Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege
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Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Hepatitis C – Update 2015 Zusammenfassung Etwa 300.000 Menschen sind in Deutschland chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. Nach einem Infektionsverlauf von mehreren Jahrzehnten kommt es bei einem Teil der HCV-infizierten Personen zu einer fortschreitenden Lebererkrankung, die von der Leberfibrose bis hin zur Leberzirrhose und zum hepatozellulären Karzinom (HCC) reichen kann. Die antivirale Therapie der chronischen HCV-Infektion basierte über mehr als 10 Jahre auf einer Kombination von pegyliertem Interferon-α (PegIFNα) mit Ribavirin. Diese Therapie führte abhängig vom HCV-Genotyp nur bei 40–80% der Patienten zur Ausheilung der Infektion und war mit zahlreichen Nebenwirkungen sowie Kontraindikationen assoziiert. Seit 2014 stehen durch die Kombination verschiedener direkt antiviral wirksamer Medikamente (direct-acting antivirals, DAAs) Interferon-freie Therapien zur Behandlung der HCV-Infektion zur Verfügung, die bei fast allen Patienten eine nebenwirkungsarme Ausheilung der Infektion ermöglichen. Interferon-freie Therapien basieren auf Inhibitoren der NS3/4A-Protease, der NS5B-Polymerase sowie des NS5A-Proteins. In dieser Übersicht werden die aktuellen Daten und Therapiealgorithmen diskutiert. PD Dr. Christoph Neumann-Haefelin* Prof. Dr. Robert Thimme Medizinische Klinik II Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. Freiburg *Korrespondierender Autor Schlüsselwörter Hepatitis C | Sofosbuvir | Simeprevir | Daclatasvir | Ledipasvir | Paritaprevir | Ombitasvir | Dasabuvir Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Histologisches Bild bei Hepatitis C 1 Hepatitis C – Update 2015 Einleitung Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein einzelsträngiges RNA-Virus aus der Familie der Flavi­ viren [1]. Weltweit sind ca. 80–130 Millionen Menschen mit HCV infiziert [2]. In Deutschland sind ca. 300.000 Menschen chronisch infiziert, entsprechend einer Prävalenz von etwa 0,4% der Bevölkerung. Die höchste Inzidenz findet sich bei jungen Männern im Alter von 20–29 Jahren. Das HCV wird parenteral übertragen; Risikofaktoren sind insbesondere intravenöser Drogenkonsum sowie operative und invasive Eingriffe. Übertragungen über Nadelstichverletzungen, Tätowierungen oder Piercings, eine sexuelle sowie vertikale Übertragung sind selten. Eine wichtige Ausnahme hiervon sind homo­ sexuell aktive Männer, insbesondere bei Vorliegen einer HIV-Infektion. Blutprodukte sind seit Einführung des HCV-Screenings von Blutprodukten im Jahr 1991 sehr sicher, eine Bluttransfusion vor 1991 sollte jedoch weiter als Risikofaktor in Betracht gezogen werden. In der klinischen Praxis bleibt bei 30–50% der HCV-Infizierten der Übertragungsweg offen. P Weltweit sind 80–130 Millionen Menschen mit HCV infiziert, in Deutsch­ land ca. 300.000 Menschen. Hauptrisiko­ faktoren sind intravenöser Drogen­ konsum, operative und invasive Eingriffe sowie Bluttransfusionen vor 1991. Klinik Die akute HCV-Infektion verläuft meist milde mit Allgemeinsymptomen wie Fieber, gastrointestinalen Beschwerden sowie Gelenk- und Muskelschmerzen oder bleibt ganz asymptomatisch und wird daher in der Regel nicht diagnostiziert [3]. Sie geht in ca. 70% der Fälle in eine chronische HCV-Infektion über. Nur etwa 25% der Patienten mit einer akuten HCV-Infektion zeigen einen ikterischen Verlauf. Diese Patienten haben dann eine deutlich höhere Chance (ca. 50%) das Virus spontan zu eliminieren. Fulminante Verläufe einer akuten HCV-Infektion sind extrem selten. P Die akute HCV-Infektion verläuft nur in ca. 25% ikterisch und bleibt meist unerkannt. Die chronische HCV-Infektion ist in der Regel wenig symptomatisch. Einige Patienten klagen über Müdigkeit und Abgeschlagenheit sowie neuropsychologische Beschwerden. Mögliche extrahepatische Manifestationen sind u. a. eine gemischte Kryoglobulinämie, eine membranoproliferative oder membranöse Glomerulonephritis, eine Porphyria cutanea tarda, ein oraler Lichen planus sowie Non-Hodgkin-Lymphome. In den ersten 15 Jahren nach Infektion ist die Entwicklung einer fortgeschrittenen Leberfibrose, einer Zirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) sehr selten [4, 5]. Im längeren Verlauf entwickeln jedoch 10–30% der Patienten eine Leberzirrhose, die dann auch mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung eines HCC assoziiert ist. Ein höheres Alter bei Infektion, männliches Geschlecht, Alkoholkonsum, Koinfektionen mit HIV, HBV oder Schistosoma, eine begleitende nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) sowie eine Eisenüberladung sind Risikofaktoren für die Entwicklung einer Leberzirrhose. Bei Patienten unter Immunsuppression, in der Regel nach Organtransplantation, kann es zu einer schnell progredienten cholestatischen Verlaufsform der Hepatitis C kommen. P Die chronische HCV-Infektion ist meist asymptomatisch. Nach einer Infektionsdauer von mehr als 15 Jahren entwickeln 10–30% der Patienten eine Leberzirrhose mit dann hohem HCC-Risiko. Diagnostik Patienten mit mehrfach erhöhten Transaminasen sowie Patienten aus Risikogruppen, wie z. B. intravenöse Drogenkonsumenten oder Dialysepatienten, sollten auf das Vorliegen einer HCV-Infektion getestet werden [6]. In der Regel ist die Bestimmung der Anti-HCV-Antikörper ausreichend. Diese werden ca. 8 Wochen nach Infektion positiv und persistieren dann langfristig. Die Antikörper helfen somit nicht, zwischen einer akuten, chronischen oder ausgeheilten HCV-Infektion zu differenzieren. Bei positivem Anti-HCV erfolgt als nächstes eine HCV-RNA-Bestimmung mittels RT-PCR. Ein positiver Befund spricht in der Regel für eine chronische HCV-Infektion, sofern keine Hinweise auf eine