Brain Modelling I - Universität Wien

BRAIN MODELLING I
physikalische Modelle über das Gehirn
BRAIN MODELLING I
physikalische Modelle für das Gehirn auf zellulärer Basis
nach einer Vorlesung von W.Gruber
im Jahr 2003/04 an der Universität WIEN,
Institut für Experimentalphysik
Einführung und Historisches
1.0
Sichtweisen und Methoden
1
1.1
Historischer Überblick
5
Biologische Neuronen
2.0
Aufbau der Neuronen
13
Elektrische Potentiale in biologischen Neuronen
3.0
Charakterisierung des Aktionspotentials
17
3.1
Entstehung des Ruhemembranpotentials
19
3.2
Elektrische Eigenschaften der Membran
26
3.3
Entstehung eines Aktionspotentials
30
3.4
Das Hodgkin-Huxley-Modell
33
Die chemische Übertragung zwischen zwei Neuronen
4.0
Die Synapse
41
Technische Neuronale Netzwerke
5.0
Formale Neuronen
47
5.1
Das Perzeptron
52
5.2
Mehrschichtnetzwerke
55
5.3
Bestimmung der Gewichte
58
Lernen auf zellulärer Basis
6.0
Arten von Gedächtnissen
67
6.1
Lernen - Veränderungen an Synapsen
70
Sehen und Erkennen
7.0
Das visuelle System
79
7.1
Ganglienzellen
82
7.2
Verschaltungen im Sehsystem
88
Informationsübertragung im Gehirn
8.0
Repräsentation im Gehirn
93
8.1
Synchronisation von biologischen Neuronen
101
8.2
Gestaltpsychologie
106
Geräuschlokalisation bei der Schleiereule
112
Das Geruchssystem
116
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Exkurs:
Das Liebesleben der Glühwürmchen
99
Was ist Chaos?
121
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Anhang A: Back-Propagation in Pseudo-C
132
Anhang B: Verhalten von 2 "integrate and fire"-Oszillatoren
133
Anhang C: Lösungen
137
Einführung
und
Historisches
"Die vielleicht letzte wissenschaftliche Grenze - die ultimative Herausforderung - besteht
darin, die biologische Basis des Bewusstseins und der geistigen Vorgänge, durch die wir
wahrnehmen, handeln, lernen und uns erinnern, zu verstehen."
Eric Kandel
Das menschliche Gehirn stellt sicher eines der komplexesten Systeme in der Natur dar. Es
gibt verschiedene Ansätze, dieses System zu beschreiben. Die Übergänge zwischen den
einzelnen Fachgebieten und Methoden sind kontinuierlich. Das Gebiet der Hirnforschung ist
äußerst interdisziplinär und somit ist es notwendig, auf die jeweiligen Fachgebiete einzugehen
und die einzelnen Fakten und Theorien aus verschiedenen Gebieten gegeneinander
aufzuwiegen und zu überprüfen.
1.0 Sichtweisen und Methoden
Wie kommt die Physik dazu sich mit dem Gehirn zu beschäftigen? Nun, zum einen ist die
Physik eine der elementarsten Naturwissenschaften, die schon in vielen anderen
Arbeitsbereichen interessante Themenbeiträge liefern konnte (Erwin Schrödinger; Was ist
Leben?). Zum anderen ist das klassisch physikalische Gebiet der komplexen dynamischen
Systeme (Chaos- und Systemtheorie) geradezu prädestiniert, Phänomene der
Selbstorganisation des Gehirns zu beschreiben. Leider gibt es noch keine konsistente
physikalische Theorie, die das Gehirn, Bewusstsein, Lernen und so weiter beschreibt. In das
Gebiet der Neurowissenschaft fließen Ergebnisse aus den verschiedensten
Wissenschaftsdisziplinen. Natürlich ist es notwendig, die jeweiligen Fachsprachen zu
sprechen, um die Arbeiten der KollegInnen verstehen zu können. Dieses Skriptum sollte
helfen, ein fundiertes Wissen aus den verschiedensten Bereichen aufzubauen. Dort wo es
möglich ist, werden auch die jeweiligen physikalischen Modelle, beziehungsweise die
Grenzen verdeutlicht.
Die Physik konnte sehr viele interessante Gedanken zur Gehirnforschung beitragen. Der
Physiker Gottfried Wilhelm Leibniz wollte Denken und Wissen überhaupt auf das Rechnen
zurückführen, um dann alle wissenschaftlichen Probleme letztlich durch Rechenmaschinen
lösen zu können. John von Neumann hat später auf die Analogie zwischen den binären
Computern und der Signalübertragung im Nervensystem hingewiesen. Aufgrund der raschen
Computerentwicklung in den letzten Jahrzehnten entstand ein neues Teilgebiet der Physik: die
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Einführung und Überblick
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computative Physik. Es wurden neue numerische Verfahren entwickelt und dadurch neue
physikalische Phänomene (Chaos, neuronale Netzwerke, seltsame Attraktoren und so weiter)
entdeckt beziehungsweise neue Lösungen gefunden. Viele dieser Experimente unterliegen
dem Selbstorganisationsprinzip, wie etwa Bénard-Zellen oder Spingläser. Durch
verschiedenste physikalische Methoden ist es möglich, Erklärungen zu liefern und
Vorhersagen zu treffen. Nachdem Christoph von der Malsburg eine Theorie zur
Informationsverarbeitung im Gehirn aufgestellt hat, die dem Selbstorganisationsprinzip
zugrunde liegt, hat es viele interessante Ansätze gegeben, um diese Theorie zu beweisen
beziehungsweise zu widerlegen. Erst 1984 ist es Wolf Singer gelungen, dieses Prinzip in
medizinischen Studien zu beweisen. Durch verschiedenste Ansätze der physikalischen
Beschreibungsweise versucht man dieses Modell zu verbessern, um mehr Erkenntnisse über
das menschliche Verhalten zu gewinnen. Ein Ansatz besteht darin, einzelne Neuronen als
"integrate-and-fire"-Oszillatoren zu betrachten. Durch eine sinnvolle Kopplung zwischen
diesen Oszillatoren ist es möglich, viele Phänomene aus dem Bereich der Neurowissenschaft
physikalisch zu beschreiben. Interessanterweise können die Ergebnisse der Neurophysik auch
in anderen Gebieten, wie der Festkörperphysik oder Hydrodynamik, angewendet werden.
Die heutige Neurowissenschaft entwickelte sich aus der klassischen Medizin und der
Psychologie. Es ist wichtig zu wissen, welches Gebiet für welche Problemlösung nützlich ist.
