Fokusthema "Moderne Antibiotika für Pferde"
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www.intervet.de Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ Einleitung....................................................................................2 Cefquinom – Ein neues Antibiotikum für Pferde.........................2 Allgemeines über Cephalosporine der IV. Generation ...............4 Bakterielle Atemwegserkrankungen und ihre Behandlung mit Cefquinom ..................................................................................6 Ätiologie ................................................................................................ 6 Erregerspektrum.................................................................................... 7 Klinik...................................................................................................... 7 Therapie ................................................................................................ 8 Fohlenseptikämie .......................................................................9 Keimspektrum ....................................................................................... 9 Infektionswege und Klinik.................................................................... 10 Therapie .............................................................................................. 11 Erfahrungen von Tierärzten mit Cefquinom .............................12 Allgemeines über Antibiotika ....................................................12 Entwicklung von Resistenzen...................................................14 Grundlagen der Antibiotikatherapie in der Tiermedizin ............15 Literatur ....................................................................................17 Links .........................................................................................19 Häufig gestellte Fragen ............................................................19 Bücher ......................................................................................20 Lexikon .....................................................................................21 1 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Einleitung Bakterien verursachen bei Mensch und Tier eine Vielzahl von mehr oder weniger gefährlichen Erkrankungen. In der Tierproduktion verursachen sie außerdem jedes Jahr enorme finanzielle Verluste. Mit Hilfe von Antibiotika lassen sich bakterielle Infektionen jedoch in der Regel wirksam behandeln, zumindest dann, wenn die Bakterien nicht resistent sind. Mit dem Wirkstoff Cefquinom, einem halbsynthetischen Cephalosporin der IV. Generation, steht der Veterinärmedizin ein potentes und schnell wirksames Breitspektrum-Antibiotikum zur Verfügung. Der Wirkstoff hat sich bereits seit Jahren in der Rinder- und Schweinemedizin durch sein breites, gegen grampositive wie gramnegative Bakterien gleichermaßen wirksames Erregerspektrum bewährt. Dennoch sind bislang kaum Resistenzen gegen diesen Wirkstoff bekannt. Seit Ende 2005 ist der Wirkstoff Cefquinom nun auch in der Pferdemedizin zugelassen. Damit steht für die Behandlung der Fohlenseptikämie und für die Behandlung von Atemwegserkrankungen beim Pferd ein schnell und zuverlässig wirksames Antibiotikum zur Verfügung. Es zeichnet sich zum einen durch sein breites Erregerspektrum aus, das u.a. Streptokokken, Staphylokokken und E. coli, also die wichtigsten pferdepathogenen Keime umfasst. Zum anderen ist es für Pferde jeden Alters gut verträglich und kann sowohl intravenös als auch intramuskulär appliziert werden. In diesem Fokusthema erfahren Sie mehr über dieses erste in der Veterinärmedizin zugelassene Cephalosporin der IV. Generation und die sich daraus speziell für die Pferdemedizin ergebenden neuen Anwendungen. Darüber hinaus wird auf die Grundlagen der Antibiotika-Therapie und ihren verantwortungsvollen Einsatz in der Veterinärmedizin eingegangen. Cefquinom – Ein neues Antibiotikum für Pferde Cefquinom ist ein halbsynthetisches Cephalosporin der vierten Generation. Das erste und bisher einzige, das in der Tiermedizin aus dieser Gruppe zugelassen ist. Cefquinom wird bereits seit Jahren erfolgreich bei bakteriellen Erkrankungen in der Rinder- und Schweinemedizin eingesetzt. Seit Ende 2005 ist Cefquinom auch zur Behandlung von Atemwegserkrankungen beim Pferd und von Septikämien beim Fohlen zugelassen. Es kann sowohl intravenös (i.v.) als auch intramuskulär (i.m.) verabreicht werden. Verschiedene Studien haben die gute Verträglichkeit bei erwachsenen Pferde wie auch bei Fohlen bewiesen. So konnten bei einer klinischen Feldstudie, in der 39 septikämische Fohlen über mehrere Tage i.v. und/oder i.m. behandelt wurden, keine lokalen Reaktion an der 2 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Injektionsstelle beobachtet werden. Auch dann nicht, wenn dieselbe Muskelinjektionsstelle für zwei oder drei aufeinanderfolgende Behandlungen benutzt wurde (Rohdich et al. 2006). In einer zweiten Feldstudie wurden 332 Pferde wegen bakterieller Atemwegserkrankungen mit Cefquinom i.m. behandelt. Lediglich bei drei Pferden (0,9 %) wurde eine milde lokale Reaktionen an der Injektionsstelle über ein oder zwei Tage festgestellt. Weitere Nebenwirkungen wie Durchfall traten in beiden durchgeführten Studien nicht auf (interne Intervetstudie). Auch bei anderen Spezies wurden keine Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Cefquinom beobachtet (Limbert et al. 1991, Chin et al. 1992, Murphy et al. 1994, Maden et al. 2001). Die besondere Struktur eines Zwitterions (eine positive und eine negative Ladung in einem Molekül) ermöglicht Cefquinom eine extrem schnelle Penetration der Bakterienzellwand. Dort wirkt es durch die Störung der Zellwandsynthese auf die Mikroorganismen bakterizid und zeitabhängig (Thomas et al. 2006). Das Erregerspektrum von Cefquinom ist breit. Es werden sowohl grampositive als auch gramnegative Erreger erfasst. Dazu gehört u.a. Streptococcus (S.) equi subsp. zooepidemicus, S. equi subsp. equi und Escherichia (E.) coli, die im Zusammenhang mit Atemwegserkrankungen und Septikämien beim Fohlen wichtigsten Erreger. Cefquinom zeichnet sich durch seine niedrigen minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) [engl.: Minimum Inhibitory Concentrations, MIC] gegen diese Erreger aus (Thomas et al. 2003). So ergab die Untersuchung von 91 Isolaten, die von Pferden mit Atemwegserkrankungen zwischen 1987 und 2001 in Europa gesammelt wurden, für die 41 Isolate von S. equi subsp. zooepidemicus eine MHK zwischen 0.016 und 0.125 μg/ml. Bei den 27 untersuchten Isolaten von S. equi subsp. equi war die MIC kleiner als 0.016 μg/ml und bei den 6 E. coli-Isolaten fanden sich Werte zwischen 0.016 und 0.26 μg/ml. Bei den 9 untersuchten Isolaten Staphylococcus (St.) aureus rangierte die MIC zwischen 0.25 und 1 μg/ml und bei den 7 Isolaten von Klebsiella pneumoniae zwischen 0.016 und 0.25 μg/ml (Thomas et al. 2003). Eine zeitabhängige bakterizide Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,031 μg/ml gegen alle getesteten Stämme von S. equi subsp. zooepidemicus innerhalb von 24 Stunden und für S. equi subsp. equi innerhalb von 15 bis 24 Stunden beobachtet werden (Thomas et al. 2003). In einer zweiten Studie konnten Thomas et al. (2006) zeigen, dass die Zeit bis zum Wirkungseintritt für grampositive Bakterien länger (7.7 bis 23.3 Std.) war als für gramnegative Keime (4 bis 7,4 Std.). In dieser zweiten Studie untersuchten Thomas und Mitarbeiter insgesamt 205 Isolate von Pferden mit Atemwegserkrankungen und Fohlen mit septikämischen Erscheinungen aus 5 europäischen Ländern. Die MIC-Werte der 73 Isolate von S. equi subsp. zooepidemicus rangierten dabei zwischen 0.008 und 0.25 μg/ml. Von S. equi subsp. equi wurden 9 Isolate untersucht. Die MIC-Werte lagen zwischen 0.008 und 0.063 μg/ml. Für insgesamt 32 E.coli - 3 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Isolate von 7 Pferden und 25 Fohlen ergab sich eine Spanne von 0.032 und 2 μg/ml (Thomas et al. 2006). Bislang wurde für Cefquinom gegen pferdepathogene Keime keine Resistenzkonzentration festgelegt. Für rinderpathogene Keime ist die Resistenzkonzentration von Cefquinom mit 4 µg/ml von der AVID (Working Group for veterinary medicines and diagnosis of infections) angegeben (AVID, 1999). Bei dieser Konzentration waren in der Studie von Thomas et al. (2006) sowohl S. equi subsp. zooepidemicus als auch E. coli hundertprozentig sensibel gegen den Wirkstoff Cefquinom. Durch die große Stabilität gegenüber ß-Laktamasen ist die Gefahr einer Resistenzentwicklung gegenüber dem Wirkstoff Cefquinom ohnehin gering. