Darmmikrobiom und Psyche: der Paradigmenwechsel im Konzept

MMW-Fortschritte der Medizin 2016; 158 (S4): 12–16
Darmmikrobiom und Psyche: der
Paradigmenwechsel im Konzept der
Hirn-Darm-Achse
Vo n P. C . K o nt u re k u n d Y. Zo p f
D
as Konzept der Hirn-DarmAchse, d. h. einer bidirektionalen Kommunikation zwischen Gehirn und Darm geht auf das
19. Jahrhundert zurück. Damals hat
William Beaumont, ein kanadischer
Militärarzt, zum ersten Mal bei einem
Patienten mit einer durch ein Trauma
entstandenen Magenfistel Veränderungen der Magensekretion bei verschiedenen Stimmungswechseln beschrieben. Im 20. Jahrhundert hat man
das sogenannte enterische Nervensystem („Darmhirn“) beschrieben, das den
Verdauungstrakt wie ein feines Netz von
Neuronen umspinnt. Das enterische
Nervensystem koordiniert verschiedene
Funktionen des Gastrointestinaltrakts,
wie Motilität, Sekretion, Freisetzung von
Verdauungsenzymen, und kommuniziert mit dem zentralen Nervensystem
mit Hilfe der Hirn-Darm-Achse [1].
Die großen Fortschritte in der Molekularmedizin führten zur Entdeckung
einer enormen Zahl von Mikroorganismen, die in ihrer Gesamtheit das
sogenannte Darmmikrobiom bilden
[2]. Die Studien der letzten Jahre haben
gezeigt, dass sich das Darmmikrobiom
in einer ständigen Kommunikation mit
Prof. Dr. med. Peter. C. Konturek: Klinik für Innere Medizin II Saalfeld, Thüringen-Kliniken „Georgius Agricola“
GmbH, Saalfeld; Prof. Dr. med. Yurdagül Zopf: Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen
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12 der Hirn-Darm-Achse befindet. Der
Austausch von Informationen findet in
beiden Richtungen statt („Bottom up“,
„Top down“) (Abb. 1). Dieser Austausch
von Informationen erfolgt zum einen
über Nervenverbindungen (autonomes
Nervensystem) sowie über zahlreiche
bakterielle Stoffwechselprodukte (z. B.
kurzkettige Fettsäuren), proentzündliche Zytokine bzw. verschiedene Neuromediatoren (GABA, Serotonin, etc.) [3,
4]. Die jüngsten Studien deuten darauf
hin, dass die bakteriellen Signale aus dem
Darm nicht nur den Appetit und den
Energiehaushalt, sondern auch Emotionen, Stimmung, Stressresilienz, Lernen,
Gedächtnis und die Wahrnehmung von
viszeralem Schmerz beeinflussen können [5].
Magen- und Darmkrankheiten
Die Hirn-Darm-Achse kontrolliert eine
Reihe von physiologischen Vorgängen
im menschlichen Körper. Dazu gehören
u. a. die Kontrolle der Nahrungsaufnahme, die Regulation der Darmmotilität,
Z U S A M M E N F A S S U N G
Hintergrund: Das Konzept der HirnDarm-Achse beschreibt die Kommunikation zwischen zentralem und enterischem Nervensystem. Der Austausch
von Informationen erfolgt dabei in
beiden Richtungen. Die großen Fortschritte in der Molekularmedizin in den
letzten Jahren führten zur Entdeckung
einer enormen Zahl von Mikroorganismen im Darm (Darmmikrobiom), die
die Funktion der Hirn-Darm-Achse stark
beeinflussen.
Methode: Übersichtsarbeit
Ergebnisse und Schlussfolgerungen:
Zahlreiche Studien weisen darauf hin,
dass eine Dysfunktion der Hirn-DarmAchse sowohl entzündliche als auch
funktionelle Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts zur Folge haben könnte.
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Störung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms in der
Kindheit die Reifung des zentralen Nervensystems beeinflusst und somit möglicherweise die Entstehung von psychischen Erkrankungen wie Autismus,
Depression oder anderen begünstigt.