akute Infektion (anamnestisches Infektionsereignis, Ikterus, ausgeprägte Erhöhung der Transaminasen) bestehen. Eine negative HCV-PCR bei positivem Anti-HCV spricht für eine ausgeheilte HCV-Infektion und sollte nach 3–6 Monaten bestätigt werden, um eine niedrig-virämische Infektion auszuschließen. Patienten mit geschwächter Immunantwort, wie z. B. HIV-Infizierte oder Dialysepatienten, können eine deutlich P Primärdiagnostik sind Anti-HCVAntikörper. Bei positivem Befund folgt die HCV-PCR. 2 verzögerte Bildung von Anti-HCV zeigen. Bei diesen Patienten ist ggf. eine primäre Bestimmung der HCV-RNA sinnvoll. An Folgediagnostik sollten zur Therapieplanung der HCV-Genotyp sowie die HCV-Viruslast bestimmt werden. Zudem sollten andere Lebererkrankungen, wie z. B. eine Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus oder eine Autoimmunhepatitis, ausgeschlossen werden. Zur Einschätzung der Dringlichkeit einer antiviralen Therapie können neben der Leber­ sonografie eine Fibroscan-Messung oder eine Leberbiopsie hilfreich sein. Dies ist auch insofern relevant, als bei vielen Interferon-freien Therapieregimen bei vorliegender Zirrhose eine längere Therapiedauer erforderlich ist. P HCV-Genotyp und HCV-Viruslast müssen zur Therapieplanung bestimmt werden. Sonografie und ggf. FibroscanMessung oder Leberbiopsie sind zur Abschätzung der Therapiedringlichkeit hilfreich. Therapie Bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion sollte in jedem Fall Rücksprache mit einem hepatologischen Zentrum gehalten werden. Bei Patienten mit einer akuten Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 kann ggf. ein Studieneinschluss in die Akute-HCV-IV-Studie des Kompetenznetzes Hepatitis (HepNet) erfolgen, bei der die Patienten mit einer Interferon-freien Therapie bestehend aus Sofosbuvir und Ledipasvir behandelt werden (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02309918). Da direkt antiviral wirksame Medikamente (direct-acting antivirals, DAAs) bisher nur für die chronische HCV-Infektion zugelassen sind, muss ansonsten ein abwartendes Vorgehen oder aber eine Therapie mit pegyliertem Interferon-α (PegIFNα) über 24 Wochen erfolgen, welche bei der akuten HCVInfektion in ca. 90% zur Viruselimination führt [7]. P Die Therapie der akuten HCV-Infek­ tion sollte nach Rücksprache mit einem Zentrum und ggf. im Rahmen der Akute-HCV-IV-Studie des Kompetenz­ netzes Hepatitis (HepNet) erfolgen. Eine chronische HCV-Infektion stellt prinzipiell eine Indikation zur antiviralen Therapie dar [6]. Therapieziel ist die Ausheilung der HCV-Infektion. Diese liegt vor, wenn die HCV-PCR 6 Monate nach Therapieende negativ ist (sog. sustained virological response zu Woche 24, SVR24). In zahlreichen Studien konnte inzwischen demonstriert werden, dass eine erfolgreiche antivirale Therapie der HCV-Infektion zur Vermeidung von Komplikationen der Leberzirrhose inkl. HCC und Leber-assoziiertem Tod führt, und sich somit auch positiv auf das Langzeitüberleben auswirkt [5]. Bei der Indikationsstellung sollte jedoch die Dringlichkeit einer antiviralen Therapie berücksichtigt werden. Eine dringende Therapieindikation besteht u. a. bei fortgeschrittener Leberfibrose sowie -zirrhose, bei extrahepatischen Manifestationen sowie z. B. aus beruflichen Gründen. Bei Patienten mit schweren Begleiterkrankungen sowie bei alten Menschen gibt es bisher nur wenig Erfahrung mit der antiviralen Therapie der HCV-Infektion, sodass hier die Indikation streng geprüft werden sollte. P Ziel der antiviralen Therapie der chronischen HCV-Infektion ist die endgültige Virusausheilung. Hierdurch kann das Risiko einer Leberzirrhose sowie eines HCC deutlich gesenkt werden. Eine dringliche Indikation besteht insbesondere bei fortgeschritte­ ner Leberfibrose/-zirrhose sowie bei extrahepatischen Manifestationen. Über mehr als 10 Jahre (2002–2014) bestand die Therapie der chronischen HCV-Infek­ tion im Wesentlichen aus PegIFNα sowie Ribavirin. Bei den HCV-Genotypen 1 und 4 führte eine in der Regel 48-wöchige Therapie zu Ausheilungsraten von ca. 40–50%, bei den HCV-Genotypen 2 und 3 führte eine 24-wöchige Therapie zu Ausheilungsraten von ca. 80%. Diese Therapie hatte zahlreiche Nebenwirkungen: So ist PegIFNα mit grippeähnlichen Beschwerden, psychiatrischen Nebenwirkungen, einer Leuko- und Thrombozytopenie sowie Autoimmunphänomenen assoziiert und Ribavirin führt insbesondere zu einer hämolytischen Anämie. Daher war diese antivirale Kombinationstherapie bei zahlreichen Patienten, z. B. mit schweren kardialen oder pulmonalen, psychiatrischen oder autoimmunen Grunderkrankungen, kontraindiziert. 2011 wurden erstmals 2 Proteaseinhibitoren (Boceprevir und Telaprevir) zur Therapie der HCV-Infektion zugelassen, die aufgrund ihrer vergleichsweise noch geringen antiviralen Wirksamkeit und schnellen Resistenzentwicklung nur als Tripeltherapie zusammen mit PegIFNα und Ribavirin eingesetzt werden konnten. Seit 2014 sind erstmals DAAs mehrerer Substanzgruppen zugelassen, die eine Interferon-freie antivirale Therapie der HCV-Infektion mit einem sehr hohen Therapieansprechen ermöglichen (Abb. 1). P Bis 2014 basierte die HCV-Therapie auf PegIFNα und Ribavirin. Diese Therapie war mit vielen und teils schweren Ne­benwirkungen und zahlreichen Kontraindikationen assoziiert. Interferonfreie Kombinationstherapien sind nicht nur in Bezug auf Nebenwirkungen und Kontraindikationen günstiger als Interferon-basierte Tripeltherapien. Inzwischen stehen auch Interferon-freie Therapieregime zur Verfügung, die in Bezug auf die reinen Medikamenten­ kosten günstiger als eine Interferonbasierte Tripeltherapie sind. 3 Abb. 1 100 IFN-freie Therapie 80 Telaprevir/Boceprevir + PegIFN/RBV SVR [%] 60 PegIFN/RBV 40 IFN/RBV IFN (optimiert) 20 IFN 0 1989 1996 2000 2002 2011 2014 Meilensteine der HCV-Therapie vom ersten