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Cefquinom, die nach einer intravenösen Applikation sofort und nach einer intramuskulären Gabe innerhalb von 45-60 Minuten gegeben ist, lag in einer Studie von Allan und Thomas (2003) deutlich über der ermittelten MIC90 von 0.016 μg/ml für S. equi subsp. zooepidemicus. Die Cmax bleibt für mindestens 19,1 Stunden über dieser MIC90. Danach verhindert der Post Antibiotische Effekt (PAE) das Wachstum von S. equi subsp. zooepidemicus und S. equi subsp. equi für weitere 3-5 Stunden (Thomas et al. 2003), nicht jedoch das von E. coli. Unter dem PAE wird der Zeitraum verstanden, in dem Bakterien auf Grund einer vorangegangenen Antibiotikabehandlung in definierter Konzentration ihr Wachstum auch dann noch nicht wieder aufnehmen können, nachdem die Konzentration des Antibiotikums gleich null ist. Unter dem Post-Antibiotic Sub-MIC Effect (PA SME) wird dagegen der Zeitraum verstanden, in dem die Bakterien auch bei einem Absinken der Konzentrationen unterhalb des MICWertes eine Wachstumshemmung zeigen. Der PA SME ermöglicht in praxi eine Verlängerung der Dosierungsintervalle (Odenholt 2001). In der Studie von Thomas et al. (2003) konnte mit Cefquinom bei einer Konzentration von 0,5 x MIC ein PA SME für S. equi subsp. zooepidemicus von mehr als 10 Stunden, für S. equi subsp. equi von etwa 8 Stunden und für E. coli von durchschnittlich 7 Stunden ermittelt werden. Außerdem konnte ein Ansteigen des PA SME mit zunehmender Konzentration beobachtet werden (Thomas et al. 2003). Allgemeines über Cephalosporine der IV. Generation Historisches Das erste Cephalosporin wurde 1945 aus dem Pilz Cephalosporium acremonium isoliert. Im Jahre 1953 wurde seine chemische Struktur aufgeklärt. In den letzten drei Jahrzehnten wurden die klinische Wirksamkeit und das antimikrobielle Erregerspektrum durch verschiedene chemische Veränderungen erweitert. Heute werden die Cephalosporine in vier Generationen eingeteilt. Jede Generation hat ihre eigenen chemischen und antimikrobiellen Eigenschaften. 4 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Die 4. Generation Die 4. Generation zeichnet sich durch folgende Eigenschaften aus: - Chemische Struktur eines Zwitterions. Dadurch extrem schnelle Penetration der äußeren Bakterienzellwand. - Hohe Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum bakterieller Krankheitserreger - Hohe Stabilität gegenüber β-Laktamasen. Damit geringes Resistenzrisiko - Hohe Affinität zu Penicillin-Binde-Proteinen Wirkmechanismus Cephalosporine gehören wie die Penicilline zu den β-Laktam-Antibiotika. Typisch für diese Gruppe der Antibiotika ist der β-Laktam-Ring. Während die Struktur der Penicilline jedoch auf der 6-Aminopenicillansäure beruht, leiten sich die Cephalosporine von der 7Aminocephalosporansäure ab (Kroker et al. 1996). Penicilline und Cephalosporine wirken bakterizid. Sie hemmen das Endstadium der Peptidoglykansynthese und stören so die Zellwandsynthese der Mikroorganismen. Dafür müssen die β-Laktam-Antibiotika durch die Zellmembran der Bakterien penetrieren und eine Bindung mit bestimmten, an der Innenseite der Bakterienwand gelegenen Eiweißen eingehen. Diese werden auch als Penicillin-Binde-Proteine (PBP) bezeichnet. Der β-LaktamRing geht eine Bindung mit dem aktiven Zentrum eines Enzyms (Murein-Transpeptidase) ein. Dieses Enzym ist für die Quervernetzung des Mureins der Bakterienzellwand notwendig. In Folge der kovalenten Hemmung der Murein-Transpeptidase durch das Antibiotikum ist der Aufbau der Zellwand gestört. Dadurch führen Veränderungen des osmotischen Drucks zum Aufplatzen der Zellen (Lyse) und dem Bakterientod (Jenni 2005). Da die Angriffsziele der βLaktam-Antibiotika, die bakteriellen Enzyme, in tierischen Zellen fehlen, ist die Zytotoxizität gering. Resistenzen Bei β-Laktam-Antibiotika treten Resistenzen insbesondere durch die Bildung von spezifischen Enzymen (β-Laktamasen) durch die Bakterien auf. Diese führen durch hydrolytische Spaltung des β-Laktam-Ringes zu mikrobiell inaktiven Verbindungen. Die β-Laktamasen werden in Penicillinasen und in Cephalosporinasen unterschieden. Darüber hinaus werden Resistenzen durch eine Minderung der Durchlässigkeit der bakteriellen Zellwand und eine Veränderung der Struktur der Penicillin-Binde-Proteine verursacht. Die Häufigkeit von Resistenzen hängt insbesondere vom Erreger und dem antimikrobiellen Wirkstoff sowie -bei Cephalosporinen- von der Generation ab. Cephalosporine sind auf Grund ihres Dihydrothiazinrings ziemlich widerstandsfähig gegen ßLaktamasen (Kroker et al. 1996). 5 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Bakterielle Atemwegserkrankungen und ihre Behandlung mit Cefquinom Atemwegserkrankungen kommen bei Pferden jeden Alters häufig vor. Neben der Kolik sind Erkrankungen der Atemwege die häufigsten inneren Erkrankungen beim Pferd (Fey und Verter 2005). Sie machen etwa 40 Prozent der weltweit erfassten internistischen Erkrankungen des Pferdes aus (Thein 2005). Atemwegserkrankungen können akut, subakut oder chronisch, also ohne offenkundige klinische Symptome auftreten. Diese treten dann erst während des Trainings oder bei Wettbewerben auf. Eine Infektionen der tiefen Atemwege geht anfänglich mit einer Tracheitis, Bronchitis und Bronchiolitis einher. Daraus können sich, vor allem bei Fohlen, jungen oder sehr alten Pferden, schwere (Broncho)Pneumonien entwickeln. Dies ist der Fall, wenn die Entzündung von den peribronchiolären Strukturen auf das eigentliche Lungengewebe übergreift. Bakteriell bedingte Pneumonien verlaufen beim Pferd meist subakut bis chronisch. Sie spielen auf Grund ihrer Schwere und der durch sie bedingten Verluste eine wichtige Rolle in der Pferdemedizin (Fey 2005). Ätiologie Atemwegserkrankungen haben bei Pferden in der Regel multikausale Ursachen (Thein 2005). Es sind sowohl infektiöse als auch nicht infektiöse Faktoren beteiligt. Als Faktoren kommen Viren (Herpes-, Adeno, Rhino-, Reo-, Parainfluenza- und Influenzaviren) (Thein 2005), Bakterien, Pilze, Parasiten, Allergene sowie verschiedene Umweltfaktoren wie Staub, reizende oder giftige Gase bzw. ungünstige klimatische Bedingungen in Verbindung mit ohnehin schon geschwächten Abwehrkräften in Betracht. Da Pferde stressanfällige Tiere sind, wirken endo- und/oder exogene Stressfaktoren ebenfalls prädisponierend. Unter Stress versteht man die Summe der nicht spezifischen biologischen Phänomene, die durch widrige äußere Einflüsse ausgelöst werden (Thein 2005). Dazu gehören u.a. auch lange Transporte und hohe sportliche Belastungen (Fey 2005). Stress kann die lokalen wie auch die systemischen Abwehrfunktionen des Pferdes reduzieren oder sogar aufheben. Dadurch können auch persistente Infektionen wieder reaktiviert werden. Besonders gefährdet sind die Stressorgane Respirationstrakt