Ein genauer kausaler Zusammenhang
zwischen Psyche und Mikrobiom muss
im Hinblick auf neue Therapiemöglichkeiten durch weitere Studien geklärt
werden.
Schlüsselwörter: Hirn-Darm-Achse –
Darmmikrobiom – Stress
Eingereicht am 22.10.2015 – akzeptiert am 20.11.2015
MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)
Konturek PC, Zopf Y. Darmmikrobiom und Psyche: der Paradigmenwechsel im Konzept der Hirn-Darm-Achse
Helicobacter-pylori-Infektion
Eine Reihe von Publikationen zeigte
außerdem einen Zusammenhang zwischen einer Helicobacter-pylori-Infektion im Magen und einer Dysfunktion der
Hirn-Darm-Achse. Unter Kontrolle des
enterischen Nervensystems stehen u. a.
die Freisetzung von Säure im Magen, die
gastrische Motilität, die Freisetzung von
MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)
Viszerale
Hypersensitivität
Epigenetik
Genetik
Umweltfaktoren
Stress
Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse
Aktivierung
des
Immunsystems
ENS
Störung der
Darmbarriere
© P. C. Konturek
die Freisetzung von zahlreichen gastrointestinalen Hormonen, die Perzeption
von viszeralen Schmerzen, die Kontrolle
des darmeigenen Immunsystems, Stressresilienz, Modulation der bakteriellen
Darmflora und Modulation der entzündlichen Prozesse im Gastrointestinaltrakt
sowie Regulation der Durchlässigkeit der
Darmbarriere [6].
Die klinische Konsequenz der Dysregulation dieser Achse führt zu zahlreichen
gastroenterologischen Erkrankungen,
wie Refluxkrankheit, peptischem Ulkus,
funktioneller Darmerkrankung (Reizdarmsyndrom), chronisch-entzündlicher Darmerkrankung und Nahrungsmittelallergien [7].
Der Einfluss des Darmmikrobioms auf
die Hirn-Darm-Achse stützt sich auf
zahlreiche klinische und tierexperimentelle Evidenzen. Dazu gehören u. a.
• ein positiver Effekt einer Antibiotikatherapie auf die hepatische Enzephalopathie [8],
• Besserung der Symptome des Reizdarms durch probiotische bzw. antibiotische Therapie oder diätetische
Maßnahmen, die zur Veränderung des
Darmmikrobioms (z. B. FODMAP-reduzierte Diät) führen [9],
• Assoziation einer Dysbiose mit Autismus und Besserung der Symptome nach
einer antibiotischen Therapie [10],
• Herabsetzung der viszeralen Hypersensitivität durch Modulation des Darmmikrobioms mit Hilfe von Probiotika
[11],
• Auslösung von behavioralen Störungen
durch Kolonisierung des Gastrointestinaltakts mit bestimmten Keimen, z. B.
Citrobacter rodentium im Mausmodell
[12].
Dysbiose
Abb. 1: Das Konzept der Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse (ENS, enterisches Nervensystem).
endokrinen Hormonen sowie die Modulation des Immunsystems. Eine Infektion
mit Helicobacter pylori kann durch direkten Einfluss auf die Hirn-Darm-Achse
zu erhöhter viszeraler Hypersensitivität
im Magen (funktionelle Dyspepsie), verstärkten Kontraktionen des Magens, pathologischer Freisetzung von Hormonen
(z. B. Gastrin, Ghrelin) und Störung der
mukosalen Schleimhautdurchblutung
führen [13].
Mit der Entdeckung einer atemberaubenden Zahl (bis zu 100 Billionen, schätzungsweise 500 bis 1.000 Arten) von Bakterien im Darm stieg das Interesse an der
Kommunikation zwischen Hirn-DarmAchse und Bakterien enorm an.
Stress
Mittlerweile ist bekannt, dass das Darmmikrobiom durch verschiedene Faktoren, wie Alter, Ernährung, Einnahme
von Antibiotika, Genetik und Epigenetik,
beeinflusst wird. Stress gilt als häufigste
Ursache chronischer Erkrankungen im
Gastrointestinaltrakt. Die verhängnis-
vollen Folgen von Stress auf den Gastrointestinaltrakt (Reizdarm, chronischentzündliche Darmerkrankung, peptisches Ulkus, etc.) sind gut erforscht.