So ist einem Mediziner die Wirkung einer Behandlung wichtiger, als die exakte
mathematische Formel, welche die Erkrankung beschreibt. Heute sind folgende
Wissenschaften mit folgenden Problemen beschäftigt: Die Biologie beschäftigt sich unter
anderem mit den einzelnen Zellen, deren Aufbau und der Evolution unterschiedlicher
Strukturen des menschlichen Gehirns. Der Bereich der Informatik ist wichtig um
verschiedenen Modelle auszutesten. Durch die Informatik sollte die Software "intelligenter"
werden. Die Mathematiker stellen Verfahren zur Berechnung komplexer Probleme zur
Verfügung. Ohne das Wirken von Henry Poincaré wäre es nicht möglich gewesen, die
Selbstorganisation im Gehirn zu beschreiben.
Die Medizin versucht organische Schäden zu heilen. Bei unmittelbaren Problemen, die
spontan entstehen und eine nachweislich organische Ursache haben, können sie durch
verschiedene Therapien helfen. Die Neurologie im speziellen beschäftigt sich unter anderem
mit den chemischen Vorgängen im menschlichen Gehirn. Die beiden französischen
Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker deckten die antischizophrene Eigenschaft von
Chlorpromazin auf, Julius Axelrod entdeckte, auf welchem Weg die meisten Botenstoffe im
Gehirn inaktiviert werden. Heute versucht eine Vielzahl von Biochemikern, die chemischen
Vorgänge im Gehirn zu verstehen und neue Medikamente zu entwickeln. Damit wird es zum
Beispiel möglich, sinnvolle Therapien gegen die Abhängigkeit von Suchtmittel
durchzuführen. Die Biochemiker beschäftigen sich aber auch immer mehr mit den
biochemischen und genetischen Vorgängen in den Neuronen. Dies führte zu äußerst
interessanten Erkenntnissen auf dem Gebiet des zellulären Lernens.
Natürlich werden die Mediziner kräftig von den Pharmazeuten unterstützt. Die Pharmazie
stellt verschiedene Medikamente bereit. Eine wesentliche Frage beschäftigt sich vor allem
damit, wie bringt man das Medikament durch die Blut-Hirn-Schranke. Sie verhindert auf
wirksame Weise, daß gefährliche Stoffe den Neuronen zu Nahe kommen. Diese Schranke
wird von den Gliazellen gebildet, welche die einzelnen Neuronen umhüllen. Die Psychologie
versucht bei persönlichen Problemen des Lebens mit der Theorie des menschlichen
Verhaltens zu helfen. Viele Verhaltensweisen sind stark strukturiert und unterliegen einer
eigenen Dynamik. Leider sind die Regeln des menschlichen Verhaltens noch nicht
naturwissenschaftlich herleitbar.
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Brain Modelling
Durch die Technik im Allgemeinen entstehen bessere Computer die leistungsfähigere
Programme erlauben. Aber auch der Zusammenhang zwischen Technik und Biologie wird
immer wichtiger. So seien hier die Neuroprothesen erwähnt, die teilweise schon ganz
excelente Leistungen erbringen (Cochlea-Implantat). Die Physik, wie schon
oben
beschrieben versucht komplexe dynamische Systeme zu erklären und zu berechnen. Und gibt
es ein komplexeres und dynamischeres System als das menschliche Gehirn?
Natürlich können die einzelnen Gebiete nicht wirklich voneinander getrennt werden. Jedes
Gebiet profitiert von den Ergebnissen anderer.
Die Neurowissenschaften können aber nicht nur in verschiedene Teilbereiche untergliedert
werden. Es existieren verschiedene Ebenen der Betrachtung:
Körper
Immunsystem
ZNS
PNS
Systeme von Neuronen
∼10 cm
Karten von Neuronen
∼1 cm
Gruppen von Neuronen
∼1 mm
Neuronen
∼100 µm
Synapsen
∼1 µm
Moleküle
∼1 Å
Abbildung 1.1: Hierarchien im Nervensystem, die jeweiligen Bauelemente mit den Größenordnungen und die
Verknüpfung des Zentralnervensystems mit anderen Systemen des Körpers.
Die Pharmazeuten beschäftigen sich mit den Molekülen, die Biologen beschäftigen sich mit
den Synapsen und für den Mediziner ist es wichtig, wie die Moleküle auf die Synapsen einen
Einfluss nehmen. Dadurch, daß die Synapsen die elektrischen Eigenschaften der Membran
des Neurons verändern, kommt es zu einer veränderten Reizweiterleitung. Diese
Reizweiterleitung lässt sich sehr gut durch die Diffusionsgleichung (Hodgkin-Huxley)
beschreiben. Wenn mehrere Neuronen - durch Synapsen verbunden sind - dann spricht man
von einer Gruppe. Diese Gruppe (rund 1000-10.000 Neuronen) ist schon in der Lage einfache
Probleme zu lösen.
Auf dieser Ebene ist das Phänomen der Synchronisation von wesentlicher Bedeutung. Wenn
mehrere Gruppen von Neuronen benachbart sind, spricht man von einer Karte. Eine Karte
analysiert Muster einer Sinnes- oder Assoziationsmodalität. Diese Karten sind für die SinnesPhysiologie und Psychologie von zentraler Bedeutung. Sie entstehen in sensiblen Phasen der
Entwicklung von den Individuen. Wenn mehrere Karten (Neuronen auf der Großhirnrinde)
mit Kernen (modulierende Strukturen im Inneren des Gehirns) sich mit einer Aufgabe
beschäftigen, so spricht man von einem System. Das motorische System umfasst
verschiedene Strukturen: primär motorischer, prämotorischer und supplemäntär motorischer
Cortex, die Basalganglien, Teile des Thalamus, und die Substantia nigra - ein modulierender
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Einführung und Überblick
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Kern. Alle Systeme gehören dem Zentralnervensystem (ZNS) an. Man sollte aber nicht
vergessen, daß auch das Rückenmark zum Zentralnervensystem gehört. Ein Nerv des
Zentralnervensystems, der durchtrennt wurde, wächst nicht mehr zusammen. Für Nerven des
peripheren Nervensystems (PNS) gilt dies nicht. Im Bereich des peripheren Nervensystems
findet in der Regel auch keine Reizverarbeitung statt. Das Nervensystem dient dazu, rasch
Signale aus der Umwelt und dem Körper zu verarbeiten und in geeigneter Weise zu reagieren.
Ein anderes informationsverarbeitendes System ist das Hormonsystem. Die
Verarbeitungsgeschwindigkeit ist etwas langsamer und die Zielorientierung nicht so präzise.
Aber einzelne Hormone, die als Reaktion auf äußere Einflüsse ausgeschüttet werden, wirken
wiederum auf das Gehirn zurück. So können Synapsen durch einzelne Hormone absterben und der Kreis schließt sich wieder.
Abbildung 1.2: Eine menschliche aufgeschnittene Gehirnhälfte. Man kann sehr schön den Unterschied zwischen
der Gehirnrinde und den Kernen erkennen.
Meist sprechen Laien beim Gehirn nur von der Großhirnrinde. Aber die Großhirnrinde ist nur
ein Teil. Unter der Rinde im Zentrum des Schädels befinden sich viele kleine anatomische
Strukturen. Diese Strukturen werden als Kerne bezeichnet. Sie steuern den Informationsfluss,
während die Rinde die Information verarbeitet und speichert.