und Intestinalsystem (Thein 2005). Hohe Keimbelastungen können das Immunsystem aber auch einfach überfordern (Fey 6 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de 2005). Ohnehin spielen Mischinfektionen verschiedener Stallkeime fast immer eine übergeordnete Rolle und sind maßgeblich für den Verlauf von Atemwegserkrankungen verantwortlich. Überwiegend handelt es sich um Sekundär oder Superinfektionen mit opportunistischen oder fakultativ pferdepathogenen Stallkeimen (Fey 2005). Diesen voran geht eine Vorschädigung der Zellen des Respirationstraktes, insbesondere der der unteren Atemwege. Diese kann durch Viren, Parasiten, Pilze, Schadstoffe oder mechanische Reizung, z.B. durch Stallstaub, verursacht werden. Bakterielle Sekundärinfektionen der Atemwege leiten meist den chronischen Verlauf einer Erkrankung ein (Thein 2005). Erregerspektrum Die beteiligte Keimflora ist vielfältig und setzt sich sowohl aus grampositiven als auch aus gramnegativen Keimen zusammen. In Zusammenhang mit bakteriellen Atemwegserkrankungen kommt Streptococcus (S.) equi subsp. zooepedemicus jedoch die größte Bedeutung zu (Hoffman et al. 1993, Lavoie et al. 1994, Frey 2005, Feary et al. 2005, Thein 2005, Thomas et al. 2006). S. equi ssp. zooepidemicus ist vor allem bei Infektionen der tiefen Atemwege der am häufigsten nachgewiesene Keim (Feary et al. 2005). Einen Überblick über die an Atemwegserkrankungen beteiligte Keimflora gibt Tabelle 1. Häufig isolierte Keime bei Pferden und Fohlen mit Erkrankungen Atemwegserkrankungen (nach J. Hewson and L. Viel 2002 in Lekeux) Adulte Pferde Fohlen Str. equi subsp. zooepidemicus Actinobacillus suis Str. equi subsp. equi Rhodococcus equi Str. equi subsp. zooepidemicus Grampositiv Klebsiella pneumoniae Bordetella bronchiseptica Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Gramnegativ Streptococcus equi var equi Streptococcus pneumoniae Staphylococcus epidermidis Pasteurella spp. Enterobacter spp. Grampositiv Staphylococcus aureus Grampositiv Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Bordetella bronchiseptica Streptococcus equi var equi Streptococcus pneumoniae Klebsiella pneumoniae Pasteurella spp. Enterobacter spp. Staphylococcus aureus Gramnegativ Gramnegativ Klinik Betroffene Pferde zeigen je nach Lokalisation und Schweregrad der Erkrankung Mattigkeit, Fieber, ein gestörtes Allgemeinbefinden, Fressunlust und 7 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de meist intermittierend auftretenden, mukösen, eitrigen oder blutigen Nasenausfluss. Ein weiteres Kardinalsymptom ist ein feuchter, schmerzhaft erscheinender Husten. In schweren Fällen ist meist schon in Ruhe eine oberflächliche, hochfrequente Atmung zu beobachten. In weniger schweren Fällen wird diese unter Belastung deutlich erkennbar. Bei der Auskultation sind zumindest nach der Belastung pathologische Atemgeräusche zu hören. Fehlen diese im Ruhezustand, sollte eine CO2- Rückatmung durchgeführt werden (Fey 2005). Für eine Pneumonie sind knisternd-knackende Auskultationsbefunde charakteristisch. Befindet sich in den Atemwegen bereits reichlich Exsudat, sind über Trachea und Hauptbronchien Rasselgeräusche zu vernehmen. Die Lungenperkussion kann schmerzhaft sein und lokalisierte Dämpfungsbereiche ergeben. Je nach Ausmaß der Pneumonie können zyanotische Schleimhäute und eine ausgeprägte Atemnot hinzukommen (Fey 2005). Therapie Werden Erkrankungen der Atemwege nicht frühzeitig und konsequent behandelt, können sich schwerwiegende Bronchopneumonien und Pleuropneumonien oder ein chronisches Leiden entwickeln. Daraus ergeben sich temporär oder bis zum Lebensende erhebliche Leistungs- und Nutzungseinschränkungen. Pferde mit chronischen Atemwegserkrankungen sind im Sport nicht mehr einsetzbar. Infektionen der Atemwege sollten umgehend behandelt werden, da sie bei Pferden in kurzer Zeit chronisch werden können. Akut erkrankte Tiere, die Fieber, Mattigkeit, Husten und Nasenausfluss sowie eine Beteiligung der Lunge (Bronchopneumonien und Pleuropneumonien) zeigen, sollten außer mit Mukolytika, Bronchodilatatoren, Expektorantien und ggf. Kortikosteroiden auch mit einem Antibiotikum behandelt werden. Da es sich in der Regel um Mischinfektionen von grampositiven wie -negativen Keimen handelt, sollte zunächst ein zuverlässig und schnell wirkendes Breitband-Antibiotikum ausgewählt werden. Parallel dazu sollten eine Erregerbestimmung sowie die Erstellung eines Antibiogramms erfolgen. Nur so kann z.B. bei ausbleibendem Therapieerfolg das verwendete Antibiotikum gegen ein wirksames ausgetauscht werden. Wie eine Studie an 75 Pferden mit akuten Atemwegsinfektionen zeigt, lassen sich durch die Behandlung mit Cefquinom (Cephalosporin der 4. Generation) gute Erfolge bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen erzielen. 41 Pferde mit akuten Atemwegsinfektionen wurden zwischen 5 und 10 Tagen einmal täglich mit 1mg/kg KGW Cefquinom i.m. behandelt. Eine gleich große Gruppe erkrankter Pferde wurde als Positivkontrolle in gleicher Weise mit Ceftiofur (2mg/kg KGW) behandelt. Behandlungserfolg und Rückfälle wurden anhand eines Beurteilungsschemas (clinical score) bestimmt. Erster Wirksamkeitsparameter war die Anzahl der Behandlungserfolge am Ende der Behandlungsperiode. Alle 41 mit Cefquinom behandelten Pferde (100 %) wurden als Behandlungserfolg bewertet, während nur 32 der 34 mit Ceftiofur behandelten Pferde (94,1%) geheilt werden konnten. Nach dem Behandlungsende traten keine Rückfälle auf. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug mit Cefquinom 6,6 Tage, während sie mit Ceftiofur 7,2 Tage dauerte. Lokale Reizungen am Ort der intramuskulären Applikation oder andere Nebenwirkungen wie Durchfall wurden in der Studie nicht beobachtet (interne Intervetstudie). 8 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) beträgt 98 % und wird nach intravenöser Injektion von Cefquinom sofort und nach intramuskulärer Injektion bereits nach 45–60 Minuten erreicht. Die Cmax liegt deutlich über der für S. equi subsp. zooepidemicus ermittelten MIC90. Dieser Erreger spielt bei Atemwegsinfektionen bei Pferden die größte Rolle. Darüber hinaus zeichnet sich Cefquinom durch eine lang andauernde antibakterielle Aktivität gegenüber den wichtigsten equinen Pathogenen aus. Dies liegt zum einen an den niedrigen MIC-Werten von Cefquinom, zum anderen an dem durch Cefquinom hervorgerufenen, über Stunden anhaltenden PAE bzw. PA SME (Thomas et al. 2006). Fohlenseptikämie Die neonatale Septikämie oder Fohlenseptikämie verursacht in der ersten Lebenswoche die meisten Todesfälle bei Fohlen (Ozgur 2002, Peek et al. 2004). Es handelt sich um eine generalisierte bakterielle Infektion mit einem Einbruch der Keime in die Blutbahn und in periphere Körperhöhlen (Ozgur 2002). Die Erkrankung verläuft oft perakut oder akut und endet häufig tödlich. Dabei manifestiert sie sich in unterschiedlich lokalisierten und ausgeprägten Symptomen. Bevorzugt werden Respirationstrakt, Intestinum, Knochenmark und Gelenke von den Keimen besiedelt (Ozgur 2002, Bostedt 2005). In Abhängigkeit vom Typ der primär beteiligten Erreger kann die Infektion septikämisch verlaufen und von unterschiedlich stark ausgeprägten Arthritiden begleitet sein. Daher bezeichnete man die Erkrankung im Volksmund auch als Fohlenlähme (Bostedt 2005). Die Fohlenseptikämie ist besonders gefürchtet, da auch gesunderscheinende Fohlen infiziert sein können. Der Einbruch der Keime in die Blutbahn erfolgt zum Teil sehr schnell. Zum Zeitpunkt der ersten Symptome kann die Septikämie schon bis zu einem bedrohlichen Stadium fortgeschritten sein. Erfolgt dann nicht unverzüglich eine wirksame Behandlung, stirbt das Fohlen (Rohdich et al. 2006). Keimspektrum An dem septikämischen Geschehen sind vor allem gramnegative Keime, insbesondere E. coli beteiligt (Marsh und Palmer 2001, Ozgur 2002, Pierce 2003, Rohdich et al. 2006). Aber auch grampositive Keime kommen vor. Diese sind in Tabelle 2 aufgeführt. 