Einsatz des Interferon-α bis zur Interferon-freien Therapie. IFN = Interferon; RBV = Ribavirin; PegIFN = pegyliertes Interferon; SVR = sustained virological response (dauerhaftes virologisches Ansprechen) Interferon-freie Kombinationstherapien sind nicht nur in Bezug auf Nebenwirkungen und Kontraindikationen günstiger als Interferon-basierte Tripeltherapien. Inzwischen stehen auch Interferon-freie Therapieregime zur Verfügung, die in Bezug auf die reinen Medikamentenkosten günstiger als eine Interferon-basierte Tripeltherapie sind. Insofern können die Empfehlungen der DGVS vom September 2014 bereits jetzt als überholt angesehen werden. Eine Neufassung wird noch in diesem Jahr erscheinen. Im Folgenden werden zunächst die aktuell verfügbaren DAAs diskutiert und anschließend mögliche Therapieregime bei den einzelnen HCV-Genotypen zusammengefasst. Direkt antiviral wirksame Medikamente (direct-acting antivirals, DAAs) Die Entschlüsselung des viralen Lebenszyklus von HCV sowie die Auflösung der Kristallstruktur der wesentlichen viralen Proteine ermöglichte die Entwicklung von DAAs. Die aktuell zugelassenen Medikamente richten sich gegen die virale Protease NS3/4A (Proteaseinhibitoren, Namensendung auf -previr), gegen die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5B (Polymeraseinhibitoren, Namensendung auf -buvir) sowie das an der Bildung des Replikationskomplexes beteiligte virale Protein NS5A (NS5A-Inhibitoren, Namensendung auf -asvir) (Abb. 2) [8]. Interessanterweise führt eine Interferonfreie Therapie dabei auch zu einer Normalisierung der Expression von Interferon-stimulierten Genen sowie zu einer Wiederherstellung der HCV-spezifischen T-Zell-Antwort [9]. Somit könnten möglicherweise die direkt antivirale Wirkung der Interferon-freien Therapie und eine indirekte, immunvermittelte Wirkung synergistisch zur Viruselimination beitragen und einen Relaps des Virus verhindern. P Zugelassene DAAs sind Protease­ inhibitoren (-previr), Polymerase­ inhibitoren (-buvir) und NS5A-Inhibitoren (-asvir). 4 Abb. 2 Proteaseinhibitoren: • Boceprevir1 • Telaprevir1 • Simeprevir • Paritaprevir2 NS5A-Inhibitoren: • Daclatasvir • Ledipasvir3 • Ombitasvir2 NS2 E1 E2 NS5B NS3 p7 Core Polymeraseinhibitoren: nukleotidisch: • Sofosbuvir nicht-nukleosidisch: • Dasabuvir NS5A Zytosol NS4B NS4A ER Lumen Zugelassene DAAs. Gezeigt sind alle viralen Proteine, wobei die Angriffspunkte der antiviralen Medikamente farbig hervorgehoben sind. 1 Boceprevir und Telaprevir werden in Deutschland nicht mehr empfohlen. 2 Paritaprevir und Ombitasvir sind zusammen mit Ritonavir als Kombinationspräparat erhältlich. 3 Ledipasvir ist zusammen mit Sofosbuvir als Kombinationspräparat erhältlich. Proteaseinhibitoren Die antivirale Wirksamkeit von Proteaseinhibitoren wurde erstmals 2002 an Patienten demonstriert. Das getestete Medikament (BILN 2061) zeigte jedoch bei einzelnen Patienten eine ausgeprägte Kardiotoxizität, sodass seine weitere Testung gestoppt werden musste. 2011 wurden schließlich die beiden Proteaseinhibitoren Boceprevir und Tela­pre­ vir zugelassen. Diese beiden Proteaseinhibitoren wurden jeweils in einer Tripeltherapie zusammen mit PegIFNα und Ribavirin eingesetzt. Sie waren nur beim HCV-Genotyp 1 wirksam. Die Therapiedauer lag je nach Vortherapie und virologischem Ansprechen bei 24–48 Wochen (sog. response-guided therapy). Die Tripeltherapie erhöhte im Vergleich zur „klassischen“ dualen Kombinationstherapie das Ansprechen von ca. 40–50% auf 70–80%, führte jedoch gleichzeitig zu verstärkten und zusätzlichen Nebenwirkungen. Zudem waren zahlreiche Medikamenteninteraktionen zu beachten, die insbesondere bei Patienten mit Komorbiditäten die Therapiemöglichkeiten deutlich einschränkten. Telaprevir und Boceprevir werden aktuell in Deutschland zur Therapie der Hepatitis C nicht mehr empfohlen. P Telaprevir und Boceprevir werden nicht mehr empfohlen. Seit Mai 2014 ist Simeprevir als Proteaseinhibitor der zweiten Generation in Deutschland zugelassen. Simeprevir wird einmal täglich gegeben und ist für die HCV-Geno­ typen 1 und 4 zugelassen. Gegen den HCV-Genotyp 3 ist Simeprevir weder in vitro noch in vivo wirksam. Im Vergleich zu Boceprevir und Telaprevir hat Simeprevir deutlich weniger Nebenwirkungen und zeigt auch weniger Medikamenteninteraktionen. Klinisch relevante Nebenwirkungen sind insbesondere ein (vergleichsweise seltener und milder) Hautausschlag und eine Fotosensibilität. Simeprevir kann in einer Tripeltherapie zusammen mit PegIFNα und Ribavirin eingesetzt werden (24 Wochen Gesamttherapiedauer, Simeprevir dabei für die ersten 12 Wochen), wobei dieses Therapieschema in Deutschland primär nicht empfohlen wird. Zudem ist dieses Therapieregime bei Patienten mit HCV-Genotyp 1a und der Proteasemutation Q80K wenig effektiv. In Kombination mit dem Polymeraseinhibitor Sofosbuvir ist Simeprevir zur Behandlung von Patienten zugelassen, bei denen eine dringende Therapieindikation besteht und bei denen Interferon nicht gegeben werden kann. P Simeprevir ist gegen den HCV-Genotyp 3 nicht wirksam. Bedeutsam ist die Proteasemutation Q80K bei HCV-Genotyp 1a. Seit Januar 2015 ist zudem der Proteaseinhibitor Paritaprevir zugelassen, der zusammen mit dem „Booster“ Ritonavir und dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir in einer Tablette formuliert ist. Die Boosterung erlaubt eine einmal tägliche Gabe, wobei für die erforderliche Dosis allerdings 2 Tabletten verabreicht werden müssen. Dieses Kombina­tions­ präparat ist in Kombination mit Ribavirin zur Therapie der HCV-Genotyp-4-Infektion zugelassen; zur Therapie der HCV-Genotyp-1-Infektion wird es mit dem Polymerase­ inhibitor Dasabuvir und ggf. Ribavirin kombiniert. 