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5
Brain Modelling
1.1 Historischer Überblick
Die Medizin beschäftigte sich schon sehr lange mit dem
Gehirn, um den Menschen Linderung von seinen Qualen
zu bringen. So sind uns schon Symptome, Diagnosen
und Prognosen über Kopfverletzungen aus dem alten
Ägypten überliefert. Im Edwin Smith Surgical Papyrus
aus dem 17. Jahrhundert vor Christus erschienen zum
ersten Mal die alten ägyptischen Hieroglyphen für das
Wort »Gehirn«.
Im alten Griechenland versuchten die Philosophen
religiöse Definitionen durch wissenschaftliche zu
ersetzen:
Anaximenes(585-525 v.Chr.):Die Seele besteht aus Luft.
Heraklith(550-480 v.Chr.):Die Seele besteht aus Feuer.
Abbildung 1.3: Ein Fragment des
Etwas konkreter formulierte Empedokles (490-430
Edwin Smith Surgical Papyrus
v.Chr.) seine Gedanken: das Herz ist Zentrum des
Denkens, Fühlens und Handelns. Eine gegenteilige
Vermutung äußerte Alkmaion von Kroton (500 v.Chr.), der das Gehirn als zentrales
Denkorgan ansah. So wurden zwei Hypothesen geboren: die Herz- und Hirnhypothese.
Aristoteles (384-322 v.Chr.), ein Anhänger der Herzhypothese, vermutete, daß das Gehirn zur
Kühlung des Blutes dient. So versuchte Aristoteles einen Zusammenhang zwischen der
Körpergröße und dem Gehirngewicht herzustellen. Tatsächlich gibt es diesen Zusammenhang
- aber aus anderen Gründen (siehe Abb.1.4). Wenn ein Organismus komplex genug wird,
benötigt er auch ein besseres Informationsverarbeitungssystem. Aber aus der Größe oder dem
Gewicht des Gehirns lässt sich nur sehr wenig über die Funktionsfähigkeit beziehungsweise
über die Komplexität aussagen. Zum Beispiel haben Frauen ein leicht geringeres Gewicht des
Gehirns. Man stellte aber fest, dass die Zahl der Neuronen praktisch gleich sind - nur dass die
Neuronen der Frauen eine Spur kleiner und damit auch leichter sind.
Hirngewicht [g]
Elephant
Mensch
103
Blauwal
Australopithecus
Säuger
2
10
10
Strauß
Primaten
Alligator
Kolibri
Reptilien
1
Aal
Maulwurf
10-1 -3
10
10-2
10-1
Körpergewicht
1
10
102
103
104 [kg]
Abbildung 1.4: Die Relation zwischen Körpergewicht und Hirngewicht.
In Griechenland glaubte man, daß bei epileptischen Anfällen Götter und Dämonen in den
Körper einfahren. Deshalb betrachtete man diese Krankheit als heilig, denn nur wenige
"Auserwählte" wurden von den Göttern besucht. Auch die Araber verehrten die Betroffenen
von geistigen Erkrankungen, denn sie seien in der Gnade Gottes bevorzugt.
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Einführung und Überblick
6
Der berühmte Gladiatorenarzt Galen (129-199 v.Chr.) konnte zeigen, daß die Nerven zum
Gehirn und nicht zum Herzen führen. Er konnte zeigen, daß ein leichter Druck auf eine
bestimmte Regionen des Gehirns dazu führt, daß Bewegungen reversibel unterbrochen
werden. Hingegen ein Druck auf das Herz führt zwar zu massivem Schmerz, aber es gibt
keinen Einfluss auf willentliches Verhalten. Nur noch in der Literatur und dergleichen ist das
Herz, das Zentrum der Emotionen und des Fühlens und Denkens.
Der Philosoph Rene Descartes (1596-1650) warf ein interessantes Problem auf: Der Körper
ist materiell und hat eindeutig eine begrenzte räumliche Ausdehnung. Er reagiert reflexiv auf
sensorische Reize aufgrund der Aktivität des Gehirns. Der Geist beziehungsweise die Seele
wirkt auf den Körper und erzeugt so ein Verhalten. So stellen sich einige Fragen: Gibt es
einen Geist, beziehungsweise eine Seele? Wie interagiert der Leib und die Seele
miteinander?
Descartes meinte der Geist sei unteilbar. Deswegen können auch die Gehirnfunktionen nicht
unterteilt werden und die Analyse des Körpers kann nicht die Funktionalität des Geistes
erklären.
Abbildung 1.5: Reflex für eine Hitzereiz, der
einerseits ein Zurückziehen des betroffenen Körperteils bewirkt und auch die Aufmerksamkeit
durch die Augen steuert.
Nach heutigen Erkenntnissen ergeben sich neue
Aspekte. Unser Gehirn besteht aus zwei Hirnhälften, die größtenteils symmetrisch zueinander
sind. Früher war es bei Epilepsiepatienten
manchmal notwendig, die beiden Hirnhälften
anatomisch voneinander zu trennen. Es zeigte
sich, daß sich die beiden Hälften nach der
Operation individuell entwickelten. Man kann
durchaus von zwei Gehirnen in einem Körper
sprechen. Hat der Mensch nun zwei Seelen? So
ist für Descartes die Zirbeldrüse (Epiphyse) der
Sitz der Seele, denn die Zirbeldrüse ist der
einzige Bereich im Gehirn, der nicht bilateral
vorhanden ist. Eine Schädigung der Epiphyse
führt aber nicht zu offenkundigen Verhaltensänderungen. Heute vermutet man, daß sie für
jahreszeitliche Rhythmen verantwortlich ist.
Descartes beschäftigte sich aber auch mit
"einfacheren" Problemen. So prägte er den
Begriff des Reflexes (siehe Abb.1.5).
In der aktuellen Forschung beschäftigt man sich mit dem körperlichen Anteil des Erlebens.
Über das scheinbar "Geistige" ist es schwierig Aussagen zu treffen. Wäre das Geistige etwas
immaterielles, wie könnte es dann auf materielles einen Einfluss haben. Manche Forscher
setzen den Geist mit dem Gehirn und all den damit verbundenen Aktivitäten gleich.
J.Locke (1632-1704) meinte, dass das Bewusstsein bei der Geburt eine leere Tafel (tabula
rasa) sei, auf der unsere Wahrnehmungen im Leben ihre Spuren hinterlässt. Damit stellen sich
einige interessante Fragen. Wie starke sind die Gene beziehungsweise die Umwelt an der
Intelligenz und dem Bewusstsein beteiligt. Eine Frage, die bis heute äußerst kontroversiel
diskutiert wird. Interessanterweise hat Locke auf die Entwicklung des Menschen insbesonders
des Nervensystems angesprochen: der Mensch ist noch nicht voll entwickelt, wenn er auf die
Welt kommt, sondern viele seiner Vorlieben, Ekelgefühle und auch die Sprache entstehen
durch die Sozialisation.