9 www.intervet.de Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ Tabelle 2: Übersicht über häufig bei Fohlenseptikämie isolierte Erreger Name Gramfärbung E. coli - Enterobacter spp. - Actinobacter spp. - Actinobacillus equuli - Salmonella spp. - Klebsiella spp. - Pseudomonas spp. - Citrobacter spp. - Streptococcus spp. + Staphylococcus spp. + Clostridium perfringens + (Koterba et al. 1984, Wilson und Madigan 1990, Bostedt 2005, Rohdich et al. 2006) Infektionswege und Klinik Die Infektion erfolgt entweder vor, während oder nach der Geburt. Der Zeitpunkt der Infektion und des Erregereintrittes entscheidet, wann es zur Ausbildung des vollen Krankheitsbildes der Septikämie kommt. Entweder unmittelbar nach der Geburt (24-72 Stunden p.n.) oder auch erst einige Tage bis zu 4 Wochen danach (Bostedt 2005). Die präpartale Infektion erfolgt über die Plazenta und die Nabelgefäße oder über die Zervix und Membranen. Der Ausbruch einer akuten Septikämie/Toxämie ist um die 12. bis 36. Lebensstunde gegeben, insbesondere dann, wenn immunsuppressive Faktoren wie die neonatale Atemdepression, verspätete Kolostrumaufnahme oder eine nass-kalte Witterung hinzukommen. Diese Fohlen fallen bereits wenige Stunden nach der Geburt durch verzögerte frühpostnatale Reaktionen sowie mangelhafte Milchaufnahme und geringen Saugreflex auf. Die Fohlen wirken lebensschwach, lethargisch und depressiv und können nicht mehr stehen. Die Herz- und Atemfrequenz ist erhöht, die Skleren sind injiziert. Außerdem können petechiale Blutungen der Schleimhäute (Zahnfleisch und Konjunktiven) zu beobachten sein. Wenig später kommen Durchfall, Bronchopneumonie und teilweise auch neurologische Ausfallerscheinungen in Folge meningealer Reizzustände hin- 10 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de zu. Polyarthritis und/oder Osteomyelitis können folgen (Bostedt 2005). Häufig sind die klinischen Symptome anfänglich nur schwach ausgeprägt und unspezifisch, wodurch eine frühe Diagnose häufig erschwert wird (Ozgur 2002). Perakute Todesfälle sind ebenfalls häufig. Bei Fohlen, die sich während der Geburt über die stark keimbelasteten Geburtswege infiziert haben, kommt es meist innerhalb von 24-48 Stunden nach der Geburt zu septikämischen Erscheinungen (Bostedt 2005). Als postpartale Eintrittspforten kommen das Intestinum, der Nabelstumpf, die Schleimhäute des Nasen-Rachen-Raums sowie die Schleimhäute des Auges und offene Wunden in Frage (Rohdich et al. 2006). Die Intensität der postpartalen Infektion hängt von exogenen Faktoren ab. Dazu gehören mangelhafte Geburtshygiene, Geburtsdauer, Komplikationen, ungenügende Kolostrumversorgung, zu geringe Konzentration maternaler Antikörper im Kolostrum, mangelhafte Nabelversorgung und ein pathogenes Keimmilieu der Umgebung (Bostedt 2005, Rohdich et al. 2006). Die Neugeborenen sind in den ersten Lebenstagen meist unauffällig. Während der zweiten Adaptationsphase (2.-14.Tag p.p.) verlieren diese Fohlen dann an Vitalität und zeigen die ersten Anzeichen einer Bronchopneumonie, Diarrhoe oder Nabelentzündung. Es können auch schon Anzeichen für eine Polyarthritis zu erkennen sein. Bei manchen Fohlen kann die Latenzperiode aber auch so unauffällig verlaufen, dass die Fohlen bereits bei der Erstvorstellung eine ausgeprägte Polyarthritis und Polyserositis aufweisen (Bostedt 2005). Therapie Eine Behandlung der Septikämie muss schnell und energisch mit einem BreitspektrumAntibiotikum erfolgen, anderenfalls verläuft die Infektion fast immer tödlich. Als wirksam und gut verträglich stellte sich die Behandlung septikämischer Fohlen mit dem halbsynthetischen Cephalosporin Cefquinom heraus (Rohdich et al. 2006). In einer klinischen Feldstudie haben Rohdich et al. (2006) die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Cefquinom-Formulierung zur Behandlung natürlich vorkommender schwerer bakterieller Infektionen und Septikämie bei Fohlen überprüft. In der Studie wurden 39 Fohlen im Alter zwischen 0 und 30 Tagen mit Verdacht auf eine akute Mischinfektion oder Anzeichen einer Septikämie in den ersten 3 Tagen alle 12 Stunden mit 1 ml/kg/KG Cefquinom i.v. behandelt. Dadurch wurde ein sofortiger Wirkungseintritt gewährleistet. Anschließend wurde die Behandlung intramuskulär in gleicher Dosierung und in gleichem Dosierungsintervall fortgesetzt. Die Fohlen wurden je nach Therapieerfolg mindestens 6 und höchstens 14 Tage jeweils zweimal täglich behandelt und täglich untersucht. Bei 32 der 39 Fohlen normalisierten sich systemische klinische Parameter wie Allgemeinbefinden, Saugreflex und Schleimhäute innerhalb von nur drei Behandlungstagen. Lokale Befunde wie geschwollene Gelenke und Nabel waren zu dieser Zeit zwar noch vorhanden, aber am Abheilen. Die Behandlungserfolgsquote betrug 87,2% (34 von 39 Fohlen). Es wurden keine Rückfälle beobachtet. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 7,5 Tage. Von dem am Einschlusstag genommenen Blutkulturen waren 40,5% (15 von 37) bakteriologisch positiv. Escherichia coli, Clostridium perfringens and Staphylococcus spp. waren die häufigsten Isolate und alle waren gegen Cefquinom empfindlich. In den Abstrichen von Nabel, Rektum und offenen Wunden war E. coli ebenfalls vorherrschend (Rohdich 2006). Die minimale Hemmkonzentration der Isolate für Cefquinom bewegte sich zwischen 0.063 und 0.5 µg/ml, 11 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de wodurch sich auch die hohe Überlebensrate und der große Behandlungserfolg in dieser Studie gegenüber vielen anderen erklärt (Rohdich 2006). Erfahrungen von Tierärzten mit Cefquinom Eine Umfrage in deutschen Tierarztpraxen im Jahr 2004 zum Einsatz von Antibiotika ergab, dass eine für Rinder und Schweine zugelassene Cefquinom-Formulierung gegen respiratorische Erkrankungen im Rahmen der Umwidmung häufig auch gegen Atemwegserkrankungen, Septikämien und Huferkrankungen beim Pferd eingesetzt wird. Die Hälfte der befragten 18 Tierarztpraxen gab an, Cefquinom dabei als Wirkstoff zweiter Wahl bei Versagen anderer Mittel zu verwenden. Als Mittel erster Wahl wendeten 36 Prozent die Cefquinom-Formulierung an, wohingegen die übrigen 14 Prozent Cefquinom ausschließlich als Reserveantibiotikum einsetzten. In 52 Prozent der Fälle konnte mit Cefquinom ein totaler Therapieerfolg erzielt werden, wobei dieser in mehr als 90 Prozent als gut oder sehr gut beurteilt wurde. Bei weiteren 38 Prozent der Behandlungen trat zwar eine Besserung des Patienten ein, jedoch war eine weitere Therapie erforderlich. Cefquinom wurde zur Behandlung von Infektionen mit grampositiven wie gramnegativen Keimen eingesetzt (Lohr et al. 2004). Inzwischen ist Cefquinom zur Behandlung von Atemwegserkrankungen beim Pferd und Septikämien zugelassen. Allgemeines über Antibiotika Das Zeitalter der Chemotherapie begann mit der klinischen Anwendung von Sulfanilamid im Jahr 1936 und der Penicillinproduktion im Jahr 1941. Seitdem wurden mehr als 100 hochaktive Arzneimittel entwickelt (Kroker et al. 1996). Klassifizierung von Antibiotika Antibiotika können auf verschiedene Weise klassifiziert werden. Drei der gebräuchlichsten sind: 1. Bakterizid oder bakteriostatisch 2. Konzentrations- oder zeitabhängig 3. Chemische Klassifizierung Verfügt ein Antibiotikum über eine bakterizide Wirkung, kann es Bakterien abtöten. Wirkt es dagegen bakteriostatisch, hemmt es lediglich die Vermehrung der Bakterien. Die Eliminierung der Erreger muss bei bakteriostatisch wirkenden Antibiotika das Immunsystem übernehmen. Deshalb muss bei einer Behandlung stets