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06.03.2017 Medikamentöse Therapie der Neuroendokrinen Neoplasien Medikamentöse Therapie der GIST und NET • Einführung NET Prof. Dr. Tilo Andus Stuttgart, 21.02.2017 • Medikamentöse Therapie der NET – Therapierelevante Untergruppen – Palliative Therapie: Differenzierte NET – Palliative Therapie: Undifferenziert NET / NEC Was sind NET/NEN? Neuroendokrine Tumore / Neplasien • Inzidenz ca. 5/100.000 • Ursprung: Neuroendokrine Zellen des embryonalen Intestinaltrakts • Lokalisation – GI-Trakt: 50% Karzinoide – Pankreas: ca. 50% endokrin aktiv Medikamentöse Therapie der GIST und NET • Einführung NET • Medikamentöse Therapie der NET – Therapierelevante Untergruppen – Palliative Therapie: Differenzierte NET – Lunge … • Bei Diagnose sind ca. 40-50% metastasiert – Palliative Therapie: Undifferenziert NET / NEC Öberg-K et al. Ann Oncol 2012 Medikamentöse Therapie der NET Therapierelevante Untergruppen Medikamentöse Therapie der NET Differenzierung • Größe / Stadium – < 1cm: nicht funktionell, nicht metastasierend • Lokalisation – Pankreas – GI-Trakt, Lunge, Thymus • Endokrine Aktivität: – Karzinoid 9%, Insulinom 6%, Gastrinom 4%, Glukagonom 1% • Differenzierung Ploeckinger-U et al. Deutsches NET-Register Neuroendocrinology 2009 1 06.03.2017 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung Medikamentöse Therapie der GIST und NET • Einführung NET • Medikamentöse Therapie der NET – Therapierelevante Untergruppen – Palliative Therapie: Differenzierte NET – Palliative Therapie: Undifferenziert NET / NEC ENETS-Daten von 924 neuroendokrinen Pankreasneoplasien Rindi-G et al. JNCI 2012 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 Octreotid LAR kontrolliert die Symptome des Karzinoidsyndroms (gut-diff. Dünndarm-NET) Scherüb-H et al. EJC 1994; Rubin-J et al. J Clin Oncol 1999 Struktur und Eigenschaften von Somatostatinen Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 2 06.03.2017 Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten, gut-diff., neuroendokrinen Dünndarmtumoren (PROMID) Octreotid LAR verlängert die Zeit bis zum Progress signifikant Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten, gut-diff., neuroendokrinen Dünndarmtumoren (PROMID) – Langzeit-Überleben Gesamtüberleben gleich gut (2nd-line Therapie…) NW: Studienabbruch: 5 Pat. unter O-LAR Fatigue: 8 vs 2 Gallensteine: 6 Diarrhöe Flatulenz Rinke et al., J Clin Oncol 2009; Caplin M. et al. ENETS 2015 Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten, gut-diff., neuroendokrinen Dünndarmtumoren (PROMID) – Langzeit-Überleben Riskokofaktor: Leberbefall >10% Rinke et al. Neuroendocrinology 2017 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung Vorteil für Octreotid bei low-risk Pat. Rinke et al. Neuroendocrinology 2017 Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 Lanreotid-Autogel bei gut-differenzierten, metastasierten, enteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren – CLARINET-Studie Lanreotid-Autogel bei gut-differenzierten, metastasierten, enteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren – Nebenwirkungen Lanreotid verlängert die Zeit bis zum Progress signifikant 62% 22% Caplin-ME et al. NEJM 2014 Caplin-ME et al. NEJM 2014 3 06.03.2017 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 Everolimus (mTOR-Inhibitor) bei gut - mäßig gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren – RADIANT-3-Studie Yao-JC et al. NEJM 2011 Everolimus bei gut - mäßig gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren – RADIANT-3-Studie Everolimus verlängert die Zeit bis zum Progress signifikant Yao-JC et al. NEJM 2011 Everolimus bei gut - mäßig gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren – RADIANT-3-Studie Everolimus verlängert das Gesamtüberleben signifikant um 6,3 Monate Yao-JC et al. JCO 2016 Everolimus bei gut - mäßig gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren – RADIANT-3-Studie Everolimus + O-LAR bei gut - mäßig gut differenzierten, metastasierten, neuroendokrinen Tumoren mit Karzinoidsyndrom – RADIANT-2Studie NW nicht unerheblich Yao-JC et al. NEJM 2011 Pavel-ME et al. Lancet 2011 4 06.03.2017 Everolimus + O-LAR bei gut - mäßig gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren – RADIANT-2-Studie Everolimus bei gut differenzierten, metastasierten, neuroendokrinen Tumoren: GI-Trakts und Lunge – RADIANT-4-Studie Everolimus verlängert die Zeit bis zum Progress signifikant 16,4 versus 11,3 Monate Pavel-ME et al. Lancet 2011 Yao-JC et al. Lancet 2016 Everolimus bei gut