PD Dr. med. Horst von Bernuth
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Erkrankungen der angeborenen Immunität Ärztliche Fortbildung am 23.2.2013, Berlin Horst von Bernuth Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Patient 1 - Anamnese 5 Monate alt: Cervikaler Lymphknotenabszess links Operation und Nachweis S. aureus 6 Monate alt: Cervikaler Lymphknotenbaszess rechts Operation und Nachweis S. aureus Nabelschnurabfall nach 18 Tagen Familienanamnese: Keine unklaren Todesfälle, keine Konsanguinität, keine Immundefekte bekannt Eigenanamnese: Keine Gedeihstörung, kein Minderwuchs, keine Mikrozephalie 1 Jahr 5 Monate: zur Diagnose führende Episode Rohrer, Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011 Patient 1 - Anamnese und Status 1 Jahr 5 Monate: zur Diagnose führende Episode Verlegung aus Saarlouis nach Homburg/ Saar bei Pneumonie und frustraner iv antibiotischer Behandlung, da unter Therapie Entwicklung eines Pleuraempyem Aufnahmestatus: Tachydyspnoe mit anstoßender Atmung Hepatomegalie, diffuser Druckschmerz o Abwehrspannung T 40.2°C G 10 kg (P 33), L 80 cm (P 44) Gortner, Große-Onnebring, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011 Patient 1 - Immunologische Diagnostik 1 Basisdiagnostik: (im Normalbereich) Großes Blutbild IgG 1780 mg/ dl, IgA 239 mg/ dl, IgM und IgE in der Norm Impfantikörper Spezialdiagnostik: (im Normalbereich) DHR Test Ausschluss Septische Granulomatose Rohrer, Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011 Patient 1 - Immunologische Diagnostik 2 Spezialdiagnostik: (auffällig) IL-6 in pg/ml 40000 30000 20000 10000 3000 patient control lab control 2000 1000 0 Pam2CSK2 LPS IL-1β PMA/Iono Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar; Kölsch et al, Berlin, unpubliziert 2011 Patient 2 - Anamnese 11 Monate alt: nachts: Erbrechen, „erhöhte Temperatur“ am Tage zunächst Besserung müde und schlapp am Nachmittag „Zuckungen“→ Einweisung in Klinik mit Transport am Nachmittag in Klinik: Respiratorische Insuffizienz bei zweitem Krampfanfall → Intubation und Beatmung am Abend: Lichtstarre Pupillen → Cefotaxim/ Dexamehtason Verlegung in Kinderklinik Patient 2 - Anamnese und Status Impfstatus: 3 x Infanrix und Prevenar 13 Status bei Übernahme: intubiert und beatmet lichtstarre Pupillen, kein Corneareflex petechiale Blutungen keine Diurese → Katecholamine, Volumentherapie Lumbalpunktion: trüber Liquor S. pneumoniae Verlauf nach 24: Perfusion weder Diurese noch cerebr. Patient 2 - Immunologische Diagnostik 1 Basisdiagnostik: (im Normalbereich) IgG, IgA, IgM Impfantikörper Spezialdiagnostik: CD62L Shedding auf Granulozyten nach Stimulation mit Agonisten der Toll-like Rezeptoren fehlend. Patient 2 - Immunologische Diagnostik 2 Spezialdiagnostik: (auffällig) Pam2CSK4 LPS TNFa patient control CD62L Andres, Strehl, et al zur Publikation aktzeptiert; Assay: Kölsch, Labor Berlin Immunologie Patient 2 - Immunologische Diagnostik 2 Spezialdiagnostik: (auffällig) patient control day control 4000 A -1 PβM IL LP S 0 /Io no 2000 m ed iu m Pa m 2C SK 2 IL-6 (pg/ml) 6000 Andres, Strehl, et al zur Publikation aktzeptiert; Assay: Kölsch, Labor Berlin Immunologie Defekte in Toll-like und Interleukin-1 Rezeptor Signalwegen Mikrobielle Komponenten/ Interleukin-1β β Toll-like/ IL-1 Rezeptoren MyD88 TIR TIR TIR TIR DD DD IRAK-4 IRAK-1 DD KD Abbau von IRAK-1 DD DD P KD KD IKK/ IκΒ κΒ MAPK NF- κΒ AP-1 Zytosol Zellkern IL-1β β, IL-6, IL-12, TNF-α α, IFN-γγ... Picard et al, Science 2003 Invasive Infektionen und Erreger IRAK-4 Defekt MyD88 Defekt Meningitis Sepsis Arthritis Osteomyelitis Abszess Invasive Nicht-invasive Infektionen S. pneumoniae S. aureus Strept spp P. aeruginosa Gram neg spp von Bernuth & Picard et al, Medicine 2010 Akute-Phase Antworten IRAK4-/Temperatur (°°C) CrP (mg/l) MyD88-/- IRAK4-/- MyD88-/- 40 40 39 39 38 38 37 37 37 37 36 