Eine der erstaunlichsten Entdeckungen
der Medizin der letzten Jahre war die Feststellung der Interaktion zwischen Stressexposition und dem intestinalen Mikrobiom. Im gesunden Zustand beobachten
wir ein ausgeglichenes Darmmikrobiom
(Eubiose) mit intakter Funktion des Gastrointestinaltrakts sowie ein unauffälliges
darmeigenes Immunsystem. Stressexposition hat einen extrem negativen
Einfluss auf den Gastrointestinaltrakt
durch direkte und indirekte Wirkung auf
die Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse. Folgen sind die Entstehung einer „Low-grade-Entzündung“, die vermehrte Permeabilität der Darmbarriere, eine erhöhte
Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen sowie eine Mukosaschädigung
(Abb. 2) [14].
In ihrer bahnbrechenden Arbeit demonstrierten Sudo und Mitarbeiter, dass
keimfreie Mäuse stärker auf Stress reagie13
Konturek PC, Zopf Y. Darmmikrobiom und Psyche: der Paradigmenwechsel im Konzept der Hirn-Darm-Achse
ren als normale Mäuse, deren Darm mit
Bakterien besiedelt ist. So beobachteten
die Wissenschaftler eine stärkere Aktivierung der Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse (HPA-Achse)
bei keimfreien Mäusen im Vergleich zur
Kontrollgruppe. Die verstärkte Stressreaktion konnte allerdings durch eine
Behandlung der Tiere mit einem probiotischen Stamm „Bifidobacterium infantis“ rückgängig gemacht werden [15].
Diese Arbeit zeigte zum ersten Mal, dass
die Modulation der Darmflora einen erheblichen Einfluss auf die Stressresilienz
haben kann.
Mit diesen Ergebnissen stimmen auch
unsere eigenen Daten überein. In einem
Tiermodell für Stress konnten wir demonstrieren, dass probiotische Bakterien Escherichia coli Stamm Nissle 1917
die Schädigung der Magenschleimhaut
infolge der Stressexposition signifikant
reduzierten. Aus diesen Ergebnissen
lässt sich konstatieren, dass bestimmte
Probiotika die Stressresistenz der Magenschleimhaut erhöhen können. Der
positive Effekt des Probiotikums auf die
Stressläsionen verschwand allerdings
nach der Inaktivierung der sensorischen
Nerven mit Capsaicin [16].
Antibiotika oder Stuhltransplantation beeinflussen [18].
Die Interaktion zwischen Stressexposition, Darmmikrobiom und Hirn-DarmAchse lässt sich teilweise durch verschiedene Mechanismen erklären, die in Abbildung 2 zusammengefasst sind.
Eine weitere erstaunliche Entdeckung
der letzten Jahre war die Feststellung,
dass Darmbakterien eine Reihe von
Neuromediatoren und Hormonen freisetzen. Dazu gehören u. a. Histamin,
GABA, Serotonin, Melatonin, Dopamin
und Noradrenalin. Vor allem ein durch
das Darmmikrobiom gestörter Tryptophanstoffwechsel kann ursächlich für
die Entstehung des Reizdarmsyndroms
sein [19].
Die Entstehung eines Reizdarms kann auf
eine defekte Hirn-Darm-Achse zurückgeführt werden. Bei dieser Erkrankung
konnte ein enger Zusammenhang zwischen Änderung des Darmmikrobioms,
Störung der Darmbarriere, sensomotorischer Dysfunktion sowie Überaktivierung des intestinalen Immunsystems
(Aktivierung der Mastzellen, vermehrte
Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen) und der Dysfunktion der HirnDarm-Achse beobachtet werden [20].