5 NS5A-Inhibitoren NS5A-Inhibitoren zeichnen sich durch eine sehr hohe antivirale Potenz aus und erreichen daher bereits im picomolaren Bereich ihre Wirksamkeit. Sie zeigen in der Regel eine breite Genotyp-Abdeckung. Allerdings können sich relativ schnell Resistenzmutationen gegen NS5A-Inhibitoren ausbilden. Aktuell zugelassen sind die NS5A-Inhibitoren Daclatasvir, Ledipasvir sowie Ombitasvir. P NS5A-Inhibitoren zeichnen sich durch eine sehr hohe antivirale Potenz aus, allerdings ist die Resistenzschwelle relativ niedrig. Daclatasvir ist seit August 2014 zugelassen. Es ist prinzipiell gegen alle HCV-Genotypen wirksam und wird einmal täglich gegeben. Zur Dosisanpassung aufgrund von bestimmten Medikamenteninteraktionen (z. B. bei gleichzeitiger HIV-Therapie) steht neben der Standarddosierung von 60 mg auch eine 30-mg-Dosierung zur Verfügung. Häufigste Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit. In Deutschland ist Daclatasvir ohne spezifische Einschränkung in Kombination mit anderen antiviralen Medikamenten zugelassen. Laut Zulassung wird insbesondere eine Kombinationstherapie zusammen mit Sofosbuvir bei Patienten mit dem HCV-Genotyp 1 oder 4 empfohlen. Bei Patienten mit Genotyp 3 wird eine Kombinationstherapie zusammen mit Sofosbuvir und Ribavirin insbesondere bei Pateinten mit kompensierter Zirrhose und/oder Versagen auf eine Vortherapie empfohlen. P Das Kombinationspräparat aus Ledipasvir und Sofosbuvir erlaubt erstmals eine Therapie bestimmter Patientengruppen mit einem „One-pill“-Regime. Ledipasvir ist nur als Formulierung mit Sofosbuvir in einer Tablette erhältlich. Diese Kombination wird einmal täglich gegeben. Ledipasvir (und auch Sofosbuvir) ist prinzipiell gegen alle HCV-Genotypen in vitro aktiv, wobei die Aktivität gegen die HCVGenotypen 2 und 3 vergleichsweise schwächer ist. Empfohlen wird die Kombination von Ledipasvir und Sofosbuvir aktuell zur Therapie der HCV-Genotypen 1 und 4. Beim HCV-Genotyp 3 wird diese Kombination aufgrund der geringen Datenlage nur zusammen mit Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose und/oder Versagen auf eine Vortherapie empfohlen. Bei einer Infektion mit den HCV-Genotypen 2, 5 oder 6 sind bisher keine Studiendaten verfügbar, sodass die Therapie aktuell nicht empfohlen wird. Ombitasvir ist seit Januar 2015 als Teil der Dreifachkombination Paritaprevir/Ritonavir/ Ombitasvir erhältlich und kann wie oben beschrieben zur Therapie der Infektion mit HCV-Genotyp 1 oder 4 eingesetzt werden. Polymeraseinhibitoren Bei den Polymeraseinhibitoren wird zwischen nukleos(t)idischen Polymeraseinhibitoren sowie nicht-nukleosidischen Polymeraseinhibitoren unterschieden. Nukleos(t)idische Polymeraseinhibitoren zeichnen sich aufgrund ihres Ansatzpunktes direkt im katalytischen Zentrum durch eine pangenotypische Wirksamkeit sowie eine hohe Resistenzbarriere aus. Zugelassen ist aktuell als alleiniger Vertreter dieser Substanzgruppe Sofosbuvir (seit Januar 2014). Nicht-nukleosidische Polymeraseinhibitoren sind hingegen weniger stark sowie meist selektiv gegen bestimmte Genotypen antiviral wirksam und zeigen eine schnellere Resistenzentwicklung. Aktuell zugelassen ist der nicht-nukleosidische Polymeraseinhibitor Dasabuvir. Sofosbuvir wird einmal täglich gegeben und ist gegen alle HCV-Genotypen wirksam. Sofosbuvir kann insbesondere bei den HCV-Genotypen 1 und 4 als Tripeltherapie zusammen mit PegIFNα und Ribavirin für 12 Wochen gegeben werden. Beim HCV-Genotyp 2 wird es zusammen mit Ribavirin für 12 Wochen verabreicht. Beim HCV-Genotyp 3 ist es zusammen mit Ribavirin für 24 Wochen eine Therapiealternative. Zudem stellt Sofosbuvir wie bereits beschrieben einen wichtigen Kombinationspartner für Simeprevir und Daclatasvir dar und ist als Kombinationspräparat mit Ledipasvir in einer Tablette erhältlich. P Sofosbuvir hat eine sehr hohe antivirale Potenz und eine sehr hohe Resistenzbarriere. Es ist daher Bestand­ teil vieler Kombinationstherapien. Dasabuvir wird zweimal täglich gegeben und kann zusammen mit Paritaprevir/ Ritonavir/Ombitasvir und ggf. Ribavirin bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 eingesetzt werden. 6 Weitere Medikamente in Entwicklung Eine Vielzahl weiterer Substanzen ist aktuell in klinischer Erprobung. Hierzu zählen u. a. weitere Proteaseinhibitoren wie Grazoprevir oder Asunaprevir, NS5A-Inhibitoren wie Elbasvir oder GS-5816 sowie Polymeraseinhibitoren wie MK-3682 oder Beclabuvir. Zudem könnten Substanzen, die Wirtsfaktoren, wie z. B. Zell-Rezeptoren wie Occludin, die micro-RNA-122 oder Cyclophyline, inhibieren, bei bestimmten Patientengruppen eine Rolle spielen. Aktuelle Interferon-freie Therapieregime zur Therapie der Hepatitis C Im Folgenden werden die aktuellen Interferon-freien Therapieoptionen für die HCVGenotypen 1–6 einzeln dargestellt (Tab. 1). Die aktuellen Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) sind unter www.dgvs.de abrufbar. Tab. 1 Mögliche Interferon-freie Therapieregime bei den HCV-Genotypen 1–4 bei Patienten ohne Leberzirrhose* Genotyp (Gt) Regime Dauer SVR+ Kosten# Genotyp 1: Simeprevir1 + Sofosbuvir 12 Wochen 90% (Gt 1a), 100% (Gt 1b) 72.000 € Daclatasvir + Sofosbuvir 12 Wochen 95–100% 84.000 € – therapienaiv, Viruslast < 6 Mio. IU/ml: 8 Wochen 95% 45.000 € – Sonstige: 12 Wochen 95% 67.000 € – Genotyp 1b: 12 Wochen 95–97% 56.000 € – Genotyp 1a: zusätzlich Ribavirin 12 Wochen 99–100% 58.000 € Genotyp 2: Sofosbuvir + Ribavirin 12 Wochen 90% 45.000 € Genotyp 3: Sofosbuvir + Ribavirin 24 Wochen 90% 90.000 € Daclatasvir + Sofosbuvir 12 Wochen 96% 84.000 € Ledipasvir/Sofosbuvir 12 Wochen 95% 67.000 € Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Ribavirin 12 Wochen 100% 53.000 € Ledipasvir/Sofosbuvir Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Dasabuvir Genotyp 4: *Mögliche Therapieregime bei Leberzirrhose sowie Referenzen s. Text. SVR = sustained virological response (dauerhaftes virologisches Ansprechen; negative HCV-PCR 12 bzw. 24 Wochen nach Therapieende). # Kosten laut Arneimittelinformation zu Drucklegung (gerundet; ohne Gewähr). 