die volle Funktionsfähigkeit des humoralen und des zellulären Abwehrsystems gegeben sein (Kroker et al. 2006). Eine weitere Möglichkeit der Klassifizierung von Antibiotika ist ihre Konzentrations- bzw. Zeitabhängigkeit. Während der bakterizide oder bakteriostatische Effekt bei konzentrationsabhängigen Antibiotika von der Konzentration des Antibiotikums am Infektionsort abhängt, ist die Wirkung der zeitabhängigen Antibiotika von dem Zeitraum 12 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de abhängig, währenddessen die Bakterien dem Antibiotikum ausgesetzt sind. Je länger die Exposition, um so besser die Wirkung. Die Konzentration am Infektionsort sollte dabei stets über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) [engl.: Minimum Inhibitory Concentration, MIC ] liegen. Die in der Veterinärmedizin angewendeten Antibiotika können chemisch in sieben Gruppen eingeteilt werden: 1. Aminoglykoside 2. ß-Laktam-Antibiotika 3. Fluorquinolone 4. Sulfonamide 5. Diaminopyrimidine 6. Tetracycline 7. Makrolide Wirkungsweisen Das Ziel einer antimikrobiellen Wachstumshemmung (Bakteriostase) oder Lysis (Bakterizidie) ist die Störung bzw. die Unterbrechung des Stoffwechsels von Mikroorganismen. Dabei sind die typischen Stoffwechselwege der Mikroorganismen, die nicht in der Säugetierzelle vorkommen, die selektiven Wirkungsziele. Wechselwirkungen von Antibiotika mit bestimmten Säugetierzellen sind jedoch möglich. Die Wirkungsziele der verschiedenen Antibiotika sind vor allem die Biosynthese der Bakterienzellwand, die bakterielle Proteinsynthese und die bakterielle DNA -Replikation und –Reparatur. Eine Übersicht über die Wirkungsweisen und die Wirkungsziele der verschiedenen Antibiotika-Gruppen gibt Tabelle 3. Kategorie Wirkstoffe Wirkungsweise Aminoglykoside Streptomycin, bakteriostatisch/konzentrationsabh. Kanamycin, Gentamycin Neomycin Spektinomycin Apramycin ß-Laktam-Antibiotika Penicilline Cephalosporine bakterizid/zeitabhängig Fluorquinolone Enrofloxacin Difloxacin Cirofloxacin bakteriostatisch/konzentrationsabh. Sulfonamide Sulfadimidin Sulfadiazin Sulfadoxin Diaminopyrimidine bakteriostatisch/konzentrationsabh. Chlortetracyclin Oxytetracyclin Doxycylin bakterizid/zeitabhängig Diaminopyrimidine Tetracycline 13 bakteriostatisch/konzentrationsabh. Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ Makrolide Erythromycin Tylosin Tilmicosin Spiramycin www.intervet.de bakteriostatisch/konzentrationsabh. Entwicklung von Resistenzen Nicht jedes Antibiotikum ist gegen jede Bakterienspezies wirksam. So besitzen manche Bakteriengattungen eine so genannte natürliche (intrinsic) Resistenz gegen bestimmte Antibiotika. Mikroorganismen sind jedoch auch in der Lage, Resistenzen zu erwerben (acquired). Ein Erreger gilt als resistent, wenn die MHK (engl.: MIC) eines Erregers über der am Infektionsort erreichbaren Konzentration liegt (Kroker et al. 1996, Jenni 2001). Während die natürlich auftretende Resistenz die meisten oder alle Spezies einer Gattung umfassen kann, betrifft die Resistenz-Selektion grundsätzlich die einzelne Bakterienspezies. Erworbene Resistenzen werden durch den Selektionsdruck, dem die Bakterien bei einer Antibiotikabehandlung ausgesetzt sind, ausgelöst und gefördert. Die Häufigkeit des Auftretens resistenter Stämme gegen ein Antibiotikum nimmt zu, wenn ein Selektionsdruck durch eine wiederholte Anwendung im Stallmilieu entsteht und erhalten bleibt (Kroker et al. 1996). Die Resistenz kann gegenüber einzelnen Wirkstoffen, Vertretern der gleichen Wirkstoffgruppe oder auch unterschiedlichen Wirkstoffgruppen, so genannte Mehrfachresistenz, bestehen. Die Fähigkeit, Resistenzen gegenüber Antibiotika zu erwerben, verdanken Bakterien ihrer extremen Anpassungsfähigkeit sowie ihrer schnellen Vermehrungsrate. Die Dauer einer Zellteilung beträgt unter optimalen Bedingungen weniger als 20 Minuten. Die durchschnittliche Mutationsrate dabei liegt bei etwa einer mutierten Zelle pro 10 Millionen Erreger. Dies bedeutet, dass bei einer Infektion, an der rund 10 Milliarden Bakterien beteiligt sind, etwa 1000 mutierte Zellen vorkommen. Wenn sich nur eines dieser mutierten Bakterien als resistent gegen ein verwendetes Antibiotikum erweist, kann es sich ungehindert vermehren, während die anderen Zellen abgetötet werden (Jenni 2001). Mutationen, die zu Resistenzen von Bakterien führen, können am Genom, an der Zellwand oder an Enzymen auftreten. Man unterscheidet folgende Resistenzmechanismen (Ungemach 2006): 1. Enzymatische Inaktivierung oder Modifikation (z.B. durch ß-Lactamasen, Konjugation von Aminoglykosiden) 2. Undurchdringbarkeit von Zellwand/-membran (z.B. Veränderung der Porine) 3. Aktivierung von Efflux-Mechanismen (Pumpen) 4. Veränderungen der Zielstrukturen (z.B. strukturelle Veränderung der Penicillinbindenden-Proteine oder von Bindungsstellen am Ribosom) 5. Umgehung von Stoffwechselwegen (z.B. vermehrte Produktion von kompetitiven Substraten) Die 14 anschließende, schnelle Ausbreitung der einmal erworbenen Resistenz Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de erfolgt durch die Plasmide der Bakterien. Sie können eigenständig vermehrt und zwischen verschiedenen Bakterienzellen und -arten ausgetauscht werden. Die auf ihnen gesammelten Resistenzgene definieren die Antibiotikaresistenz. Sie können gelegentlich in so genannten Transposonen abgetrennt und in das Chromosom der Bakterien eingebaut werden. Wie alle Resistenzen, welche über Chromosomen definiert sind, verbreiten sich diese dann über die normale Vermehrung der Bakterien (Jenni 2001). Grundlagen der Antibiotikatherapie in der Tiermedizin Ziel einer rationalen antimikrobiellen Behandlung ist die selektive Beeinflussung des Erregers bei weitgehender Vermeidung bzw. Reduzierung von Nebenwirkungen für den Patienten (Kroker et al. 1996). Für den Einsatz von Antibiotika in der Veterinärmedizin wurden von der Bundestierärztekammer (BTK) gemeinsam mit der Arbeitsgemeinschaft der Leitenden Veterinärbeamten „Leitlinien für den sorgfältigen Umgang mit antimikrobiell wirksamen Substanzen“ (BTK 2000) entwickelt. Die Leitlinien haben für jede Anwendung von Antibiotika in der veterinärmedizinischen Praxis Gültigkeit. Zugleich stellen sie die Regeln der tierärztlichen Wissenschaft für den Einsatz von Antibiotika dar, die bei jeder ordnungsgemäßen Behandlung nach § 12 der Tierärztlichen Hausapothekenverordnung (TÄHAV) beachtet werden müssen. Zusammenfassung der Leitlinien für den sorgfältigen Umgang mit antimikrobiell wirksamen Substanzen Entsprechend den Leitlinien ist ein Einsatz von Antibiotika nur gerechtfertigt, wenn belegt oder mit großer Sicherheit angenommen werden kann, dass das zu behandelnde Krankheitsbild durch einen gegenüber dem verwendeten Antibiotikum empfindlichen Erreger verursacht wird. Die Auswahl des antimikrobiellen Wirkstoffes muss sorgfältig unter Berücksichtigung des Einzelfalles anhand einer fachgerechten Diagnose erfolgen. Dazu gehören nach Möglichkeit auch die mikrobiologische Erregerbestimmung sowie die Resistenzbestimmung mittels Antibiogramm. Außer dem Erregerspektrum und der gegebenen Resistenzlage sollten jedoch noch weitere Punkte bei der Auswahl des Wirkstoffes berücksichtigt werden. Dies ist zum einen die Pharmakodynamik, die generell Auskunft über den Wirkort, die Wirkungsweise und das Wirkungsspektrum von Arzneimitteln gibt. Außerdem betrachtet sie das toxische Potenzial sowie mögliche Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zwischen gleichzeitig verabreichten Arzneistoffen. Zum anderen ist die Kenntnis pharmakokinetischer Parameter wie Art der Applikation, Resorption, (Gewebe)Verteilung, Bioverfügbarkeit, Wirkstoffkonzentration am Infektionsort, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Arzneimittels