36 35 35 34 34 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 300 250 200 150 100 50 0 < 1Jahr > 1 Jahr Picard & von Bernuth et al, Medicine 2010 Patient 3: Akute-Phase Antwort „Virusinfekt“ Meningitis Tag 0 6 Temperatur (°°C) 37,7 38 CrP (mg/ l) 6 136 Leukozyten (/µ µl) 10500 28900 Neutrophile (/µ µl) 6900 26360 Prognose Infektionen Überleben 100 100 75 75 50 50 25 25 0 0 0 10 20 30 40 50 0 10 2 30 40 years months # 58 14 5 Ohne Infektion 20 1 0 # 58 18 4 3 0 Kein Tod nach dem 8., keine invasive Infektion nach dem 14. Lj Picard & von Bernuth et al, Medicine 2010 Patienten 4 - 7 Anne Hélène Lebrun Meningitis 17 Jahre alt P4 P5 P6 Hypogammaglobulinämie +/- superinfizierte Varizellen Normale Haut P7 - rezidivierende Otites, Tonsillites und Infektionen der oberen Atemwege - Abszesse (Hämatome und Leber) (S.aureus) - Hypogammaglobulinämie - keine Antikörper gegen alle S.pneumococciSerotypen trotz 23-valenter Impfung - Keine Isohämaglutinine - IgA-lineare Dermartitis, 13 Jahre alt Patienten 8 - 10 Anne Hélène Lebrun P10 P8 - rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege - rezidivierende Pneumonien - rezidivierende Durchfälle - rezidivierende Urticaria - Hyper-IgA - Memory CD27+B Zellen erniedrigt P9 - rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege - Hypogammaglobulinämie - rezidivierende Pneumonien - rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege - rezidivierende Pneumonien Normale Haut Immundefekt durch 5´´UTR Mutation in NEMO R62X E57K ...AG GC... Q98X L80P Q236X Q239X Y241X Q290X Q384X E391X Q403X L153R R173G R175P L227P A288G D311N D406V M407V X420W NH2 1 IA IA 5’ C417R, F, Y 419 COOH IA II III IV CC1 1 399(+1) G>C 117_127dup 110_111insC V VI VII CC2 VIII LZ 518(+2) T>A 638_42dup IX X ZF 1257 3’ 1056(-1) G>A Ex4_6 dup 1166_78dup 521_23insC 1110_11insC 1161_67insC 1218insA 214delC 220delG 266_9del 516delT 551_88del 570delG 639_45del 811_28del 896delC1078delC1116delT 1161delC 1163_75del ex4_10del I-ID-only, ID-only, I-EDA-ID, EDA-ID, OL-EDA-ID Immundefekt ohne Ektodermale Dysplasie Lebrun, unpublished Patient 11: „Ekzem vor dem 2. Lebensmonat“ • Hyper IgE Syndrom Bild: Volker Wahn Immundefekte mit verminderter IL-6 Produktion oder IL-6 Wirkung Bakterien TLRs IL-1Rs TNFRs MyD88 IRAK-4 NOD NEMO IKK α IL-6R JAK1 JAK2 MAPK β Iκ κBα α IL-6 TYK-2 STAT-3 NF-κB Picard et al, Science 2003 Minegishi et al , Immunity 2006 von Bernuth & Ku et al., J Exp Med 2007 Minegishi et al, Nature 2008 von Bernuth et al, Science 2008 Holland et al, NEJM 2008 Behandlungsoptionen Antibiotische Prophylaxe: Wirksam gegen Penumokokken, Staphylokokken (und Pseudomonaden?) Vollständiger Impfstatus Überprüfung der Titer gegen Pneumokokken: Ggf nachimpfen, falls refraktär ggf IgG Substitution Rasches Handeln und invasive Diagnostik auch bei unspektakulär anmutender Infektion. Zusammenfassung Invasive bakterielle Infektion und/ oder Staphylodermie Defekte der Innate Immunity? Hypogammaglobulinämie – „CVID und männlicher Patient“ Innate Immunity“ – NEMO Defekt? Ekzem vor dem 2. Lebensmonat Immundefekt ? Hyper IgE Syndrom? Mitarbeiter, Kollegen, Geldgeber Margret Oberreit Karoline Strehl Anne Hélène Lebrun Michael Bauer Uwe Kölsch Christian Meisel Hans-Dieter Volk Klaus Schwarz Jörg Grosse Onnebrink Tilmann Rohrer Domink Shöndorf Johannes Liese Steffen Kunzmann Oliver Andres Weitere Informationen - Kontakt http:// www.kinderimmunologie.de (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie) www.immundefekt.de (Pädiatrische Immunologie, Charité) Lehrbuch Wahn, Seger, Wahn, Holländer: Pädiatrische Allergologie und Immunologie, Urban & Fischer 2005 Labor Labor Berlin - Fachbereich Immunologie Charité Campus Virchow Augustenburger Platz 1 13353 Berlin www.laborberlin.com/fachbereiche/immunologie.html Pädiatrische Immunologische Diagnostik: [email protected] oder [email protected]