differenzierten, metastasierten, neuroendokrinen Tumoren: GI-Trakts und Lunge – RADIANT-4-Studie Everolimus bei gut differenzierten, metastasierten, neuroendokrinen Tumoren: GI-Trakts und Lunge – RADIANT-4-Studie Everolimus verlängert die Zeit bis zum Progress signifikant Everolimus verlängert das Gesamtüberleben 75% Überleben: 23,5 versus 16,5 Monate Yao-JC et al. Lancet 2016 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung 06/2016: Zulassung in USA und EU Für fortgeschr. Pulmonale, Gastrointestinal oder NET G1/2 mit unbekanntem Primarius Yao-JC et al. Lancet 2016 Sunitinib bei gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen. Rezeptoren für PDGF, VEGF, c-Kit, FLT, CSF und RET Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 Raymond-E et al. NEJM 2011 5 06.03.2017 Sunitinib bei gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren Sunitinib bei gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren Sunitinib verlängert die Zeit bis zum Progress signifikant 11,4 versus 5,1 Monate NW nicht unerheblich Raymond-E et al. NEJM 2011 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 Temozolomid + Capecitabine bei gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren Raymond-E et al. NEJM 2011 Temozolomid (alyklierendes Zytostatikum) + Capecitabine bei gut differenzierten, metastasierten, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren Strosberg-JR et al. Cancer 2011 Temozolomid + Capecitabine bei gut differenzierten, metastasierten, Midgut neuroendokrinen Tumoren • 65 Patienten mit Grad 1-2 NET, davon 71% pankreatisch • Ansprechen – Complete response: 3% – Partial response: 45% – Stable disease: 42% • Überleben – Mittlere Zeit bis zur Progression: 16,1 Monate – Gesamtüberleben: 38,3 Monate – Kein Unterschied zwischen intestinal und pankreatisch • NW: – Thrombozytopenie 11%, Neutropenie 8% Strosberg-JR et al. Cancer 2011 Crespo-G et al. Future Oncol 2016 6 06.03.2017 Medikamentöse Therapie der NET Prognose nach Differenzierung NETTER-1 Erste randomisierte Studie zur Radiopeptid-Therapie mit 177 Lu-DOTATATE • • • • Scherübl-H Intensivkurs Gastroenterologie Augsburg 2015 NETTER-1 Erste randomisierte Studie zur Radiopeptid-Therapie mit 177 Lu-DOTATATE Strosberg-JR N et al. ASCO 2016 4005 Phase-2-Studien: Folfox/Xelox + Bevacizumab Gut, mittel und wenig diff. Tumore Kunz et al. Pankreas 2016 230 Patienten mit progredienten (in 3 J. nach RECIST zentral gesichert), fortgeschrittenen midgut NET G1/2 unter OCT-LAR 20-30 mg/28d, SSR positiv Randomisierung: 4 Zyklen Lutathera (177Lu-DOTATATE), 7.4 GBq alle 8 Wochen vs. Octreotid LAR 60 mg alle 4 Wochen Primärer Endpunkt: PFS nach RECIST 1.1 Sekundäre Endpunkte: ORR, OS, Toxizität, Lebensqualität Strosberg-JR N et al. ASCO 2016 4005, NEJM 2017 NETTER-1 Erste randomisierte Studie zur Radiopeptid-Therapie mit 177 Lu-DOTATATE Strosberg-JR N et al. ASCO 2016 4005 Folfox/Xelox + Bevacizumab Gut, mittel und wenig diff. Tumore Kunz et al. Pankreas 2016 7 06.03.2017 Behandlungsalgoritmus der aktuellen ENETS-Leitlinie – Intestinale Tumore Behandlungsalgoritmus der aktuellen ENETS-Leitlinie – Pankreatische Tumore Pavel-M et al. Neuroendocrinology 2016 Medikamentöse Therapie der GIST und NET • Einführung NET Pavel-M et al. Neuroendocrinology 2016 Einteilung neuroendokriner Neoplasien WHO Klassifikation (2010) • 1. Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor NET G1/G2 • Medikamentöse Therapie der NET – G1 niedriggradig maligne Ki 67 < 2 % – G2 mittelgradig maligne Ki 67 3-20 % • 2. Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom – Therapierelevante Untergruppen – NET G3 ? noch differenzierte Morphologie – Palliative Therapie: Differenzierte NET Ki 67 20-55 % • Besserer Prognose, • Sprechen schlecht auf Platin an (0 vs 60%) – Palliative Therapie: Undifferenziert NET / NEC – NEC G3 hochgradig maligne Ki 67 20-100 % klein oder großzelliger Typ Nizuno-N et al. ASCO 2016 e15652 Medikamentöse Therapie von gut-mäßig gut differenzierten pankreatischen neuroendokrinen Tumoren Medikamentöse Therapie von mäßig schlecht differenzierten pankreatischen neuroendokrinen Tumoren: G3 Everolimus • Retrospektive Analyse von 15 Pat. Mit G3-NET mit Ki67 30-55% mPFÜ: 6 Monate mGÜ: 28 Monate Pavel-M et al. Neuroendocrinology 2016 Panzuto-F et al. Pancreas 2017 8 06.03.2017 Zusammenfassung • Medikamentöse Therapie der NET – Untergruppen: Lokalisation und Differenzierung – Palliative Therapie der NET: Mehrerer Linien • Octreotid/Lanreotid, Everolimus, Sunitinib, Radiopeptid-Th. • Temozolomid, Streptocotozin, Everolimus • Cis-Platin/Etoposid 9