für die Beurteilung der Wirksamkeit von Bedeutung. Von der Gewebeverteilung ist es u.a. abhängig, ob am Infektionsort ein ausreichend hoher Wirkstoffspiegel erzielt werden kann. Ein ausreichend hoher Wirkstoffspiegel ist nur dann gegeben, wenn dieser größer ist als die minimale Hemmkonzentration (MHK). Die MHK gibt an, bei welcher Wirkstoffkonzentration die Erreger ihr Wachstum und ihre Vermehrung einstellen (Bakteriostase) bzw. absterben (Bakterizidie). Die erforderlichen Hemmkonzentrationen müssen über mehrere Tage aufrechterhalten werden, wodurch eine mehrtägige Behandlung notwendig ist. Eine einmalige Gabe ist nur in seltenen Ausnahmefällen ausreichend. Subtherapeutische Dosen sind generell zu vermeiden. Ebenso wie eine zu kurze 15 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Behandlungsdauer oder zu große Behandlungsintervalle fördern sie die Entstehung von Resistenzen. Daher sollten Antibiotika stets mindestens in der Dosis verabreicht werden, die in der Gebrauchsinformation angegeben ist. Sollte auf Grund der Resistenzlage eine höhere Dosierung erforderlich sein, ist unbedingt die therapeutische Breite zu beachten. Die therapeutische Breite eines Antibiotikums setzt die Dosis-Wirkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen in ein Verhältnis und trifft somit eine Aussage über die Sicherheit des Arzneimittels. Eine Änderung des Dosierungsschemas, d.h. eine Änderung der zulässigen Anwendungsform oder eine Erhöhung der Dosis kann außerdem die Pharmakokinetik und damit die Rückstandsbildung verändern. Dies ist vor allem bei der Behandlung von lebensmittelliefernden Tieren zu beachten. Die Behandlungsintervalle sind so zu wählen, dass während der gesamten Behandlungsdauer, insbesondere mit bakteriostatischen Mitteln, ausreichend hohe Konzentrationen am Infektionsort aufrecht erhalten werden. Das Behandlungsintervall hängt von verschiedenen substanzspezifischen Faktoren ab. Dazu gehören die Eliminationshalbwertszeit, die Gewebekinetik, die Darreichungsform, der Wirkmechanismus und ggf. der so genannte Post Antibiotic Effect (PAE). Unter dem PAE wird der Zeitraum verstanden, in dem das Wachstum der Bakterien trotz Unterschreitung der MHK unterdrückt wird. Generell sollte die Behandlungsdauer auf das therapeutisch unbedingt erforderliche Mindestmaß beschränkt werden. Die Anwendung bakteriostatisch wirkender Substanzen setzt ein voll funktionsfähiges Abwehrsystem voraus. Ein Therapieerfolg ist hier erst nach (2-) 3 Tagen zu beobachten. Bei bakterizid wirkenden Substanzen ist dieser bereits nach (1-) 2 Tagen erkennbar (Kroker et al.1996). Eine Kombination von bakterizid und bakteriostatisch wirksamen Antibiotika ist wegen möglicher antagonistischer Effekte zu vermeiden. Ein prophylaktischer Einsatz bei nicht infizierten Tieren ist grundsätzlich zu vermeiden, es sei denn, dieser erfolgt im Zusammenhang mit besonders begründeten Ausnahmefällen (z.B. in Verbindung mit einer Operation, anlässlich des Trockenstellens, bei immunsupprimierten Patienten). Reserveantibiotika der Humanmedizin dürfen nur unter strenger Indikationsstellung kurzfristig beim Einzeltier angewendet werden. Empirische Therapie bei unbekanntem Erregerspektrum Eine empirische Therapie, das heißt eine auf Erfahrung begründete Therapie ohne eine vorangegangene Erreger- und Resistenzbestimmung, sollte nur dann begonnen werden, wenn die klinische Situation (z.B. Septikämie) keinen Aufschub des Behandlungsbeginns zulässt (BTK 1999). Sofern das Krankheitsbild den eindeutigen Rückschluss oder den begründeten Verdacht auf einen bestimmten Erreger zulässt, sollte ein Antibiotikum mit einem möglichst schmalen Erregerspektrum eingesetzt werden. Dadurch wird das Risiko einer Resistenzbildung verringert. Lässt das Krankheitsbild keinen Rückschluss auf die Erreger zu oder ist von einer Mischinfektion auszugehen, sollte ein Antibiotikum mit einem breiten Wirkspektrum (Breitspektrum-Antibiotikum) eingesetzt werden. Eine entsprechende mikrobiologische Diagnostik sollte dennoch durchgeführt werden. Rationale Therapie bei bekanntem Erregerspektrum Bei Kenntnis der Erreger auf Grund einer zuvor durchgeführten mikrobiologischen Untersuchung sowie eines Antibiogramms sollte ein spezifisch antimikrobiell wirksames Antibiotikum eingesetzt werden. Dadurch wird die Gefahr der Ausbildung von Resistenzen so gering wie möglich gehalten. Die Leitlinien fordern den Einsatz eines Wirkstoffes mit einem schmalen Spektrum, da dadurch die Beeinflussung der physiologischen Keimflora sowie der Selektionsdruck auf kommensale Keime so gering wie möglich gehalten wird. Jedoch sind 16 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de auch so genannte Breitspektrum-Antibiotika häufig gut verträglich. Die therapeutische Breite des verwendeten Antibiotikums, die die Dosis-Wirkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen in ein Verhältnis setzt und somit eine Aussage über die Sicherheit des Arzneimittels macht, sollte so groß wie möglich sein. Notfälle In Notfallsituationen kann der Tierarzt das geeignete Antibiotikum auf Grund klinischer Befunde und auf der Basis seiner Erfahrung hinsichtlich der betriebsspezifischen Gegebenheiten, des Einzelfalles oder auch epidemiologischer Erkenntnisse auswählen. In solchen Fällen können Abweichungen von den oben genannten Auswahlkriterien notwendig sein. 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E. coli gehört zur Familie der Enterobacteriaceae und ist als natürliches Darmbakterium von Mensch und Tier ubiquitär verbreitetet. Das stäbchenförmige, gramnegative Bakterium ist jedoch außerhalb des Darms fakultativ pathogen und kann schwere Infektionen und Septikämien hervorrufen. Prädisponierend für eine E. coli-Infektion der Neugeborenen sind schlechte Hygiene und eine ungenügende Versorgung mit Kolostrum. 19 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Gegen welche Erreger hilft Cefquinom beim Pferd? Cefquinom ist ein Breitspektrum-Antibiotikum aus der Gruppe der ß-Lactam-Antibiotika. Es wirkt zuverlässig gegen die wichtigsten sowohl grampositiven (Streptokokken, Staphylokokken, Actinobacillus equuli) als auch gramnegativen (E. coli, Klebsiellen, Pasteurellen) pferdepathogenen Erreger. Ist Cefquinom beim Pferd gut verträglich? Ja. Die in Deutschland für Pferde zugelassene Cefquinom-Formulierung ist sowohl bei intravenöser als auch bei intramuskulärer Verabreichung sehr gut verträglich. In keiner der durchgeführten Arzneimittelstudien wurden Nebenwirkungen wie Durchfall beobachtet, weder bei adulten Pferden noch bei Fohlen. Nur in sehr vereinzelten Fällen trat nach einer intramuskulären Injektion eine milde, vorübergehende Reaktion an der Injektionsstelle auf. Worin liegen die Vorteil von Cefquinom gegenüber anderen BreitspektrumAntibiotika? Cefquinom ist ein Cephalosporin der 4. Generation, das sich durch seine gute Verträglichkeit, seine hohe Bioverfügbarkeit und seine geringen Minimalen Hemmstoffkonzentrationen (MHK) [engl.: Minimum Inhibitory Concentrations, MIC] gegen alle relevanten pferdepathogenen Erreger auszeichnet (< 0.008 bis 2 μg/ml). Bei der empfohlenen Dosierung wird eine maximale Plasmakonzentration von 2.5 μg/ml erreicht. Bei den Erregern S. equi subsp. zooepidemicus, S. equi subsp. equi und E.coli bewirkt aber auch eine absinkende Konzentration - sogar unter den MHK-Wert - noch eine mehrere Stunden lang andauernde Wachstumshemmung (PA SME). Bislang wurde bei Erregern, die aus Pferden isoliert wurden, keine Resistenzen gegen Cefquinom nachgewiesen. Durch seine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen ist das Resistenzrisiko ohnehin gering. Bücher Dietz/ Huskamp. Handbuch Pferdepraxis. 