDon, Verfeinerung und Ersatz) 11 Beitrag von Tierversuchen zur Etablierung einer Therapie gegen schwarzen Hautkrebs 12 Schwarzer Hautkrebs (malignes Melanom) • hochgradig bösartiger Tumor der Pigmentzellen Epidermis Dermis Subcutaneous tissue 13 Schwarzer Hautkrebs (malignes Melanom) • hochgradig bösartiger Tumor der Pigmentzellen Epidermis • streut früh Metastasen Dermis Subcutaneous tissue 14 Schwarzer Hautkrebs (malignes Melanom) • hochgradig bösartiger Tumor der Pigmentzellen Epidermis • streut früh Metastasen Dermis • am häufigsten tödlich verlaufende Hautkrankheit Subcutaneous tissue 15 Schwarzer Hautkrebs (malignes Melanom) • hochgradig bösartiger Tumor der Pigmentzellen Epidermis • streut früh Metastasen Dermis • am häufigsten tödlich verlaufende Hautkrankheit Subcutaneous tissue • weltweit stark steigende Anzahl an Neuerkrankungen 16 2001: Prognosefaktoren beim schwarzer Hautkrebs • 2001- keine effektive Therapiemöglichkeit Balch et al. Prognostic Factors Analysis of 17,600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol. 2001, Vol 19, No 16, pp 3622-3634 17 2001: Prognosefaktoren beim schwarzer Hautkrebs • 2001- keine effektive Therapiemöglichkeit X X • 20-40% der Patienten sterben innerhalb von 6 Monaten Balch et al. Prognostic Factors Analysis of 17,600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol. 2001, Vol 19, No 16, pp 3622-3634 18 2001: Prognosefaktoren beim schwarzer Hautkrebs • 2001- keine effektive Therapiemöglichkeit X X X X • 20-40% der Patienten sterben innerhalb von 6 Monaten • 40-60% der Patienten sterben innerhalb von 1 Jahr Balch et al. Prognostic Factors Analysis of 17,600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol. 2001, Vol 19, No 16, pp 3622-3634 19 Wie haben Mausexperimente geholfen eine effektivere Therapie zu etablieren? 20 PD-­‐1 21 1992: Identifizierung und Charakterisierung des Gens für das Protein PD-1 in Mauszelllinien Ishida et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Vol 11, No. 11, pp 3887 – 3895 22 1992: Identifizierung und Charakterisierung des Gens für das Protein PD-1 in Mauszelllinien Ishida et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Vol 11, No. 11, pp 3887 – 3895 1994: Identifizierung des Gens für menschliches PD-1 Shinohara et al. Structure and Chromosomal Localization of the Human PD-1 Gene (PDCD1). Genomics. 1994, Vol 23, pp 704-706 23 1992: Identifizierung und Charakterisierung des Gens für das Protein PD-1 in Mauszelllinien Ishida et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Vol 11, No. 11, pp 3887 – 3895 1994: Identifizierung des Gens für menschliches PD-1 unter Zuhilfenahme der Information von Maus PD-1 Abstract Zusammenfassung To determine the structure and chromosomal location of the human PD-1 gene, we screened a human T cell cDNA library by mouse PD-1 probe and isolated a cDNA coding for the human PD1protein. Um die Struktur und die chromosomale Lage des menschlichen PD-1-Gens zu bestimmen, wurde eine humane T-Zell-cDNA -Bibliothek mit der Maus PD-1–Sonde durchsucht und eine cDNA, die für das humane PD1-Protein kodiert, isoliert. Shinohara et al. Structure and Chromosomal Localization of the Human PD-1 Gene (PDCD1). Genomics. 1994, Vol 23, pp 704-706 24 Zudem wurde erforscht: Immunzelle vereinfachte Darstellung 25 Zudem wurde erforscht: Immunzelle PD-1 vereinfachte Darstellung 26 Zudem wurde erforscht: Immunzelle PD-1 PD-1 Partnermolekül vereinfachte Darstellung 27 Zudem wurde erforscht: Immunzelle Signal PD-1 PD-1 Partnermolekül vereinfachte Darstellung 28 1999: Herstellung einer Maus ohne PD-1 Gen und daher ohne PD-1 Eiweiß Nishimura et al. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor. Immunity. 1999, Vol 11, pp 141–151 29 1999: Herstellung einer Maus ohne PD-1 Gen und daher ohne PD-1 Eiweiß Eine Maus ohne PD-1 entwickelt Autoimmun-Erkrankungen (dabei greift das Immunsystem den eigenen Körper an) Nishimura et al. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor. Immunity. 1999, Vol 11, pp 141–151 30 1999: Herstellung einer Maus ohne PD-1 Gen und daher ohne PD-1 Eiweiß Eine Maus ohne PD-1 entwickelt Autoimmun-Erkrankungen (dabei greift das Immunsystem den eigenen Körper an) Fazit: PD-1 hat eine hemmende Funktion im Immunsystem Immunzelle hemmendes Signal PD-1 Partnermolekül PD-1 vereinfachte Darstellung Nishimura et al. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor. Immunity. 1999, Vol 11, pp 141–151 31 1999: Herstellung einer Maus ohne PD-1 Gen und daher ohne PD-1 Eiweiß Eine Maus ohne PD-1 entwickelt Autoimmun-Erkrankungen (dabei greift das Immunsystem den eigenen Körper an) Fazit: PD-1 hat eine hemmende Funktion im Immunsystem Immunzelle hemmendes Signal PD-1 Partnermolekül PD-1 vereinfachte Darstellung Entscheidend: Dieses Ergebnis war nicht vorhersehbar. Nur dieses Mausmodell konnte die Entdeckung ermöglichen. Nishimura et al. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor. Immunity. 1999, Vol 11, pp 141–151 32 2004: Antikörper, welche die Funktion von PD-1 hemmen, reduzieren die Metastasierung des Melanoms in Mäusen Lebermetastasen Iwai et al. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005, Vol 17, No 2, pp 133–144 2004: Antikörper, welche die Funktion von PD-1 hemmen, reduzieren die Metastasierung des Melanoms in Mäusen Lebermetastasen Behandlung mit: KontrollAntikörper Iwai et al. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005, Vol 17, No 2, pp 133–144 2004: Antikörper, welche die Funktion von PD-1 hemmen, reduzieren die Metastasierung des Melanoms in Mäusen Lebermetastasen Behandlung mit: KontrollAntikörper Antikörper gegen PD-1 Iwai et al. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005, Vol 17, No 2, pp 133–144 2004: Antikörper, welche die Funktion von PD-1 hemmen, reduzieren die Metastasierung des Melanoms in Mäusen Lebermetastasen Behandlung mit: KontrollAntikörper Antikörper gegen PD-1 Ergebnis: weniger Lebermetastasen Iwai et al. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005, Vol 17, No 2, pp 133–144 Besondere Immunzellen zur Abwehr von Tumoren und Viren sind T-Zellen T-Zell-Rezeptor T-Zelle vereinfachte Darstellung 37 Besondere Immunzellen zur Abwehr von Tumoren und Viren sind T-Zellen Erkennung von Fremdmaterial (=Antigen) durch einen hochspezifischen Rezeptor. T-Zell-Rezeptor Antigen T-Zelle Tumor-Zelle / virusinfizierte Zelle vereinfachte Darstellung 38 Besondere Immunzellen zur Abwehr von Tumoren und Viren sind T-Zellen Erkennung von Fremdmaterial (=Antigen) durch einen hochspezifischen Rezeptor. T-Zell-Rezeptor Antigen T-Zelle ss Tötung ignal Tumor-Zelle / virusinfizierte Zelle vereinfachte Darstellung 39 Besondere Immunzellen zur Abwehr von Tumoren und Viren sind T-Zellen Erkennung von Fremdmaterial (=Antigen) durch einen hochspezifischen Rezeptor. Abtötung der erkannten Zelle. T-Zell-Rezeptor Antigen T-Zelle ss Tötung ignal X Tumor-Zelle / virusinfizierte Zelle vereinfachte Darstellung 40 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen T-Zell-Rezeptor T-Zelle PD-1 vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 41 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen T-Zell-Rezeptor Virus-Teil (=Antigen) Tumor-Zelle / virusinfizierte Zelle T-Zelle PD-1 