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Brain Modelling
Die Wissenschafter Leibniz, Pascal und Schickard versuchten eine Mechanisierung des
Denkens herbeizuführen. Es ging darum intelligente Handlungen durch ein mechanisches
System nachzubilden. Damals wurde das Rechnen mit Zahlen als eine intelligente Handlung
angesehen (wer konnte damals schon rechnen?). So versuchte man des Rechnen mit Zahlen
durch Maschinen zu bewerkstelligen. Heute bezeichnet man einen guten Schachspieler als
intelligent (zumindest machte man dies solange er nicht von einem Computer geschlagen
wurde). Der Versuch eine Rechenmaschine zu bauen führte zu der Einführung des
Dualsystems. Wenn zwei Zahlen verknüpft werden sollen, dann müssen zuerst die einzelnen
Ziffern verknüpft werden. Betrachten wir die Aufgabe: 15 + 28 = __. Als erstes müssen die
Ziffern 5 und 8 zusammengezählt werden und dann die Ziffern 1 und 2, wobei auf den
Übertrag nicht vergessen werden darf. Also ist es notwendig für alle Ziffern (1; 2; 3; 4; 5; 6;
7; 8; 9; 0) alle Elementaroperationen (Addition, Subtraktion, Multiplikation und Division) zu
definieren. Dies sind über einige hundert Rechenoperationen. Durch die Einführung des
Dualsystems lässt sich der Rechenaufwand drastisch reduzieren. Die Zahlen, mit denen
gearbeitet werden muss, werden in das Dualsystem umgewandelt und dort gibt es gibt nur
mehr zwei Ziffern (0 und 1) und für die Addition ergeben sich 4 Rechenoperationen:
0+0= 0
0+1= 1
1+0= 1
1 + 1 = 10
Dies führt zu einer drastischen Vereinfachung der Rechnungen. Die ersten Maschinen
konnten dann tatsächlich rechnen,
wenngleich die Mechanik ziemlich
klobig war. Dem Nachbau des
Gehirns war man aber nur einem
kleinen Schritt näher gekommen. Erst
durch die Einführung der Elektronik
war es möglich, leistungsfähigere
Maschinen zu bauen, mit denen es
sogar gelungen ist, einzelne Bereiche
Abbildung 1.6: Eine Rechenmaschine gebaut von Blaise
des Gehirns zu simulieren.
Pascal, Frankreich, um 1650.
Abbildung 1.7: Die Darstellung der 3 Ventrikel und die Zuordnungen
für die verschiedenen Denkbereiche.
Gregor Reisch, Prior der
Kartause in Freiburg, vermutete daß die Seele in den 3
Gehirnkammern
(Ventrikel)
ansässig sei. So soll in der ersten Kammer der Sitz für den
Gemeinsinn, die Phantasie und
das
Imaginationsvermögen
sein. Die 2. Kammer ist für das
Denken und Urteilen wichtig
und die dritte Kammer für das
Erinnern. Zwischen der Kammer 1 und der Kammer 2
befindet sich eine Schleuse.
Dadurch können die unterschiedlichen "Seelenbereiche"
Informationen austauschen.
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Einführung und Überblick
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Beeindruckt durch die Pneumatik, das war die damalige Spitzentechnologie, entstanden die
Ballontheorien. Das Gehirn ist nichts anderes als ein großer Blasebalg und eine Flüssigkeit
wird über die Neuronen in die Muskeln geblasen. So können Muskeln kontrahieren und
erschlaffen. Diese Theorie war auch von Blutkreislauf motiviert, wo Blut durch den ganzen
Körper strömt. Erst 1677 konnte Francis Glisson mit einem einfachen Experiment zeigen, daß
die Ballontheorie falsch ist. Man braucht nur den Oberarm in Wasser eintauchen und die
Veränderung des Wasserspiegels messen, wenn der Muskel erschlafft beziehungsweise
angespannt ist. Wenn die Pneumatheorie richtig wäre, dann müsste sich der Wasserspiegel
ändern - was er aber nicht tut.
Auch der Philosoph Immanuel Kant (1724-1804) äußerte sich zum Thema der Sensorik:
"Wahrnehmung sei kein passiver Empfang von Sinneseindrücken, sondern es handle sich
dabei um einen aktiven Prozess, der in spezifischer Weise durch den menschlichen
Wahrnehmungsapparat hergestellt und organisiert wird." Damit wird ein wesentlicher Aspekt
der
menschlichen
Organisation
der
Sensorik
charakterisiert.
Durch
das
Aufmerksamkeitssystem werden die einlangenden Informationen gefiltert und gesteuert. Die
Steuerung scheint durch wesentliche Bereiche der Formatio Reticularis durchgeführt zu
werden.
Während dieser ganzen Zeit wurden Personen mit einer Geisteserkrankung durch fahrende
Chirurgen behandelt. Sie entfernten sogenannte "Narrensteine" aus dem Kopf des
Betroffenen. Praktisch wurde aber nur die Kopfhaut eingeritzt und mit etwas
schauspielerischem Geschick ein Stein hervorgeholt. Geholfen wurde nur dem Chirurgen, für
den diese Operationen eine lukrative Einnahmequelle darstellten.
All die bisher genannten Wissenschafter haben sich "nur" mit Teilsaspekten des menschlichen
Gehirns beschäftigt. Wichtig ist aber eine umfassende Theorie des menschlichen Gehirns.
Diese Theorie wurde von Franz J. Gall (1758-1828) und Johannes C. Spurzheim (1776-1832)
in Wien geschaffen (siehe Abb.1.8). Beide konnten zeigen, daß das Gehirn aus lebenden
Zellen besteht und daß manche Zellen des Gehirns in das Rückenmark projizieren. Beide
stellten fest, daß Studenten mit gutem Gedächtnis große hervortretende Augen haben. Also, so die neue Idee - müsse sich das Gehirn hinter den Augen besonders gut entwickelt haben
und drücke nun auf die Augen. Wenn also manche Gebiete besonders gut entwickelt sind,
dann drücken sie auch auf die Schädeloberfläche und sorgen so für Erhöhungen und
Vertiefungen des Schädelknochens. Damit war die Phrenologie geboren. Diese damalige Idee
führt zu einigen interessanten Schlussfolgerungen. Eine der Wichtigsten war die Lokalisation
von Denkleistungen und daß aus geistigen Denkleistungen biologische Korrelate folgen.
Durch Vermessung des Schädelknochens glaubte man nun auf bestimmte "geistige"
Denkprozesse rückschließen zu können.
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Brain Modelling
Abbildung 1.8: Münze des Phrenologen F.J. Gall (links) und eine Darstellung der verschiedenen Areale des
Schädelknochens, die mit Denkprozessen verbunden sind (rechts).