1 Simeprevir ist zur Interferon-freien Therapie laut Zulassung nur bei dringender Therapieindikation sowie InterferonUnverträglichkeit zugelassen. + HCV-Genotyp 1 Der HCV-Genotyp 1 ist weltweit am häufigsten und in Deutschland für etwa 60% der HCV-Infektionen verantwortlich. Aufgrund des schlechten Therapieansprechens der bisherigen Therapie mit PegIFNα und Ribavirin standen neue antivirale Therapien gegen den HCV-Genotyp 1 im Fokus der Medikamentenentwicklung. Darüber hinaus basierten die ersten In-vitro-HCV-Replikon-Systeme, die wesentlich zur Medikamentenentwicklung beitrugen, auf dem HCV-Genotyp 1b. Daher stehen inzwischen zahlreiche Therapieoptionen zur Verfügung, die für den HCV-Genotyp 1 optimiert wurden. P Der HCV-Genotyp 1 ist mit ca. 60% in Deutschland am häufigsten. 7 Simeprevir + Sofosbuvir Die Kombination aus Simeprevir und Sofosbuvir über 12 Wochen wurde in der Phase-IIStudie COSMOS getestet und zeigte Ausheilungsraten von 100% beim HCV-Genotyp 1b und > 90% beim HCV-Genotyp 1a, unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose, dem Vorliegen der Proteasemutation Q80K oder der Gabe von Ribavirin [10]. Zugelassen ist diese Kombination in Deutschland allerdings nur bei Patienten mit einer dringenden Therapieindikation sowie bei Interferon-Unverträglichkeit. P Simeprevir + Sofosbuvir über 12 Wochen führt in 90–100% zur Virusausheilung. Daclatasvir + Sofosbuvir Die Kombination aus Daclatasvir und Sofosbuvir wurde in einer Phase-II-Studie über 12 oder 24 Wochen mit oder ohne Ribavirn getestet [11]. Sowohl therapienaive Patienten als auch Patienten mit Versagen auf eine Telaprevir- oder Boceprevir-basierte Tripeltherapie zeigten unter allen 4 Therapievarianten (12 bzw. 24 Wochen, mit bzw. ohne Ribavirin) Ausheilungsraten von 95–100%, sodass prinzipiell eine Therapiedauer von 12 Wochen ohne Ribavirin empfohlen werden kann. Allerdings war bei dieser Studie eine Leberzirrhose Ausschlusskriterium, sodass die optimale Therapiedauer (12 vs. 24 Wochen) sowie ein zusätzlicher Nutzen von Ribavirin bei Patienten mit Leberzirrhose aktuell unklar sind. Die Daten der entsprechenden ALLY-1-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02032875) stehen aktuell noch aus. P Daclatasvir + Sofosbuvir über 12 Wochen führt in > 95% zur Virus­ ausheilung. Bei Leberzirrhose ist das optimale Regime (12 vs. 24 Wochen, mit oder ohne Ribavirin) noch unklar. Ledipasvir + Sofosbuvir Die einmal tägliche Gabe des Kombinationspräparats aus Ledipasvir und Sofosbuvir zeigte in den Phase-III-Studien ION-1, -2 und -3 eine Ausheilungsrate von ca. 95% [12–14]. Dabei war bei therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose und mit einer Viruslast < 6 Mio. IU/ml eine Therapiedauer von 8 Wochen ausreichend. Vorbehandelte Patienten sowie Patienten mit einer höheren Viruslast sollten in der Regel über 12 Wochen behandelt werden. Für Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose sieht die Zulassung in der Regel eine Therapiedauer von 24 Wochen, für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose eine 24-wöchige Therapie in Kombination mit Ribavirin vor. 2 aktuelle Studien konnten jedoch eindrucksvoll zeigen, dass eine 12-wöchige Therapie mit Ledipasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin auch bei diesen Patienten ausreichen könnte. So wiesen Patienten mit Leberzirrhose und vorherigem Versagen auf eine Proteaseinhibitor-basierte Tripeltherapie Ausheilungsraten > 95% auf [15]. Sogar Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose zeigten unter diesem Therapieregime Ausheilungsraten von 87% [16]. P Eine 8-wöchige Therapie mit Ledipasvir + Sofosbuvir führt beim „Standardpatienten“ zu einer Aus­ heilung in > 95%. Bei Patienten mit Leberzirrhose dürfte eine 12-wöchige Therapie in Kombination mit Ribavirin die sinnvollste Alternative sein. Paritaprevir/Ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir Paritaprevir, Ritonavir und Ombitasvir sind in einer Tablette kombiniert, von der einmal täglich 2 Stück eingenommen werden müssen. Dasabuvir muss zweimal täglich eingenommen werden. Bei HCV-Genotyp 1b führte diese Kombination über 12 Wochen sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten zu Ausheilungsraten von 99–100% (Phase-III-Studien PEARL-2 und -3) [17, 18]. Bei kompensierter Zirrhose lag bei zusätz­ licher Gabe von Ribavirin die Ausheilungsrate bei 98% [19]. P Die Kombination Paritaprevir/ Ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir über 12 Wochen ermöglicht bei den meisten Patienten Ausheilungsraten > 95%. Patienten mit HCV-Genotyp 1a oder Zirrhose sollten zusätzlich Ribavirin erhalten. Bei HCV-Genotyp 1a sollte die Therapie über 12 Wochen mit Ribavirin erfolgen; hierunter lagen die Ansprechraten bei 95–97% [18, 20, 21]. Bei Patienten mit bereits bestehender Leberzirrhose und einer Thrombozytenzahl < 90.000/µl oder Albumin < 3,5 g/dl oder Alfafetoprotein > 20 ng/ml sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden. 8 HCV-Genotyp 2 Bei Patienten mit HCV-Genotyp 2 führt eine 12-wöchige Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin zu einer Virusausheilung in ca. 90% [22]. Bei Patienten mit einer Leberzirrhose kann eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen eventuell die Ausheilungsrate erhöhen [23]. P HCV-Genotyp 2: 12 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin führen zu 90% zur Virusausheilung. HCV-Genotyp 3 Der HCV-Genotyp 3 ist nach dem HCV-Genotyp 1 in Deutschland mit ca. 30% am häufigsten. Allerdings sind die Interferon-freien Therapieoptionen bei diesem Genotyp, insbesondere bei Vorliegen einer Leberzirrhose, aktuell noch eingeschränkt. Sofosbuvir + Ribavirin Sofosbuvir mit