PD1Partnermolekül vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 42 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Das Tötungssignal wird verhindert. T-Zell-Rezeptor ausgebremste T-Zelle h Virus-Teil (=Antigen) Tumor-Zelle / virusinfizierte Zelle emmt PD-1 PD1Partnermolekül vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 43 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Aber diese Hemmung kann durch einen Antikörper gegen PD-1 aufgehoben werden. Virusinfizierte Zelle T-Zelle PD-1 PD1-Partnermolekül vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 44 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Aber diese Hemmung kann durch einen Antikörper gegen PD-1 aufgehoben werden. Virusinfizierte Zelle T-Zelle PD-1 PD1-Partnermolekül Antikörper gegen PD-1 eliminieren das Hemmsignal vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 45 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Aber diese Hemmung kann durch einen Antikörper gegen PD-1 aufgehoben werden. Virusinfizierte Zelle T-Zelle Neustart? PD-1 PD1-Partnermolekül Antikörper gegen PD-1 eliminieren das Hemmsignal vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 46 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Aber diese Hemmung kann durch einen Antikörper gegen PD-1 aufgehoben werden. Virusinfizierte Zelle T-Zelle Neustart? Neustart! PD-1 PD1-Partnermolekül Antikörper gegen PD-1 eliminieren das Hemmsignal vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 47 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Aber diese Hemmung kann durch einen Antikörper gegen PD-1 aufgehoben werden. Tötungssignal Virusinfizierte Zelle T-Zelle Neustart? Neustart! PD-1 PD1-Partnermolekül Antikörper gegen PD-1 eliminieren das Hemmsignal vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 48 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Aber diese Hemmung kann durch einen Antikörper gegen PD-1 aufgehoben werden. Tötungssignal T-Zelle Neustart? Neustart! X Virusinfizierte Zelle PD-1 PD1-Partnermolekül Antikörper gegen PD-1 eliminieren das Hemmsignal vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 49 2006: Entdeckung einer T-Zell-Population mit PD-1 auf ihrer Oberfläche bei einer chronischen Virusinfektion in Mäusen Aber diese Hemmung kann durch einen Antikörper gegen PD-1 aufgehoben werden. X Die chronische Infektion wird geheilt! Tötungssignal Virusinfizierte Zelle T-Zelle Neustart? Neustart! PD-1 PD1-Partnermolekül Antikörper gegen PD-1 eliminieren das Hemmsignal vereinfachte Darstellung Barber et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-687 50 2012: Erste Anwendung von Antikörpern gegen PD-1 beim menschlichen Melanom Klar messbare, aber eingeschränkte therapeutische Wirksamkeit Topalian et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med. 2012; Vol 366, No 26, pp 2443–2454 51 2012: Erste Anwendung von Antikörpern gegen PD-1 beim menschlichen Melanom Klar messbare, aber eingeschränkte therapeutische Wirksamkeit 28% der Patienten reagieren Topalian et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med. 2012; Vol 366, No 26, pp 2443–2454 52 CTLA-­‐4 53 1987: Identifizierung des Gens für Maus CTLA-4 Brunet et al. A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4. Nature. 1987, Vol 328, pp 267 – 270 54 1987: Identifizierung des Gens für Maus CTLA-4 Brunet et al. A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4. Nature. 1987, Vol 328, pp 267 – 270 1988: Identifizierung des Gens für Human CTLA-4 Dariavach et al. Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains. Eur. J. Immunol. 