3., völlig neu bearbeitete Auflage Enke Verlag 2005. Das Buch ist derzeit das Standardwerk für die Pferdemedizin: allumfassend und aktuell. Slater/ Rush. Equine Respiratory Diseases. Blackwell Science Ltd. 2004. Das Buch widmet sich ausschließlich den respiratorischen Erkrankungen des Pferdes. Dies aber sehr ausführlich und detailliert. Löscher/Ungemach/Kroker. Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Parey 2006. Das Buch beschreibt kurz und praxisorientiert alle derzeit zugelassenen veterinärpharmazeutischen Wirkstoffe. 20 www.intervet.de Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ Lexikon akut Bezeichnung für einen Krankheitsverlauf infolge stark ausgeprägter Noxe mit deutlich ausgeprägten klinischen Symptomen bei einer Dauer von 2-14 Tagen. Antibiotikum Sammelbegriff für bestimmte Stoffwechselprodukte von Schimmelpilzen, Streptomyzeten oder Bakterien und deren (semi)synthetischer Derivate. Diese haben eine bakteriostatische oder bakterizide Wirkung. Antibiogramm Verschiedene Testverfahren zur Bestimmung der Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Antiinfektiva. Arthritiden Aseptische oder septische Gelenksentzündungen Auskultation Horchen, Abhorchen oder Behorchen der im Körper durch Herz-, Lungen- und Verdauungstätigkeit und anderer Aktivität entstehender Töne mit Hilfe eines Steto- oder Phonendoskops. Bakteriostase Hemmung des Bakterienwachstums bakteriostatisch Das Bakterienwachstum hemmend. bakterizid Bakterien tötend Bakterizidie Abtötung/Absterben von Bakterien Biosynthese Aufbau von Verbindungen in den Zellen des lebenden Organismus. Für die Biosynthese in Säugetierzellen werden mit der Nahrung aufgenommenen Bestandteile herangezogen. Breitspektrum-Antibiotikum Antibiotikum mit großem Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Keime. Bronchiolitis Entzündung der Bronchioli Bronchitis Entzündung der Bronchien, Bronchialkatarrh. Sie tritt akut oder chronisch auf. Beschränkt 21 sich die Entzündung auf die Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Bronchialschleimhaut aller Bronchien, so handelt es sich um eine Makrobronchitis. Bei einer Mikrobronchitis sind hingegen nur bestimmte Bereiche betroffen. Bronchodilatatoren Wirkstoffe, die die Bronchien weitstellen. Bronchopneumonie Akute oder chronische Entzündung des Epithels der Bronchien und Alveolen. Die Ursache sind meist Viren oder Bakterien. Seltener handelt es sich um physikalische Einwirkungen. Die Bronchopneumonie entwickelt sich häufig im Anschluss an eine Bronchitis oder Bronchiolitis. Bei der Bronchopneumonie ist meist keine klare Begrenzung auf einzelne Lungenlappen gewährleistet. Cefquinom Neueres, nur in der Veterinärmedizin zugelassenes Cephalosporin-Derivat der 4. Generation zur Behandlung von Infektionen mit grampositiven sowie gramnegativen Keimen. Zeichnet sich durch eine erhöhte Beta-Lactamasestabilität aus. Für verschiedene Tierarten und Indikationen zugelassen. Ceftiofur Cephalosporin der 3. Generation Cephalosporin Antibiotika-Gruppe, gebildet von Cephalosporium acremonium. Das Wirkungsspektrum umfasst grampositive und gramnegative Bakterien sowie Treponemen. Wirkungsweise entspricht der von Beta-Lactam-Antibiotika (Hemmung der Transpeptidase im Mureinaufbau der Zellwand). Cephalosporinasen Enzyme, die von Bakterien zur Hydrolyse und damit Unschädlichmachung von Cephalosporinen produziert werden. Diese Bakterien sind gegenüber Cephalosporinen u.U. resistent. Chromosomen Chromatin enthaltende Differenzierungen des Zellkerns. Ein Chromosom besteht aus der Grundsubstanz (Matrix), 1-2 oder mehr Chromonemata (Chromosomenfäden) und den Chromomeren (Chromosomenkörnchen). Diese gelten als Träger der wichtigsten Erbfaktoren. chronisch Sich langsam entwickelnder bzw. verlaufender Prozess; über lange Zeit bestehend und anhaltend. Diarrhoe Durchfall Der Kot ist dünnbreiig bis wässrig, es können Schleim und Blut beigemengt sein. Er wird oft im Strahl abgesetzt und führt zu Verklebungen in der Analregion. Mögliche Ursachen sind Motilitätssteigerung, Sekretionserhöhung oder Malabsorption auf entzündlicher oder nicht entzündlicher Basis. 22 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de empirisch Auf bloße Erfahrung begründet, erfahrungsgemäß, durch Erfahrung ermittelt enzymatisch Vorgang, bei dem ein Enzym beteiligt ist. Erworbene Resistenz Die erworbene Resistenz entsteht bei bis dahin empfindlichen Erregern während der Behandlung mit einem Antibiotikum. exogen Von außen, durch äußere Ursachen bewirkt, außerhalb Expektorantien Schleimlösendes und auswurfförderndes Mittel für die Atemwege. Exsudat Ausschwitzung Eiweißreiche, aus den Gefäßen durch Entzündung freigesetzte Flüssigkeit in Geweben und Körperhöhlen. Die ausgeschwitzte Flüssigkeit zeigt einen wechselnden Gehalt an Eiweißen wie Albuminen, Globulinen und Fibrinogen. fakultativ Freiwillig, unverbindlich, nicht unbedingt, nicht zwangsläufig humorale Immunabwehr Antikörper vermittelte Immunabwehr hydrolytische Spaltung Zerlegung einer Substanz unter Beteiligung von Wasser. Bedeutsamer Vorgang, bei dem organische Verbindungen durch Anlagerung von Wasser unter Mitbeteiligung von Enzymen (Hydrolasen) oder spontan unter Wirkung von Säuren und Basen zerlegt werden (z.B. Esterspaltungen). i.m. intramuskulär i.v. intravenös Immunsuppression Unspezifische Unterdrückung der Immunreaktion eines Organismus. Mögliche Verursacher sind Immunsuppressiva oder Maßnahmen bzw. Substanzen, die die Fähigkeit des Organismus zur Immunreaktion aufheben (z.B. Stress, Röntgenbestrahlung, Corticosteroide) oder Vergiftungen, Infektionen und Tumoren. Immunsuppressiva haben eine Bedeutung in der Bekämpfung von Autoimmunkrankheiten und der Hemmung der Transplantationsimmunität. 23 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Immunsystem Gesamtheit der für die spezifischen Abwehrmechanismen des Organismus verantwortlichen funktionellen Gewebe, Zellen und biologisch aktiven Komponenten. Die Funktion des Immunsystems beruht auf der Fähigkeit, zwischen körpereigenen und körperfremden Substanzen zu unterscheiden. Infektion Eindringen, Haften und Vermehren eines infektiösen Agens in einen Wirtsorganismus unter Auslösung einer Reaktion. intermittierend Unterbrochen, zeitweilig aussetzend bzw. nachlassend internistisch innere Intestinum Darm, Eingeweide Kardinalsymptom Hauptsymptom, Leitsymptom einer Erkrankung Kolostrum Unmittelbar nach der Geburt von der Milchdrüse abgegebenes Sekret. Es weist einen hohen Gehalt an Eiweiß (Immunglobuline), verschiedenen Vitaminen, Mineralstoffen sowie Leukozyten auf. kommensale Keime Bakterien, die in „Eintracht" mit dem Wirtsorganismus leben und diesen nicht schädigen. Diese sind jedoch für diesen im Gegensatz zu Symbionten nicht lebensnotwendig. kompetitiv Abgeleitet von competeo = etwas gemeinsam oder zugleich anstreben. Kompetitive Hemmung Biochemischer Vorgang, bei dem ein Agonist und ein Antagonist um die Besetzung eines Rezeptors konkurrieren. Dabei hat der Antagonist keine biochemische Wirkung. Kortikosteroide Sammelbegriff für Steroidhormone der Nebennierenrinde (NNR) mit 21 C-Atomen. Sie sind von den Gluko- und Mineralokortikoiden abzugrenzen. Kovalente Bindung Chemische Bindung (Atombindung), die durch die elektrostatische Anziehung zwischen zwei Atomen entsteht und für den festen Zusammenhalt von Atomen in chemischen Stoffen verantwortlich ist. Latenzperiode (v. lat.: latens = verborgen) Zeit eines Entwicklungsstadiums ; Zeitraum zwischen einer 24 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Aktion und dem Eintreten einer Reaktion maternal Mütterlich, zur Mutter gehörend meningeal Zur Hirnhaut gehörend MHK Minimale Hemmstoffkonzentration Niedrigste Konzentration eines Antiinfektivums, bei der unter in-vitro Bedingungen die Zellteilung in einer festgesetzten Zeitspanne verhindert wird. MIC Minimum Inhibitory Concentration (= MHK, s. dort) Mischinfektion Zeitgleiche Infektion mit mehreren Erregern. mukös schleimig Mukolytika schleimlösende Medikamente Natürliche Resistenz „Angeborene" Resistenz von Bakterien. Sie umfasst in der Regel alle Spezies einer Gattung neonatal neugeboren Opportunistische Erreger Mikroorganismen, die nur nach Einschränkung oder Zusammenbruch der Wirtsabwehr eine Erkrankung hervorrufen können. Osteomyelitis Entzündung des Knochenmarks PAE Post-Antibiotic Effect Der Zeitraum, in dem Bakterien auf Grund einer vorangegangenen Antibiotikabehandlung in definierter Konzentration ihr Wachstum auch dann noch nicht wieder aufnehmen können, nachdem das Antibiotikum entfernt wurde. PA SME Post-Antibiotic Sub-MIC Effect Der Zeitraum, in dem das Bakterienwachstum auch bei einem Absinken der Konzentration des Antibiotikums unterhalb des MIC-Wertes eine Wachstumshemmung zeigen. 