Ribavirin über 24 Wochen führt in ca. 90% zu einer Virusausheilung, wobei bei bereits bestehender Zirrhose das Therapieansprechen mit ca. 70% deutlich niedriger liegt [22]. Eine Tripeltherapie aus Sofosbuvir, Ribavirin und PegIFNα über 12 Wochen zeigte in einer kleinen Studie hohe Ansprechraten [24]; für dieses Therapie­ regime hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bei der HCV-Genotyp-3-Infektion jedoch keinen Zusatznutzen gesehen. P Der HCV-Genotyp 3 ist mit ca. 30% in Deutschland am zweithäufigsten. Patienten mit HCV-Genotyp 3 und bereits bestehender Leberzirrhose zeigen deutlich reduzierte Ausheilungs­ raten. P Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen bei HCV-Genotyp 3: 90% Virusausheilung, bei Leberzirrhose jedoch nur ca. 70%. Sofosbuvir + Daclatasvir Die Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir über 24 Wochen führte bei 16 von 18 Patienten (89%) zur Virusausheilung [11]. Inzwischen konnte in der ALLY-3-Studie gezeigt werden, dass bei Patienten ohne Leberzirrhose eine Therapiedauer von 12 Wochen ausreicht und zu Ausheilungsraten von 96% führt [25]. Patienten mit Leberzirrhose zeigten mit einer Ausheilungsrate von nur 68% jedoch ein deutlich schlechteres Therapieansprechen. Bei diesen Patienten sind daher weiterhin eine 24-wöchige Therapie­ dauer und eine zusätzliche Gabe von Ribavirin zu empfehlen. P Sofosbuvir + Daclatasvir über 12 Wochen bei HCV-Genotyp 3: > 90% Virusausheilung, bei Leber­ zirrhose jedoch nur knapp 70%. Ledipasvir + Sofosbuvir + Ribavirin Für diese Kombination liegen bisher nur Daten einer Phase-II-Studie vor. Patienten mit oder ohne Zirrhose zeigten unter einer 12-wöchigen Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin eine Virusausheilung von 100% (25 von 25 Patienten), ohne Ribavirin lag die Ansprechrate bei nur 64% (16 von 25 Patienten). Aufgrund dieser geringen Datenlage wird Ledipasvir + Sofosbuvir bei HCV-Genotyp 3 aktuell nur als Therapiealterna­ tive bei Patienten mit Zirrhose und/oder Versagen einer Vortherapie empfohlen. Bei diesen Patienten wird dann ein „konservatives“ Therapieregime zusammen mit Riba­ virin für 24 Wochen empfohlen. P Ledipasvir + Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen ist eine Therapie­ alternative bei Patienten mit HCV-Genotyp 3 und Leberzirrhose. HCV-Genotypen 4–6 Zum HCV-Genotyp 4 liegen aktuell nur wenige Studiendaten vor. Mögliche Therapiealternativen sind Ledipasvir/Sofosbuvir über 12–24 Wochen oder Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Ribavirin über 12 Wochen. Letztere Kombination führte bei allen 91 behandelten Patienten (therapienaiv oder vorbehandelt) zur Virusausheilung [26]. Für Patienten mit einer bereits bestehenden Leberzirrhose sollte dieses Therapieregime laut Zulassung allerdings für 24 Wochen erfolgen. P Für HCV-Genotyp 4 zeigt die Kombination Paritaprevir/Ritonavir/ Ombitasvir + Ribavirin sehr gute Ausheilungsraten. Zu den HCV-Genotypen 5 und 6 liegen bisher keine Daten zur Interferon-freien Therapie vor. Im Rahmen der Neutrino-Studie wurden 7 Patienten mit HCV-Genotyp 5 oder 6 über 12 Wochen mit PegIFN, Ribavirin und Sofosbuvir behandelt, wobei alle Patienten eine Virusausheilung zeigten [27]. 9 Spezifische Patientengruppen Patientengruppen mit schwierigen Konstellationen, wie z. B. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose, Patienten vor oder nach Lebertransplantation oder Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, sollten in erfahrenen Zentren behandelt werden. Für diese Patienten gibt es insgesamt ermutigende Studienergebnisse. So führt z. B. eine Kombinationstherapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen bei 87% der Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose und HCV-Genotyp 1 zu einer Virus­ ausheilung. Die Mehrzahl der Patienten zeigte zudem bereits im kurzfristigen Verlauf eine Besserung der Leberzirrhose (abnehmender MELD-Score) [16]. Patienten unter Immunsuppression (z. B. nach Lebertransplantation) können mit verschiedenen Therapieregimen behandelt werden, allerdings ist je nach gewähltem Regime entweder eine engmaschige Kontrolle der Immunsuppressiva-Spiegel oder aber eine deutliche Dosisanpassung erforderlich [28, 29]. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und HCV-Genotyp-1-Infektion stellt eine Kombinationstherapie mit Paritaprevir/Rito­ navir/Ombitasvir und Dasabuvir eine mögliche Interferon-freie Therapieoption dar [30]. Für Patienten mit einer HIV-HCV-Koinfektion sind keine speziellen Therapiealgorithmen erforderlich, es gelten die gleichen Therapierichtlinien wie bei Monoinfizierten. Allerdings ist eine Vielzahl von Medikamenteninteraktionen zu beachten, sodass auch diese Patienten in entsprechend erfahrenen Zentren bzw. Schwerpunktpraxen behandelt werden sollten. P Auch für „schwierige“ Patienten­ gruppen (z. B. mit dekompensierter Leberzirrhose oder schwerer Nieren­ insuffizienz sowie vor bzw. nach Leber­ transplantation) gibt es inzwischen gute Therapieoptionen. Diese Patienten sollten in Zentren therapiert werden. Für Patienten mit HIV-HCV-Koinfektion sind keine speziellen Therapiealgorithmen mehr erforderlich. Es müssen jedoch zahlreiche Interaktionen zwischen den antiviralen Medikamenten beachtet werden. Fazit Eine wachsende Anzahl von DAAs macht bei fast allen Patienten eine erfolgreiche antivirale Therapie der HCV-Infektion mit einer kurzen Therapiedauer möglich. Allerdings muss das optimale Therapieregime basierend u. a. auf HCV-Genotyp, eventuellen Vortherapien, Vorliegen einer Zirrhose und Begleiterkrankungen ausgewählt werden. Für einzelne Patientengruppen, wie z. B. Patienten mit HCV-Genotyp 3 und bereits bestehender Leberzirrhose, ist die Entwicklung optimierter Therapieregime weiterhin ein wichtiges Ziel. Die aktuell empfohlenen Interferon-freien Medikamente sind nebenwirkungsarm. Es müssen jedoch weiterhin mögliche Medikamenteninteraktionen, z. B. mit antiretroviralen, antikonvulsiven oder psychomodulierenden Medikamenten, beachtet werden. Zudem muss die Sicherheit der DAAs bei Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, Kindern sowie alten Patienten noch bestätigt werden. Zusammenfassend könnte die Interferon-freie antivirale Therapie der HCV-Infektion jedoch dazu beitragen, die Inzidenz von HCV-assoziierter Leberzirrhose und HCC deutlich zu senken. Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Dubuisson J, Cosset FL. Virology and cell biology of the hepatitis C virus life cycle – An update. J Hepatol. 2014;61(1S):S3–S13. 2 Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;61(1S):S45–S57. 3 Westbrook RH, Dusheiko G. Natural history of hepatitis C. J Hepatol. 2014;61(1S):S58–S68. 4 Fransen van de Putte DE, Makris M, Fischer K, Yee TT, Kirk L, van Erpecum KJ, et al. Long-term follow-up of hepatitis C infection in a large cohort of patients with inherited bleeding disorders. J Hepatol. 2014;60(1):39–45. 10 5 Wiese M, Fischer J, Löbermann M, Göbel U, Grüngreiff K, Güthoff W, et al. Evaluation of liver disease progression in the German hepatitis C virus (1b)contaminated anti-D cohort at 35 years after infection. Hepatology. 2014;59(1):49–57. Literatur 6 Sarrazin C, Berg T, Ross RS, Schirmacher P, Wedemeyer H, Neumann U, et al. Update der S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, AWMF-Register-Nr.: 021/012. Z Gastroenterol. 2010;48(2):289–351. 7 Deterding K, Grüner N, Buggisch P, Wiegand J, Galle PR, Spengler U, et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2013;13(6):497–506. 8 Rupp D, Bartenschlager R. Targets for antiviral therapy of hepatitis C. Semin Liver Dis. 2014;34(1):9–21. 9 Martin B, Hennecke N, Lohmann V, Kayser A, Neumann-Haefelin C, Kukolj G, et al. Restoration of HCV-specific CD8+ T cell function by interferon-free therapy. J Hepatol. 2014;61(3):538–43. 10 Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet. 2014;384(9956):1756–65. 11 Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014;370(3):211–21. 12 Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014;370(16):1483–93. 13 Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014;370(20):1889–98. 14 Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(20):1879–88. 15 Bourliere M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hézode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir Fixed Dose Combination is Safe and Efficacious in Cirrhotic Patients Who Have Previously Failed Protease-Inhibitor Based Triple Therapy. Hepatology. 2014;60(6):1270A–1271A. 16 Flamm SL, Everson GT, Charlton M, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir with Ribavirin for the Treatment of HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis: Preliminary Results of a Prospective, Multicenter Study. Hepatology. 2014;60(Suppl 1):320A–321A. 17 Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014;147(2):359–65. 11 18 Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014;370(21):1983–92. Literatur 19 Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(21):1973–82. 20 Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594–603. 21 Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourlière M, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1604–14. 22 Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med. 2014;370(21):1993–2001. 23 Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med. 2013;368(20):1867–77. 24 Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013;13(5):401–8. 25 Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-oral 12-week Combination Treatment With Daclatasvir (DCV) and Sofosbuvir (SOF) in Patients Infected with HCV Genotype (GT) 3: ALLY-3 Phase 3 Study. Hepatology. 2014;60(6):1268A–1269A. 26 Pol S, Reddy KR, Baykal T, Hezode C, Hassanein T, Marcellin P, et al. Interferon-Free Regimens of Ombitasvir and ABT-450/r With or Without Ribavirin in Patients With HCV Genotype 4 Infection: PEARL-I Study Results. Hepatology. 2014;60(Suppl 1):1129A–1130A. 27 Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013;368(20):1878–87. 28 Charlton M, Gane E, Manns MP, Brown RS Jr, Curry MP, Kwo PY, et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology. 2015;148(1):108–17. 29 Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown R Jr, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation: an open-label study. Gastroenterology. 2015;148(1):100–7. 30 Khatri A, Dutta S, Marbury TC, Preston RA, Rodrigues L, Wang HY, et al. The Pharmacokinetics and Safety of the Direct Acting Antiviral Regimen of ABT-450/r, Ombitasvir with/without Dasabuvir in Subjects with Mild, Moderate and Severe Renal Impairment Compared to Subjects with Normal Renal Function. Hepatology. 2014;60(Suppl 1):320A. 12 Fragen zur Hepatitis C Falk Gastro-Kolleg Frage 1: Welche Aussage zur Epidemiologie der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion trifft nicht zu? Leber und Gallenwege EE EE EE EE Weltweit sind ca. 80–130 Millionen Menschen mit HCV infiziert In Deutschland sind ca. 300.000 Menschen infiziert Bluttransfusionen vor 1991 sind ein wichtiger Risikofaktor Die sexuelle Übertragung spielt (bei heterosexuellen Paaren) eine untergeordnete Rolle EE Heutzutage kann bei mehr als 90% der Patienten der genaue Übertragungsweg eruiert werden Frage 2: Welche Aussage zum natürlichen Verlauf der HCV-Infektion trifft zu? Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. EE Im Erwachsenenalter heilen > 90% der Infizierten die HCV-Infektion spontan aus EE Die akute HCV-Infektion verläuft in ca. zwei Drittel der Fälle ikterisch, sodass meist eine frühe Diagnose eine Therapie der akuten HCV-Infektion erlaubt EE In den ersten 15 Jahren einer chronischen HCV-Infektion sind die Entwicklung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms sehr selten EE Eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), HIV oder Schistosoma schützt vor der Entwicklung einer Leberzirrhose EE Ein junges Alter bei Infektion sowie weibliches Geschlecht sind wesentliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer HCV-assoziierten Leberzirrhose Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage : Welche Aussage zur Primär- und Folgediagnostik bei der HCVInfektion trifft nicht zu? EE Primärer „Sreening-Test“ auf eine HCV-Infektion sind die Anti-HCV-Antikörper EE Eine positive HCV-PCR bestätigt eine (akute oder chronische) HCV-Infektion EE Die Bestimmung des HCV-Genotyps ist in der Ära der Interferon-freien Therapie nicht mehr erforderlich EE Sonografie sowie Fibroscan oder Leberbiopsie können zur Klärung der Therapiedringlichkeit und zur Auswahl des Therapieregimes hilfreich sein EE Bei HIV-Infizierten sowie Dialysepatienten kann die Bildung von Anti-HCV-Antikörpern deutlich verzögert sein, sodass zum sicheren Ausschluss einer HCV-Infektion bei diesen Patienten die Durchführung einer HCV-PCR erforderlich ist Frage : Welche Aussage zur Therapie der chronischen HCV-Infektion trifft zu? EE Therapieziel ist eine Suppression der Viruslast < 100 IU/ml EE Während der Therapie der HCV-Infektion muss die HCV-PCR regelmäßig kontrolliert werden, damit man die Therapie sofort stoppen kann, wenn die HCV-PCR negativ geworden ist EE Eine erfolgreiche antivirale Therapie senkt das Risiko der HCV-assoziierten Leberzirrhose sowie ihrer Komplikationen EE Eine Therapieindikation besteht nur bei Leberzirrhose oder extrahepatischen Manifestationen EE Nach einer erfolgreichen antiviralen Therapie normalisieren sich die Leberwerte, die Entwicklung einer Leberzirrhose kann jedoch nicht gestoppt werden Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 13 Frage 5: Welche Aussage zu den einzelnen direkt antiviral wirksamen Medikamenten trifft nicht zu? EE EE EE EE EE Telaprevir und Boceprevir werden in Deutschland nicht mehr empfohlen Simeprevir wirkt gegen die in Deutschland häufigsten HCV-Genotypen 1 und 3 Daclatasvir ist u. a. gegen die HCV-Genotypen 1 und 3 wirksam Ledipasvir ist als Kombinationspräparat mit Sofosbuvir erhältlich Paritaprevir ist als Kombinationspräparat mit Ritonavir und Ombitasvir erhältlich, wobei die „Boosterung“ mit Ritonavir eine einmal tägliche Dosierung erlaubt Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage : Welche Aussage zu den NS5B-Polymeraseinhibitoren trifft zu? EE Sofosbuvir ist ein nicht-nukleotidischer Polymeraseinhibitor, sodass sich schnell Sofosbuvir-Resistenzen entwickeln können EE Sofosbuvir zeigt in vitro und in vivo Aktivität gegen alle HCV-Genotypen EE Sofosbuvir hat eine relativ geringe antivirale Potenz, sodass 3 Tabletten Sofosbuvir täglich eingenommen werden müssen EE Dasabuvir ist ein nukleosidischer Polymeraseinhibitor und hat daher eine hohe antivirale Potenz gegen alle HCV-Genotypen EE Eine Monotherapie mit Sofosbuvir ist insbesondere beim HCV-Genotyp 1 Erfolg versprechend Frage : Welche Aussage zur Therapie der Infektion mit HCV-Genotyp 1 trifft nicht zu? EE Simeprevir und Sofosbuvir über 12 Wochen zeigt bei Patienten mit oder ohne Leberzirrhose hohe Ansprechraten von 90–100% EE Daclatasvir und Sofosbuvir können bei Patienten ohne Leberzirrhose für 12 Wochen ohne Ribavirin gegeben werden EE Ledipasvir und Sofosbuvir erlauben bei vielen Patienten (keine Zirrhose, Viruslast < 6 Mio. IU/ml) eine 8-wöchige Therapie EE Die Kombination aus Paritaprevir/Ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir muss bei Patienten mit HCV-Genotyp 1b immer zusammen mit Ribavirin gegeben werden EE Im Gegensatz zu Zeiten der Interferon-basierten HCV-Therapie ist der HCV-Genotyp 1 aktuell kein „schwierig zu behandelnder“ Genotyp mehr Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage : Welche Therapie ist beim HCV-Genotyp 2 aktuell Standard? EE EE EE EE EE Pegyliertes Interferon-α, Ribavirin und Sofosbuvir (Tripeltherapie) Sofosbuvir + Simeprevir (12 Wochen) Sofosbuvir + Daclatasvir (24 Wochen) Ledipasvir + Sofosbuvir (Kombinationspräparat, 12 Wochen) Sofosbuvir + Ribavirin (12 Wochen) Frage : Welche Aussage zur Therapie des HCV-Genotyps trifft zu? EE Der HCV-Genotyp 3 gilt heutzutage als leicht zu behandeln EE Insbesondere für Patienten mit HCV-Genotyp 3 und bereits bestehender Leberzirrhose steht noch keine kurz dauernde antivirale Therapie mit hoher Ausheilungsrate zur Verfügung EE Da der HCV-Genotyp 3 nur 5% aller HCV-Infektionen in Deutschland ausmacht, ist die Therapie dieser Infektion unter gesundheitspolitischer Betrachtung zweitrangig EE Die aktuell zur Verfügung stehenden Proteaseinhibitoren eignen sich besonders für eine Kombinationstherapie des HCV-Genotyps 3 EE Die bevorzugte Therapieoption bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 3 ohne Hinweis auf eine Leberzirrhose ist Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 14 Frage 10: Welche Aussage zur Therapie bestimmter Patientengruppen ist nicht korrekt? EE Bei Patienten mit Zustand nach Lebertransplantation sollte die HCV-Therapie in spezialisierten Zentren erfolgen EE Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz stellt die Kombination Paritaprevir/ Ritonavir/Ombitasvir + Dasabuvir eine mögliche Therapieform dar EE Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollten aufgrund der schlechten Ansprechraten keine Interferon-freie antivirale Therapie erhalten EE Bei HIV-HCV-Koinfizierten sind keine speziellen Therapiealgorithmen mehr erforderlich EE Bei HIV-HCV-Koinfizierten müssen weiterhin zahlreiche Medikamenteninteraktionen beachtet werden Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege 15