Aber es gab einige Probleme mit dieser Theorie. Zum einen wurden nicht eindeutige Begriffe
für die unterschiedlichen Denkleistungen verwendet. Glaube, Selbstliebe, Verehrung sind nur
sehr schwer messbar und es gibt keine eindeutigen Definitionen dafür. Zum anderen wurde
auch nicht überprüft, ob die Schädeloberfläche tatsächlich ein Abdruck der Innenseite sei.
Den meisten Spott mussten die beiden aber durch die Annahme, daß es keinen Geist gäbe,
sondern daß alles angeboren sei, hinnehmen. Heute wissen wir, daß sich die Phrenologie als
falsch herausgestellt hat. Aber es war die erste in sich konsistente Theorie und die Annahme,
daß Denken ein naturwissenschaftlicher Prozess sei und daß es besondere spezifische Gebiete
des Gehirns gibt, war revolutionär. Dadurch, daß die gesamte Theorie massive Mängel
aufwies und in Verruf geriet, hatten nachfolgenden Wissenschaftler die tatsächlich
Lokalisationen im Gehirn (nicht auf der Schädeloberfläche) festgestellt hatten, beträchtliche
Probleme.
Pierre Flourens (1794-1867) versuchte die Phrenologie zu widerlegen. So entwickelte er die
Läsionstechnik. Tauben wurde der Schädel geöffnet und ein kleines Stück des Gehirns
entfernt. Danach beobachtete man die jeweiligen Verhaltensstörungen. So fand er ein
Zentrum für die Atemtätigkeit und stellte fest, daß das Kleinhirn für die
Bewegungskoordination verantwortlich ist. In den Untersuchungen fand man, daß nur rund
10% des Gehirns wichtig sind. Aber diese Aussage ist falsch. Man beobachtete die Tiere nicht
in einer natürlichen Umgebung. Man konnte feststellen, ob die Tauben und Hühner in der
Lage waren selbstständig zu fressen und ob sie mit den Flügeln schlagen konnten. Heute
wissen wir, daß jeder Kubikmillimeter Gehirn wichtig sind. Aber manche Areale des Gehirns
lassen sich nur durch ausgefeilte psychologische Tests austesten. So stellte Flourens trotz
mangelhafter Tests folgende Dogmen auf:
1) Der Cortex ist nicht erregbar.
2) Der Cortex spielt keine Rolle bei der Erzeugung von Bewegung.
3) Einzelne Funktionen des Denkens und Handelns sind nicht lokalisiert.
Ein besonderes Areal konnte Paul Broca (1824-1880) entdecken. Broca interessierte sich für
die Sprechfähigkeit von Menschen. Er fand eine Gruppe von Patienten, die etwas gemeinsam
hatten. Die Patienten hatten zwar ein gutes Wortverständnis und der Stimmapparat war in
Ordnung, trotzdem konnten sie nicht sprechen. So nahm er Autopsien an dieser
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Einführung und Überblick
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Patientengruppe vor. Es zeigte sich, daß praktisch alle Patienten in einer speziellen Region
der Großhirnrinde eine Läsion aufwiesen. Dieses Zentrum ist für die motorische
Sprachsteuerung notwendig. Mit diesen Befunden wurde Broca in das Eck der Phrenologen
gestellt. Aber spätere Studien bestätigten seine Befunde und das von ihm gefundene Areal
wird ihm zu Ehren als Broca-Areal bezeichnet - es ist für die Fähigkeit zu sprechen sehr
wichtig.
Luigi Galvani (1737-1798) versuchte das Fluidum des Lebens zu ergründen. So entdeckte er,
daß Froschschenkel durch Elektrizität kontrahiert werden können. Also könnte die Elektrizität
für Verhaltensweisen wichtig sein. Gustav T. Fritsch (1838-1929) und Eduard Hitzig (18381907) griffen diesen Gedanken auf und veröffentlichten 1870 eine aufsehenserregende Arbeit
mit dem Titel "Über die elektrische Erregbarkeit des Cerebrum". Damit war die
Elektrophysiologie geboren. Es konnte gezeigt werden, daß elektrische Reizungen des Gehirn
in unterschiedlichen Arealen zu unterschiedlichen Bewegungen und Zuckungen bestimmter
Körperteile verursacht. Somit wurde die Lokalisationstheorie auch von einer anderen Seite
her bestätigt. Damit wurden die 3 Dogmen von Flourens gestürzt. Trotzdem sprachen sich
mehrere Wissenschafter gegen die Lokalisation aus. Zum Beispiel meinte Friedrich L. Goltz
(1834-1902), daß es unterschiedliche Arten des Essens, des Gehens gäbe. Also kann es nicht
ein Gebiet für unterschiedliche Verhaltensweisen geben.
Hughlings und Jackson konnten zeigen, daß das Gehirn hierarchisch organisiert ist. Die
Information gelangt über das Rückenmark zum Hirnstamm und dann weiter zur
Großhirnrinde. Im Rückenmark findet ein einfaches Reiz-Reaktions Verhalten statt. Je höher
die Verarbeitungsebene ist, umso komplexer werden die Verhaltensweisen.
Camillo Golgi (1843-1926) entwickelte
eine neue Färbungstechnik (KaliumBiochromat-Fixierung mit anschließender
Silber-Imprägnierung), die nur wenige
Nervenzellen in einem mikroskopischen
Feld
anfärbte
und
dadurch
die
zytologische Untersuchung von Neuronen
wesentlich erleichterte. So fand man
unglaublich verschlungene Strukturen,
Faserzüge und Kerne. Der Beweis, daß
Nervenzellen klar abgegrenzte Einheiten
mit einem rezeptiven Ende (Dendriten),
Abbildung 1.9: Camillo Golgi (links) und Santiago
einem leitenden Teil (Axon) und einem
Ramón y Cajal (rechts).
übertragenden Ende (Synapse) sind,
gelang Ramón y Cajal. Er zeigte, daß das
Nervensystem kein durchgehendes Netzwerk ist, sondern aus einzelnen Nervenzellen Neuronen genannt - besteht. Ihm war bewusst, daß eine exakte Kenntnis der Gehirnstruktur
für den Aufbau einer rationalen Psychologie von überragender Bedeutung ist. Beide bekamen
1906 den Nobelpreis. Mit den heutigen neuen bildgebenden Verfahren ist es möglich, eine
gute Kartographie des menschlichen Gehirns durchzuführen. Mit physikalischen
Meßmethoden (Computertomographie CT, Magnetspintomographie NMR, PositronenEmissions-Tomographie PET, Elektroencephalographie EEG) können nicht nur Verletzungen
genau lokalisiert werden, sondern neuerdings ist es auch möglich, dem Gehirn unmittelbar
beim Denken zuzusehen.
Durch die Arbeiten von Golgi und Cajal entstand die Neuronenhypothese. Neuronen sind die
elementarsten Einheiten. Sie können miteinander interagieren und dadurch entsteht die
gesamte Bandbreite menschlichen Verhaltens. So stellen sich 3 Fragen:
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Brain Modelling
1) Wie werden Signale im Nervensystem weitergeleitet ?