25 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de pathogen krankmachend Eigenschaft, eine Krankheit hervorzurufen pathologisch krankhaft Gegenteil zu physiologisch Penetration Eindringen oder Anreichern eines Stoffes in einem anderen oder in ein Körperkompartiment. Penicillinasen Bei der Penicillinase handelt es sich um ein von verschiedenen Bakterien produziertes Enzym, welches in der Lage ist, Penicillin unschädlich zu machen. Die Penicillinase spaltet dabei den β-Lactam-Ring des Penicillins und macht das Antibiotikum so unschädlich. Es ist möglich, halbsynthetische Penicilline herzustellen, die gegen die Penicillinase resistent sind. perakut sehr akut , heftig peribronchiolär In der Umgebung der Bronchien Perkussion Beklopfen der Körperoberfläche in bestimmten Körperregionen mit dem Ziel, bestimmte Rückschlüsse auf Lage, Ausdehnung und Beschaffenheit von darunterliegenden Organen oder Geweben ziehen zu können. perinatal Mit der Geburt unmittelbar zeitlich und sachlich im Zusammenhang stehend. Persistenz Fortbestehen, Bestehenbleiben Charakteristische Merkmale durchschnittlich empfindlicher Keime, sich durch bestimmte Eigenschaften der für sie schädlichen Wirkung der Desinfektion zu entziehen. petichiale Blutungen Punkförmige Blutungen Pharmakodynamik Die Pharmakodynamik befasst sich mit der Wirkung von Arzneistoffen auf den Organismus. Sie gibt Auskunft über den Angriffsort, die Wirkungsweise und das Wirkungsspektrum von Arzneimitteln. Gleichzeitig erfasst sie aber auch Nebenwirkungen sowie Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen. Pharmakokinetik Teilgebiet der Pharmakologie, der sich mit dem Einfluss des Organismus auf Arzneimittel (Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung) befasst. 26 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Plasmide Plasmide sind extrachromosomal organisierte, unterschiedlich große DNA-Ringe, die sich im Zytoplasma von Mikroorganismen befinden. Sie besitzen eine Vielzahl von Funktionen, u.a. auch die Fähigkeit zur Resistenz. Pro Zelle können 1-2 große oder 10-100 kleinere Plasmide auftreten. Plasmide kopieren sich selbst unabhängig von der Zellteilung und sind nicht wirtsspezifisch. Pleuropneumonie Pneumonie mit begleitender Pleuritis (Brustfellentzündung) Pneumonie Lungenentzündung; Erkrankung des Lungenparenchyms. Es gibt verschiedene Formen der Pneumonie, die entweder durch ihre Lokalisation oder ihre Ursache klassifiziert werden. Polyarthritis Entzündung mehrerer Gelenke Polyserositis Entzündung mehrerer seröser Häute Porine Porenbildende Proteine, die von bestimmten Bakterien- und Pilzarten gebildet werden. Sie lösen in der Membran von anderen Zellen durch Zusammenlagerung zu Oligomeren Porenbildung aus. postpartal Nach der Geburt präpartal Vor der Geburt Resistenz Unempfindlichkeit Bezogen auf Mikroorganismen, bedeutet R. die Eigenschaft gegen eine am Infektionsort erreichbare Konzentration der Antiinfektiva unempfindlich zu sein und ungestört ihren Stoffwechsel fortzusetzen. Eine Resistenz kann primär oder sekundär (erworben) sein. Respirationstrakt Atmungssystem Ribosom Protein-RNA-Komplexe, die im Cytoplasma der Zellen vorkommen. Ihre Aufgabe ist es, aus der Sequenzinformation der DNA - vermittelt durch mRNA - Proteine herzustellen. Der Prozess der Umwandlung der in der mRNA gespeicherten Information in eine Abfolge von verknüpften Aminosäuren (Proteinen) wird als Translation (lat. für Übersetzung) bezeichnet. Die Translation der mRNA am Ribosom ist ein zentraler Bestandteil der Proteinbiosynthese. Rückstände Stoffe mit pharmakologischer Wirkung oder deren Umwandlungsprodukte nach Applikation 27 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de im Gewebe bei landwirtschaftlichen Nutztieren. Sekundärinfektion Zweitinfektion Zusätzliche Ansteckung eines bereits infizierten Organismus mit einem anderen Erreger. Dabei siedeln sich die Sekundärerreger in den durch Primärinfektion vorgeschädigten Organen und Geweben an. Septikämie Blutvergiftung Schwere Allgemeinerkrankung durch konstante oder periodische Anwesenheit von Mikroorganismen (Bakterien, Toxine, Viren) im Blut. Häufig ausgehend von einem SepsisHerd. Unbehandelt führt sie in der Regel zum Exitus. Mögliche Symptome: Fieber, Tachykardie, Leukozytose mit Linksverschiebung, erhöhte Blutsenkungsreaktion und Gerinnungsstörungen. Pathologisch-anatomische Anzeichen: Gewebeblutungen, Schwellung von Milz, Lymphknoten, Leber, Niere und Herz. Sklera Lederhaut (auch "weiße Augenhaut" genannt) des Auges. Sie umschließt den Augapfel fast vollständig. und schützt das Auge. Zusammen mit der Cornea (Hornhaut) gehört sie zur äußeren Augenhaut. ß-Lactam-Antibiotika Antibiotika-Gruppe mit einem Beta-Lactamring wie Benzyl-Penicilline, Cephalosporine. ß-Lactamasen Enzyme, die bei fast allen Bakterien oder Pilzen gefunden werden und die Wirkung der ßLaktam-Antibiotika inaktivieren können. subakut Klinisch kaum oder gar nicht wahrnehmbarer Krankheitsverlauf, weniger heftig als akut (s. dort). Superinfektionen Bei noch bestehender Primärinfektion und unvollständiger Immunität neuerliche Infektion mit dem gleichen Erreger. Therapeutische Breite Konzentrationsspanne von der erforderlichen therapeutischen Dosis bis zum Auftreten unerwünschter Wirkungen auf lebenswichtige Körperfunktionen, Organe und Sekretionssysteme. Sie ist definiert als der Quotient LD50/ED50. Je größer die therapeutische Breite eines Arzneimittels ist, desto sicherer ist dieses. Toxämie Ansammlung von Giftstoffen im Blut über die Toleranzgrenze hinaus; Giftwirkung verschiedenartiger Substanzen für den Makroorganismus. Die Toxizität wird durch die Bestimmung der toxischen Dosen festgelegt. 28 Fokusthema „Moderne Antibiotika für Pferde“ www.intervet.de Trachea Luftröhre Tracheitis Entzündung der Trachea (Luftröhre). Transposon Mobile DNA-Sequenzen von Mikroorganismen, die die Fähigkeit besitzen, ein DNA-Molekül (Donor) auf einen anderen Mikroorganismus (Rezipienten) zu übertragen. Sie brauchen für ihre Replikation funktionelle Hilfen in Form von Plasmiden oder Chromosomen. Umwidmung Als Umwidmung wird die Anwendung eines Arzneimittels bei einem anderen Anwendungsgebiet oder einer anderen Tierart als nach der Zulassung bestimmt bezeichnet. Zelluläre Immunabwehr Von den T-Lymphozyten abhängige spezifische Immunität gegen virale, bakterielle und parasitäre Antigene sowie gegen körperfremdes Gewebe. Zervix (Cervix) uteri Uterushals Dickwandiger, muskulärer und an elastischen Fasern reicher Abschnitt des Uterus. Zwitterion Molekül, das eine positive und eine negative Ladung besitzt. zyanotisch durch Sauerstoffmangel hervorgerufene rot-blaue Verfärbung Zytotoxizität Gesamtheit der toxischen Einflüsse auf Zellen. 29