1988, Vol18, pp 1901-1905 1987: Identifizierung des Gens für Maus CTLA-4 Brunet et al. A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4. Nature. 1987, Vol 328, pp 267 – 270 1988: Identifizierung des Gens für Human CTLA-4 Dariavach et al. Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains. Eur. J. Immunol. 1988, Vol18, pp 1901-1905 unter Zuhilfenahme der Information von Maus CTLA-4 Abstract Zusammenfassung Whereas the overall homology between the human and murine CTLA-4 proteins is 76%, there is, remarkably, a complete identity of their cytoplasmic domains. This complete interspecies conservation comes in support of an important role for this domain in CTLA-4 function. Während die Gesamthomologie zwischen den menschlichen und murinen CTLA-4 Proteinen 76% beträgt, sind die cytoplasmatischen Domänen, bemerkenswerterweise, komplett identisch. Diese vollkommene artenübergreifende Konservierung weist auf eine wichtige Rolle dieser Domäne in der CTLA-4 Funktion hin. 56 Zudem wurde erforscht: Immunzelle vereinfachte Darstellung 57 Zudem wurde erforscht: Immunzelle CTLA-4 vereinfachte Darstellung 58 Zudem wurde erforscht: Immunzelle CTLA-4 CTLA-4 Partnermolekül vereinfachte Darstellung 59 Zudem wurde erforscht: Immunzelle Signal CTLA-4 CTLA-4 Partnermolekül vereinfachte Darstellung 60 1995: Herstellung einer CTLA-4 Gen-defizienten Maus Waterhouse et al. Lmphoproliferative Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-4. Science. 1995, Vol 270, pp 985-988 61 1995: Herstellung einer CTLA-4 Gen-defizienten Maus Eine Maus ohne CTLA-4 entwickelt Autoimmun-Erkrankungen (dabei greift das Immunsystem den eigenen Körper an) Waterhouse et al. Lmphoproliferative Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-4. Science. 1995, Vol 270, pp 985-988 62 1995: Herstellung einer CTLA-4 Gen-defizienten Maus Eine Maus ohne CTLA-4 entwickelt Autoimmun-Erkrankungen (dabei greift das Immunsystem den eigenen Körper an) Fazit: CTLA-4 hat eine hemmende Funktion im Immunsystem Immunzelle hemmendes Signal CTLA-4 Partnermolekül CTLA-4 vereinfachte Darstellung Waterhouse et al. Lmphoproliferative Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-4. Science. 1995, Vol 270, pp 985-988 63 1995: Herstellung einer CTLA-4 Gen-defizienten Maus Eine Maus ohne CTLA-4 entwickelt Autoimmun-Erkrankungen (dabei greift das Immunsystem den eigenen Körper an) Fazit: CTLA-4 hat eine hemmende Funktion im Immunsystem Immunzelle hemmendes Signal CTLA-4 Partnermolekül CTLA-4 vereinfachte Darstellung Entscheidend: Dieses Ergebnis war nicht vorhersehbar. Nur dieses Mausmodell konnte die Entdeckung ermöglichen. Waterhouse et al. Lmphoproliferative Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-4. Science. 1995, Vol 270, pp 985-988 64 Nebenbei 2014: Bestätigung von Autoimmunität bei Fehlen von CTLA-4 beim Menschen Schubert et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat Med. 2014, Vol 20, No 12, 1410-6 65 1996: Blockade von CTLA-4 (durch Antikörper) verringert das Wachstum von Darmkrebs in Mäusen „Enthemmung“ des Immunsystems Leach et al. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996, Vol 271 No 5256, pp1734-6 66 1996: Blockade von CTLA-4 (durch Antikörper) verringert das Wachstum von Darmkrebs in Mäusen „Enthemmung“ des Immunsystems Kontroll-Antikörper Leach et al. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996, Vol 271 No 5256, pp1734-6 67 1996: Blockade von CTLA-4 (durch Antikörper) verringert das Wachstum von Darmkrebs in Mäusen „Enthemmung“ des Immunsystems Kontroll-Antikörper Tumorgröße max. 95mm2 Leach et al. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996, Vol 271 No 5256, pp1734-6 68 1996: Blockade von CTLA-4 (durch Antikörper) verringert das Wachstum von Darmkrebs in Mäusen „Enthemmung“ des Immunsystems Kontroll-Antikörper Tumorgröße max. 95mm2 Antikörper gegen CTLA-4 Leach et al. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996, Vol 271 No 5256, pp1734-6 69 1996: Blockade von CTLA-4 (durch Antikörper) verringert das Wachstum von Darmkrebs in Mäusen „Enthemmung“ des Immunsystems Kontroll-Antikörper Tumorgröße max. 95mm2 Antikörper gegen CTLA-4 Tumorgröße max. 30mm2 Leach et al. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996, Vol 271 No 5256, pp1734-6 70 2010 Erste Anwendung von anti-CTLA-4 beim menschlichen Melanom Klar messbare, aber eingeschränkte therapeutische Wirksamkeit Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010, Vol 363, No 8, pp 711-23 71 2010 Erste Anwendung von anti-CTLA-4 beim menschlichen Melanom Klar messbare, aber eingeschränkte therapeutische Wirksamkeit Kontrolle: OHNE Antikörper gegen CTLA-4 Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010, Vol 363, No 8, pp 711-23 72 2010 Erste Anwendung von anti-CTLA-4 beim menschlichen Melanom Klar messbare, aber eingeschränkte therapeutische Wirksamkeit Kontrolle: OHNE Antikörper gegen CTLA-4 Behandlung OHNE Antikörper gegen CTLA-4: unter 10% überleben Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010, Vol 363, No 8, pp 711-23 73 2010 Erste Anwendung von anti-CTLA-4 beim menschlichen Melanom Klar messbare, aber eingeschränkte therapeutische Wirksamkeit mit Antikörper gegen CTLA-4 Kontrolle: OHNE Antikörper gegen CTLA-4 Behandlung OHNE Antikörper gegen CTLA-4: unter 10% überleben Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010, Vol 363, No 8, pp 711-23 74 2010 Erste Anwendung von anti-CTLA-4 beim menschlichen Melanom Klar messbare, aber eingeschränkte therapeutische Wirksamkeit Behandlung MIT Antikörpern gegen CTLA-4: 20% überleben mit Antikörper gegen CTLA-4 Kontrolle: OHNE Antikörper gegen CTLA-4 Behandlung OHNE Antikörper gegen CTLA-4: unter 10% überleben Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010, Vol 363, No 8, pp 711-23 75 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Antikörper gegen PD-1 ca. 25% überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Antikörper gegen PD-1 ca. 25% überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Maus Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Antikörper gegen PD-1 ca. 25% überleben Antikörper gegen PD-1 & CTLA-4 ca. 50% überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Große, unabhängige Bestätigungsstudie: Die Überlebenskurven sind völlig vergleichbar denen im Mausversuch. Maus Mensch Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Antikörper gegen PD-1 ca. 25% überleben Antikörper gegen PD-1 & CTLA-4 ca. 50% überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 Postow et al. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015,Vol 372, No 21, pp 2006-2017 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Große, unabhängige Bestätigungsstudie: Die Überlebenskurven sind völlig vergleichbar denen im Mausversuch. Maus Mensch Ohne Behandlung (keine Antikörper) 0% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Antikörper gegen PD-1 ca. 25% überleben Antikörper gegen PD-1 & CTLA-4 Antikörper gegen CTLA-4 ca. 50% überleben ca. 22 % überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 Postow et al. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015,Vol 372, No 21, pp 2006-2017 2010: Erstmaliger gemeinsamer Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 und PD-1 beim Melanom der Maus Große, unabhängige Bestätigungsstudie: Die Überlebenskurven sind völlig vergleichbar denen im Mausversuch. Maus Mensch Antikörper gegen Ohne Behandlung (keine Antikörper) PD-1 & CTLA4 0% überleben ca. 55% überleben Antikörper gegen CTLA-4 ca. 10 % überleben Antikörper gegen PD-1 ca. 25% überleben Antikörper gegen PD-1 & CTLA-4 Antikörper gegen CTLA-4 ca. 50% überleben ca. 22 % überleben Curran et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275– 4280 Postow et al. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015,Vol 372, No 21, pp 2006-2017 2013: Erstmaliger Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 UND PD-1 beim Melanom des Menschen Jede Kurve zeigt die Tumorgröße bei einem Patienten. Wolchok et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2013, Vol 369 No 2, pp 122-33 88 2013: Erstmaliger Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 UND PD-1 beim Melanom des Menschen Jede Kurve zeigt die Tumorgröße bei einem Patienten. Ergebnis: Ansprechrate: 53% Wolchok et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2013, Vol 369 No 2, pp 122-33 89 2013: Erstmaliger Einsatz von Antikörpern gegen CTLA-4 UND PD-1 beim Melanom des Menschen Jede Kurve zeigt die Tumorgröße bei einem Patienten. Ergebnis: Ansprechrate: 53% Tumorreduktion: > 80% Wolchok et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2013, Vol 369 No 2, pp 122-33 90 Die Krebs-Immuntherapie ist der wissenschaftliche Durchbruch des Jahres 2013 Image: © Valerie Altounian/Science Seitdem: • mehrere unabhängige Bestätigungen im Melanom 92 Seitdem: • mehrere unabhängige Bestätigungen im Melanom • Freigabe der Antikörper Erwerb und Einsatz ohne Studie möglich 93 Seitdem: • mehrere unabhängige Bestätigungen im Melanom • Freigabe der Antikörper Erwerb und Einsatz ohne Studie möglich • Rückkopplung von Dermatologen in großen Kliniken: Die Antikörper helfen 94 2015: Erfolg beim (sonst tödlichen) Rezidiv von Lymphknotenkrebs durch anti-PD-1 Ansell et al. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin´s Lymphoma. N Engl J Med. 2015, Vol 4, pp 311-9 95 2015: Erfolg beim (sonst tödlichen) Rezidiv von Lymphknotenkrebs durch anti-PD-1 Ansell et al. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin´s Lymphoma. N Engl J Med. 2015, Vol 4, pp 311-9 96 2015: Erfolg beim (sonst tödlichen) Rezidiv von Lymphknotenkrebs durch anti-PD-1 Ergebnis: 87% der Patienten sprechen auf die Behandlung an. Ansell et al. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin´s Lymphoma. N Engl J Med. 2015, Vol 4, pp 311-9 97 Aber beim Melanom reagieren die Hälfte der Patienten immer noch nicht! 98 Aber beim Melanom reagieren die Hälfte der Patienten immer noch nicht! Weitere Tierversuche oder nicht? 99 Quellenangaben Balch et al. Prognos'c Factors Analysis of 17,600 Melanoma Pa'ents: Valida'on of the American Joint Commi@ee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol. 2001, Vol 19, No 16, pp 3622-­‐3634 Ishida et al. Induced expression of PD-­‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Vol 11, No. 11, pp 3887 – 3895 Shinohara et al. Structure and Chromosomal Localiza'on of the Human PD-­‐1 Gene (PDCD1). Genomics. 1994, Vol 23, pp 704-­‐706 Nishimura et al. Development of Lupus-­‐like Autoimmune Diseases by Disrup'on of the PD-­‐1 Gene Encoding an ITIM Mo'f-­‐Carrying Immunoreceptor. Immunity. 1999, Vol 11, pp 141–151 Iwai et al. PD-­‐1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005, Vol 17, No 2, pp 133–144 Barber et al. Restoring func'on in exhausted CD8 T cells during chronic viral infec'on. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-­‐687 Topalian et al. Safety, Ac'vity, and Immune Correlates of An'-­‐ PD-­‐1 An'body in Cancer. N Engl J Med. 2012; Vol 366, No 26, pp 2443–2454 Brunet et al. A new member of the immunoglobulin superfamily -­‐ CTLA-­‐4. Nature. 1987, Vol 328, pp 267 – 270 Dariavach et al. Human Ig superfamily CTLA-­‐4 gene: chromosomal localiza'on and iden'ty of protein sequence between murine and human CTLA-­‐4 cytoplasmic domains. Eur. J. Immunol. 1988, Vol18, pp 1901-­‐1905 Waterhouse et al. Lmphoprolifera've Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-­‐4. Science. 1995, Vol 270, pp 985-­‐988 Schubert et al. Autosomal dominant immune dysregula'on syndrome in humans with CTLA4 muta'ons. Nat Med. 2014, Vol 20, No 12, 1410-­‐6 Leach et al. Enhancement of An'tumor Immunity by CTLA-­‐4 Blockade. Science. 1996, Vol 271 No 5256, pp1734-­‐6 Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Pa'ents with Metasta'c Melanoma. N Engl J Med. 2010, Vol 363, No 8, pp 711-­‐23 Curran et al. PD-­‐1 and CTLA-­‐4 combina'on blockade expands infiltra'ng T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275–4280 Wolchok et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2013, Vol 369 No 2, pp 122-­‐33 Ansell et al. PD-­‐1 Blocade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin´s Lymphoma. N Engl J Med. 2015, Vol 4, pp 311-­‐9 100 Quellenangaben Balch et al. Prognos'c Factors Analysis of 17,600 Melanoma Pa'ents: Valida'on of the American Joint Commi@ee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol. 2001, Vol 19, No 16, pp 3622-­‐3634 Ishida et al. Induced expression of PD-­‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Vol 11, No. 11, pp 3887 – 3895 Shinohara et al. Structure and Chromosomal Localiza'on of the Human PD-­‐1 Gene (PDCD1). Genomics. 1994, Vol 23, pp 704-­‐706 Nishimura et al. Development of Lupus-­‐like Autoimmune Diseases by Disrup'on of the PD-­‐1 Gene Encoding an ITIM Mo'f-­‐Carrying Immunoreceptor. Immunity. 1999, Vol 11, pp 141–151 Iwai et al. PD-­‐1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005, Vol 17, No 2, pp 133–144 Barber et al. Restoring func'on in exhausted CD8 T cells during chronic viral infec'on. Nature. 2006, Vol 439, No 7077, pp 682-­‐687 Topalian et al. Safety, Ac'vity, and Immune Correlates of An'-­‐ PD-­‐1 An'body in Cancer. N Engl J Med. 2012; Vol 366, No 26, pp 2443–2454 Brunet et al. A new member of the immunoglobulin superfamily -­‐ CTLA-­‐4. Nature. 1987, Vol 328, pp 267 – 270 Dariavach et al. Human Ig superfamily CTLA-­‐4 gene: chromosomal localiza'on and iden'ty of protein sequence between murine and human CTLA-­‐4 cytoplasmic domains. Eur. J. Immunol. 1988, Vol18, pp 1901-­‐1905 Waterhouse et al. Lmphoprolifera've Disorders with Early Lethality in Mice Deficient in Ctla-­‐4. Science. 1995, Vol 270, pp 985-­‐988 Schubert et al. Autosomal dominant immune dysregula'on syndrome in humans with CTLA4 muta'ons. Nat Med. 2014, Vol 20, No 12, 1410-­‐6 Leach et al. Enhancement of An'tumor Immunity by CTLA-­‐4 Blockade. Science. 1996, Vol 271 No 5256, pp1734-­‐6 Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Pa'ents with Metasta'c Melanoma. N Engl J Med. 2010, Vol 363, No 8, pp 711-­‐23 Curran et al. PD-­‐1 and CTLA-­‐4 combina'on blockade expands infiltra'ng T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. PNAS. 2010, Vol 107, No 9, pp 4275–4280 Wolchok et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2013, Vol 369 No 2, pp 122-­‐33 Ansell et al. PD-­‐1 Blocade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin´s Lymphoma. N Engl J Med. 2015, Vol 4, pp 311-­‐9 101