2) Wie ist das Nervensystem aufgebaut ?
3) Wie sind die einzelnen Neuronen untereinander und mit der Muskulatur verbunden ?
Charles S. Sherington (1857-1952) untersucht im Besonderen die Verbindung zwischen dem
Neuron und dem Muskel. So fand er eine wesentliche Untereinheit des Neurons: die Synapse.
Abbildung 1.10: A.L.Hodgkin (links) und A.F.Huxley
(rechts).
1952 veröffentlichten A.L. Hodgkin
und A.F. Huxley eine Arbeit, die die
Reizweiterleitung im Neuron erklärt:
"A quantative description of membrane curent and its application to
conduction and excition in nerve." Mit
dieser Differentialgleichung ist es
möglich
die
elektrischen
und
chemischen
Eigenschaften
der
Membran zu beschreiben. Dadurch
konnte erklärt werden, wie manche
Gifte im Körper wirkten. Für ihre
Arbeiten wurden sie 1963 mit dem
Nobelpreis ausgezeichnet.
Der Begriff Psychologie leitet sich aus dem Griechischen ab (psyché = Seele) und bedeutet
die Lehre von seelisch-geistigen Erscheinungen. Die Aufgabe der wissenschaftlichen
Psychologie ist es, Gesetzmäßigkeiten des Erlebens und Verhaltens zu erforschen. So wird
zum Beispiel das Lernverhalten von Menschen analysiert. Die Psychologie besitzt zwar einen
weniger naturwissenschaftlichen Zugang zu den Denkprozessen, aber es gibt sehr viele
Modelle für verschiedene geistige Phänomene. 1902 prägte Wundt den Begriff der
Biopsychologie. Er hatte große Problem damit sich durchzusetzen. Allerdings wurden große
Problem in den letzen 20-30 Jahren gelöst und nun hat auch die Psychologie vermehrt
Interesse an den Naturwissenschaften. Auch Sigmund Freud war ein Anhänger einer
naturwissenschaftlichen Theorie des menschlichen Verhaltens. Er musste aber bald
feststellen, daß die Naturwissenschaft noch nicht so weit ist, um die geistigen Phänomene
erklären zu können. So schaffte er ein psychologisches Modell vom Verhalten. Er stellte
verschiedene Postulate über das Seelenleben auf:
1) Das Seelenleben ist, ähnlich wie in der
Physik determiniert, auch wenn die Ursachen nicht immer gleich erkennbar
sind.
2) Große Bereiche des Denkens sind
unbewusst und emotional gesteuert.
3) Konflikte werden in einem eigenem
Bereich
(dem
Unbewussten)
gespeichert. Es treten Widerstände bei
der Bewusstwerdung auf, die aber im
Traum herabgesetzt werden können.
4) Ursachen für Konflikte reichen bis in
die Kindheit zurück.
Abbildung 1.11: Ein Netzwerk, das unterschiedliches
Verhalten beschreibt - eine Handschrift von S. Freud.
___________________________________________________________________________________
Einführung und Überblick
12
Die Kybernetik ist eine übergreifende Wissenschaftsdisziplin, die sich mit der formalen
mathematischen Beschreibung und modellartigen Erklärung von dynamischen Systemen
beschäftigt. Sie wurde von Norbert Wiener gegründet. Als besonderes Kennzeichen dieser
Disziplin gilt das Prinzip der selbsttätigen Regelung und Steuerung durch Übertragung und
Verarbeitung sowie Rückübertragung von Informationen in wenigstens einem
Rückkopplungssystem. Norbert Wiener ging von Analogien zwischen organischen und
technischen Systemen aus. So eignet sich die Kybernetik hervorragend zur mathematischen
Modellierung von Gehirnprozessen und den damit verbundenen Verhaltensprozessen. Nicht
die materiellen Eigenschaften stehen im Vordergrund, sondern die Möglichkeit des
Verhaltens. Die Eigenschaften des Systems stehen im Vordergrund.
Um das menschliche Gehirn und das damit verbundene Denken, Wahrnehmen und Lernen
naturwissenschaftlich beschreiben zu können, bedarf es einer mathematisch-physikalischen
Formulierung basierend auf medizinischen, physikalischen, biologischen und chemischen
Grundlagen, um psychologische und psychiatrische Modelle zu überprüfen, zu ergänzen oder
auch neu zu entwickeln.
Wie man sieht gibt es verschiedene Möglichkeiten das Gehirn zu erforschen. Im ersten Teil
dieses Skriptums beschäftigen wir uns mit den mikroskopischen lokalen Effekten. Es wird
erläutert was ein Neuron ist, wie es funktioniert, wie man es nachbauen kann und so weiter.
Diese Phänomene sind die Basis für das weitere Verstehen des Gehirns. Nur wenn man diesen
Bereich wirklich verstanden hat, dann ist man in der Lage die makroskopischen globalen
Phänomene zu verstehen. Alle makroskopischen Effekte können in der Regel direkt an
Patienten beobachtet werden. Meist sind mehrere Subsysteme des Gehirns beteiligt, die das
Betrachten noch verkomplizieren. Eine Trennung in diese beiden Bereiche ist natürlich
willkürlich und die Übergänge sind fließend.
___________________________________________________________________________
Welche Wissenschaften beschäftigen sich mit dem Gehirn im weitesten Sinn ?
Wie viele Ebenen der Betrachtungsweise des Gehirns gibt es, bzw. sind sinnvoll ?
Welche Gebiete beschäftigen sich mit den einzelnen Ebenen ?
Wann tauchte erstmals der Begriff "Gehirn" erstmals in der Geschichte auf ?
Welche verschiedenen Hypothesen zur Aufgabe des Gehirns kennen sie ?
Welche Vorteile bietet das Binärsystem gegenüber dem Dezimalsystem ?
Wer schuf die erste umfassende Gehirntheorie und was besagt sie ?
Wer konnte zeigen, daß Neuronen klar abgegrenzte Einheiten sind ?
Wie heißt die Kontaktstelle zwischen den einzelnen Neuronen beziehungsweise zwischen
einem Neuron und einem Muskel ?
Wie lauten die Postulate von S. Freud ?
Wie lauten die zwei wesentlichen Arbeitshypothesen in der Neurowissenschaft ?
___________________________________________________________________________________
13
Brain Modelling
Biologische
Neuronen
Neuronen stellen die elementarsten Einheiten des Gehirns dar. Nur wenn man wirklich die
Funktion von ihnen verstanden hat, dann erst ist es möglich komplexe Phänomene des
Denkens zu begreifen.