Reizdarmsyndrom
Dysbiose beeinflusst Reifung des
zentralen Nervensystems
Noch deutlicher wird der Zusammenhang
zwischen Stress und der Kommunikation
in der Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse bei
Patienten mit Reizdarm. Die Übertragung von Stuhlsuspension eines Patienten
mit Reizdarmsyndrom auf keimfreie
Mäuse führte zur Auslösung einer viszeralen Hypersensitivität [17]. Weitere Studien zeigten, dass es unter Stressbelastung
zu Veränderungen des Darmmikrobioms
im Sinne einer Dysbiose kommt, die von
einer Reduktion der bakteriellen Vielfalt
begleitet wird. Die negativen Veränderungen am Darm lassen sich durch Zugabe von Probiotika bzw. Antibiotika oder
durch eine Stuhltransplantation abmildern. Auch die Durchlässigkeit der Darmbarriere sowie die viszerale Hypersensitivität lassen sich stark durch Modulation
der Darmflora mit Hilfe von Probiotika,
14
Vieles deutet darauf hin, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms
in den ersten Monaten unseres Lebens
die entscheidende Rolle im Hinblick auf
die korrekte Reifung und Funktion der
Hirn-Darm-Achse spielt. Die Dysfunktion dieser Achse entsteht durch den
Einfluss von Stress, diversen Umweltfaktoren, Ernährung und Antibiotika.
Die genetischen bzw. epigenetischen
Faktoren sowie durchgemachte Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt
stellen weitere wichtige prädisponierende Faktoren dar. Insgesamt besteht
zwischen veränderter intestinalem
Darmmikrobiom, dem Immunsystem und der sensomotorischen Funktion des Darms ein enger Zusammenhang [21].
Psyche und Mikrobiom
Basierend auf den Erkenntnissen im
Tierexperiment, nach denen die Veränderungen des Darmmikrobioms das
Verhalten der Tiere sowie den Gehirnstoffwechsel beeinflussen und vice versa
die Störung des Verhaltens zu Veränderungen im Darmmikrobiom führt, ist die
Hypothese zulässig, dass bei Menschen
die Psyche auch unter dem Einfluss der
Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse steht.
Vieles spricht dafür, dass die Entstehung
von psychischen Erkrankungen möglicherweise die Folge einer gestörten
Darmflora ist [22].
Zumindest unterstützt eine Reihe von
Beobachtungen die Hypothese, dass
eine Dysbiose die Entstehung von psychischen Störungen begünstigt. Bei
autistischen Kindern fallen oft eine vermehrte Permeabilität der Darmbarriere
und eine erhöhte Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen auf. Darüber
hinaus konnte man eine Vermehrung von
bestimmten bakteriellen Stämmen wie
Clostridien, Bacteroides, Desulfovibrio
oder eine Verminderung von Bifidobakterien und Firmicutes feststellen. Auch
Angststörungen und Depressionen gehen mit veränderter Freisetzung von bestimmten Neurotransmittern wie Serotonin oder GABA einher.
Darüber hinaus gibt es erste Hinweise dafür, dass durch Manipulation des
Darmmikrobioms mit Hilfe diätetischer
Maßnahmen, Stuhltransplantationen
oder des Einsatzes von Antibiotika oder
Probiotika die psychische Komorbidität
und viszerale Hypersensibilität im Rahmen des Reizdarms verändert werden
kann [23].
Eine bahnbrechende Arbeit auf diesem
Gebiet wurde von der Arbeitsgruppe um
Tillisch publiziert. Mit Hilfe eines funktionellen MRTs, welches u. a. die Durchblutung in bestimmten Hirnregionen
erfasst, wurden die Emotionen gesunder
Probanden auf Bilder von wütenden bzw.
ängstlichen Personen untersucht. Insgesamt gab es drei Untersuchungsgruppen:
Die erste Gruppe war ohne Intervention,
die zweite Gruppe bekam Milch ohne
MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)
Konturek PC, Zopf Y. Darmmikrobiom und Psyche: der Paradigmenwechsel im Konzept der Hirn-Darm-Achse
Fazit
• Der Gastrointestinaltrakt kommuniziert mit dem Gehirn über die HirnDarm-Achse.
• Zwischen Darmmikrobiom und HirnDarm-Achse besteht eine enge bidirektionale Interaktion.
• Die Dysfunktion der Hirn-Darm-Achse kann sowohl entzündliche als auch
funktionelle Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts zur Folge haben.