2.0 Aufbau von Neuronen
Nervenzellen, auch Neuronen genannt, sind die wesentlichen informationsvermittelnden
Bausteine des Gehirns. Diese Zellen sind nach denselben Grundsätzen aufgebaut wie die
übrigen Zellen im ganzen Körper. Sie zeigen aber einige Besonderheiten wie die Zellform, die
Art der Zellmembran und die Möglichkeiten, chemische wie elektrische Signale zu empfangen,
zu modulieren und weiterzugeben. Der Empfang von solchen Signalen geschieht in der Regel
durch Synapsen, die Modulation durch den Zellkörper, und die Weitergabe von Signalen
wiederum durch Synapsen. Als zweite Besonderheit von Neuronen ist die fehlende Zellteilung
zu erwähnen. Nervenzellen teilen sich nicht mehr nach der embryonalen Entwicklung, das heißt
der bis zur Geburt entstandene Vorrat von Zellen muss ein Leben lang ausreichen.
Abbildung 2.1: Die Abbildung zeigt ein Golgi-Präparat (1911) mit Pyramidenzellen (links) und Purkinjezellen
(rechts).
Nervenzellen kann man in drei wesentliche Teile aufgliedern: den Zellkörper, die Dendriten
und die Nervenfaser oder auch Axon.
Der Zellkörper (Perikaryon, Soma), kugelförmig oder auch pyramidenförmig, enthält den
Zellkern und den biochemischen Apparat für die Synthese von Enzymen und anderen
___________________________________________________________________________________
Biologische Neuronen
14
zellnotwendigen Substanzen. Besonders wichtig ist die Synthese von Membranproteinen. Diese
Proteine lassen sich in fünf Gruppen einteilen: Pumpenproteine sorgen unter Energieverbrauch
dafür, daß Ionen und andere Moleküle die Membran entgegen einem Konzentrationsgefälle
passieren können. Kanalproteine ermöglichen es Ionen und Moleküle, die für sie normalerweise
undurchlässige Membran entsprechend einem Konzentrationsgefälle zu passieren.
Rezeptormoleküle reagieren mit Molekülen, wie zum Beispiel mit Neurotransmitter oder
Neuropeptiden, die dann das Verhalten der Zelle beeinflussen. Zellenzyme beschleunigen die
chemischen Reaktionen der Zellmembran und Strukturproteine erhalten die Feinstruktur der
Membran aufrecht. Die Wirkung und der Einfluss von einzelnen Proteinen kann übergreifend
sein.
Abbildung 2.2: Eine Pyramidenzelle mit verästelten Fortsätzen, die mit Tausenden von signalaufnehmenden Dornen
übersät ist. Rechts sieht man eine erregende Synapsenverbindung (oben) und unten eine hemmende Synapsenverbindung.
Die Dendriten sind röhrenförmige Fortsätze des Zellkörpers, die sich vielfach verästeln. Vom
Feinbau her gesehen unterscheiden sich die Dendritenfortsätze eines Neurons nicht vom
___________________________________________________________________________________
15
Brain Modelling
Somabereich, außer daß ihnen das raue endoplasmatische Reticulum zur eigenen
Proteinsynthese fehlt. Die Dendriten dienen der Vergrößerung der rezeptiven Oberfläche einer
Nervenzelle und sind deshalb mit besonders vielen Synapsen übersät. Über diese Synapsen
nimmt die Nervenzelle ankommende Signale auf und leitet sie über die Dendriten zum
Zellkörper weiter. Dort werden die Signale summiert und bewertet. Manche Neuronen haben oft
20 bis 40 Hauptdendriten, die sich in feinere Zweige aufspalten. Auf diesen Dendriten sind
kleine Ausbuchtungen - sogenannte Dornen. Diese Dornen sind Synapsen. An ihnen docken
andere Neuronen an und es werden exzitatorische Signale über diese Dornen übermittelt. Durch
die Weiterleitung über die Dendriten kommt es zu einer zusätzlichen Gewichtung von
elektrischen Signalen. Sie werden abgeschwächt. Die Synapsen von den hemmenden Neuronen
nehmen direkten Kontakt mit dem Zellkörper auf. Die Signale werden dabei praktisch nicht
mehr abgeschwächt.
Das Axon (Neurit oder Nervenfaser) ist wie ein Dendrit ein Ausläufer des Zellkörpers. Es dient
zur Informationsweiterleitung zu anderen Neuronen. Die Übermittlung findet meistens über
größere Distanzen statt. Üblicherweise ist das Axon bedeutend länger und dünner als die
Dendriten. Das Neurit verzweigt sich erst dort, wo die Teiläste mit anderen Neuronen über
Synapsen wieder in Verbindung treten. Diese Verästelungen werden Neuritenbaum,
Seitenzweige oder Kollaterale genannt. Schwann-Zellen, eine Sonderform der Gliazellen,
umgeben das Axon mit einer Myelinhülle. Jede Schwannzelle umhüllt der Länge nach jeweils
rund einen Millimeter des Axons. So ist die Myelinhülle ungefähr alle ein bis zwei Millimeter
von einem feinen Spalt, dem Ranvierischen Schnürring, unterbrochen.
Nervenzellen unterscheiden sich natürlich auch in ihrer Funktion und lassen sich in drei Arten
unterteilen:
sensorische Neuronen,
motorische Neuronen und
Interneuronen.
Sensorische (oder afferente) Neuronen übermitteln dem Nervensystem Information, die der
Wahrnehmung, wie auch der motorischen Koordination dienen.
Motorische Neuronen, oder auch Motoneuronen, übermitteln Signale an Muskeln und Drüsen.
Interneuronen bilden die größte Menge an Neuronen im Nervensystem und sind nicht spezifisch
sensorisch oder motorisch. Sie verarbeiten Informationen in lokalen Schaltkreisen oder
vermitteln Signale über weite Entfernungen zwischen verschiedenen Gebieten.
Die Pyramidenzellen, die zur Klasse der Interneuronen zählen, befinden sich in der
Großhirnrinde und besitzen einen apikalen (an der Spitze gelegen, nach oben gerichteten)
Hauptfortsatz des Zellkörpers, der sich in zahlreiche Dendriten verzweigt, und ein Axon.
Weitere Dendriten entspringen dem Pyramidenmantel. Das Axon kann eine Länge von bis zu
einem Meter erreichen.
Sternzellen sind der zweitwichtigste Typ von Neuronen im Gehirn. Ihren Namen haben sie von
der sternförmigen Struktur der Dendriten. Die Ausläufer der Dendriten und des Axons bleiben
in der Regel in der näheren Umgebung des Zellkörpers. Man unterscheidet zwischen
dorntragenden und dornlosen Sternzellen. Die dornlosen Zellen verwenden meist einen
Neurotransmitter, der eine hemmende Wirkung auf die Pyramidenzellen hat.
Purkinjezellen, wie sie häufig im Kleinhirn vorkommen, sind bipolar gebaute dendritische
Neuronen. An ihrem spitzwärtigen Pol entspringt ein verzweigter Riesendendrit, an der Basis
hat der Neurit seinen Ursprung. Sie bekommen von über 25 000 anderen Neuronen Signale, die
sie dann weiter verarbeiten.