• Die Exposition auf Stress führt zur Veränderung der Zusammensetzung und
der Vielfalt des Darmmikrobioms.
• Die Störung der Zusammensetzung des
Darmmikrobioms (Dysbiose) kann die
Reifung des zentralen Nervensystem
beeinflussen und somit die Entstehung
von psychischen Erkrankungen, wie
MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)
Schmerzperzeption
Verhaltensstörung
Stress
Darmmikrobiota
HPA-Achse
Zytokine
Bakterielle Produkte
Neurotransmitter
N. Vagus
ANS
Dysbiose
Aktivierung des Immunsystems
Permeabilität der Darmbarriere
„Low grade“- Entzündung
Motilitätsstörung
Mukosaschädigung
Abb. 2: Auswirkungen von Stressexposition auf die Hirn-Darm-Achse und die Entstehung
einer Dysbiose im Darm (HPA-Achse, Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenrindenAchse; ANS, autonomes Nervensystem).
Autismus, Depression und anderen, begünstigen.
• Ein genauer kausaler Zusammenhang
zwischen Psyche und Darmmikrobiom
muss durch weitere Studien geklärt werden.
Gut microbiome and psyche: paradigm shift in the
concept of brain-gut axis
Background: The concept of the brain-gut axis describes the communication between the central and
enteric nervous system. The exchange of information
takes place in both directions. The great advances in
molecular medicine in recent years led to the discovery of an enormous number of microorganisms in the
intestine (gut microbiome), which greatly affect the
function of the brain-gut axis.
Method: Overview
Results and conclusions: Numerous studies indicate
that the dysfunction of the brain-gut axis could lead to
both inflammatory and functional diseases of the gastrointestinal tract. Moreover, it was shown that a faulty
composition of the gut microbiota in childhood influences the maturation of the central nervous system
and thus may favor the development of mental disorders such as autism, depression, or other. An exact
causal relationship between psyche and microbiome
must be clarified by further studies in order to find new
therapeutic options.
Keywords: brain-gut axis – gut microbiome – stress
Danksagung
Wir bedanken uns bei Jana Ziermann für die Vorbereitung des Manuskripts.
Interessenkonflikt
Peter Konturek und Yurdagül Zopf erklären, dass keine
finanziellen Interessenkonflikte in Bezug auf dieses
Manuskript bestehen.
L I T E R AT U R
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15
© P. C. Konturek
Zusatz von Probiotikum und die dritte
Gruppe erhielt probiotischen Joghurt.
Die Demonstration von Bildern mit Gewalt oder Angst führte zu einer verstärkten Verbindung zwischen periaquäductalem Grau (kooridiniert Angst- und
Fluchtreflexe) und präfrontalem Cortex.
Interessanterweise nahm die Intensität
dieser Verbindungen unter Probiotikum signifikant ab. Diese Arbeit zeigt
zum ersten Mal, dass die Modulation des
Darmmikrobioms mittels Probiotika
zur Stärkung der emotionalen Abwehrkräfte führen könnte. Der Arbeitsgruppe
um Tillisch gelang es zu zeigen, dass die
Darmbakterien die Hirnfunktion lenken
können [24].
Ob diese Beobachtungen in der Therapie
von Angststörungen oder Depressionen
oder anderen psychiatrischen Erkrankungen klinischen Einsatz finden (sogenannte Psychobiotika), werden weitere
Studien in der Zukunft zeigen. Die Beobachtung, dass zwischen Darmbakterien
und der Entstehung von Angststörungen
und Depressionen, Schmerzen, Autismus, neurologischen Erkrankungen
sowie stressassoziierten Erkrankungen
im Gastrointestinaltrakt ein Zusammenhang besteht, ist eine der spannendsten
Entdeckungen in der Gastroenterologie
in den letzten Jahren.
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Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. P. Konturek
Klinik für Innere Medizin II Saalfeld
Thüringen-Kliniken
„Georgius Agricola“ GmbH
Akademisches Lehrkrankenhaus
der Universität Jena
Rainweg 68, 07318 Saalfeld
[email protected]
MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)