___________________________________________________________________________________
Biologische Neuronen
16
Die strukturelle Vielfalt der Nervenzellen trägt dazu bei, daß das Gehirn sowohl Informationen
aufnehmen, filtern, sortieren, interpretieren, speichern, abrufen, nutzen und mitteilen als auch
Gefühle erleben und Bewegungen kontrollieren kann.
a)
b)
c)
d)
Abbildung 2.3: Beispiele für die Vielfalt der Neuronen: (a) An einer Stelle, dem Nucleus reticularis lateralis sind die
Dendriten kurz und buschig und enden in signalaufnehmenden "Sammelstellen". (b) In der Nähe des Nucleus
hypoglossi sind die Dendriten lang, leicht gekrümmt und relativ wenig verzweigt (c) An einer anderen Stelle, dem
Nucleus reticularis gigantocellularis einer neugeborenen Katze, ziehen die Dendriten in alle Richtungen und sind dicht
mit dendritischen Dornen besetzt. (d) Wenn die Katze fünf Monate alt ist, haben die Dendriten die meisten ihrer
Dornen verloren. Die Zellen haben jetzt eine eindrucksvolle Größe.
Abbildung 2.4: Eine dreidimensionale Darstellung eines Neurons, das sechsmal um etwa 10° um die vertikale Achse
weitergedreht wurde. Um das Neuron dreidimensional zu sehen, führt man die Nasenspitze zu einer Nahtstelle
zwischen zwei Bildern. Danach vergrößert man wieder - langsam - den Abstand und versucht dabei einen imaginären
Punkt - weit entfernt - anzuvisieren (viel Glück - es funktioniert wirklich).
___________________________________________________________________________
Aus welchen funktionellen Einheiten besteht ein Neuron ?
Welche Proteine wirken im Zellkörper ?
Welche Aufgaben haben die Dendriten, die Synapsen ?
Welche Arten von Neuronen gibt es ?
___________________________________________________________________________________
17
Brain Modelling
Elektrische
Potentiale in
biologischen
Neuronen
Die Neuronen können über elektro-chemische Effekte Signale weiterleiten. Dieser Vorgang
ist ziemlich komplex. Die gesamte Informationsweiterleitung und Verarbeitung bedarf dem
Wissen über das Entstehen von Aktionspotentialen und deren Weiterleitung.
3.0 Charakterisierung des Aktionspotentials
U [mV]
(a)
t
Aktionspotential
Schwellwertspannung
Ruhemembranpotential
U [mV]
(b)
t
Depolarisation (Anhebung des
"Ruhe"-Membranpotentials)
Hyperpolarisation (Erniedrigung des
"Ruhe"-Membranpotentials)
Abbildung 3.1: Das Aktionspotential, mit verschiedenen
Begriffen.
An der Membran eines Neurons
(überall) herrscht eine Spannung
zwischen dem inneren und äußeren
Bereich, das sogenannte Ruhemembranpotential. Dies liegt zwischen -55 und
-90 mV. Der Überträgerstoff aus der
Synapse erzeugt eine Potentialänderung
(≈ 0.04 - 1 mV) an der Membran des
nachgeschalteten Neurons. Das Ruhemembranpotential kann erhöht (Depolarisation) oder erniedrigt (Hyperpolarisation) werden (siehe Abb. 3.1b). Die
Ströme aus den Synapsen gelangen über
den Dendritenbaum zum Axonhügel und
werden dort nichtlinear addiert. Wenn
eine gewisse Schwelle (liegt rund 10-20
mV höher als das Ruhemembranpotential) am Axonhügel überschritten
wird, dann wird ein Aktionspotential
ausgelöst (siehe Abb. 3.1a), über das
Axon weitergeleitet und am Neuritenbaum des betreffenden Neuron schütten
die Synapsen wiederum Überträgersubstanz an andere Neuronen aus. Die
Stärke der Ausschüttung von Überträgersubstanz kann verändert werden.
Wenn ein Neuron stark gereizt wird,
dann feuert es öfters. Es werden mehrere
Aktionspotentiale ausgelöst - dies führt
zu einer höheren Transmitterausschüttung an den Synapsen.
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
18
Im Nervensystem werden die Informationen durch elektrische Impulse, worauf wir noch näher
eingehen werden, verarbeitet. Diese Impulse entstehen durch eine elektro-chemische Reizung
der Zellmembran. Es können unterschiedliche Pulsfolgen (Aktivitätsmuster) auf eine Reizung
entstehen, da die Struktur der Zellmembran variieren kann.
Die Klassifizierung basiert auf drei generellen Variablen:
(1) Die Charakteristik des individuellen Aktionspotentials (eines einzelnen Pulses) und das
unmittelbar folgende elektrische Verhalten (Hyperpolarisation, Depolarisation usw.).
(2) Das Antwortverhalten auf einen intrazellulären Spannungsimpuls in der Größe nahe dem
Schwellwert.
(3) Das wiederholte Antwortverhalten auf einen länger andauernden intrazellulären Reiz.
Aufgrund einer unterschiedlichen Membranbeschaffenheit, beziehungsweise einem
unterschiedlichen Metabolismus im Zellkern ergeben sich unterschiedliche Aktivitätsmuster bei
der Reizung des Neurons: reguläres, schnelles und salvenartiges Aktivitätsmuster.
Reguläre Aktivitätsmuster treten bei vielen Neuronen auf. Das Aktionspotential zeigt eine
ausgeprägte Phase an Hyperpolarisation und Depolarisation nach dem Aktionspotential. Die
Repolarisation findet langsam statt. Bei elektrischer Stimulation des Neurons beim Schwellwert
kommt es zu einem Aktionspotential.
Bei Neuronen, die ein schnelles Aktivitätsmuster zeigen, findet eine geringere Hyperpolarisation
und Depolarisation unmittelbar nach dem Aktionspotential statt. Das Neuron feuert für einige
hundert Millisekunden mit 500-600 Hertz bei einer starken Stimulation. Die temporären
Eigenschaften des Inputs bleiben im Output sehr gut über einen großen Frequenzbereich
erhalten.
Neuronen mit salvenartigen Aktivitätsmustern gibt es relativ selten. Wird ein solches Neuron
durch einen einzelnen Reiz stimuliert, dann antwortet es mit einer Salve von
Aktionspotentialen, deren Amplituden abnehmen. Einzelne Aktionspotentiale zeigen eine
markante Nach-Depolarisation, sind aber ähnlich den regulären Potentialen. Die Salven treten
rhythmisch mit einer Frequenz von 5-15 Hertz auf.
elektrisches Antwortverhalten
Schwelle
Reizspannung (∆U≈10 mV)
t
t
t
Abbildung 3.2: Darstellung eines regulären, eines schnellen und eines salvenartigen Aktivitätsmusters.
___________________________________________________________________________________
19
Brain Modelling
3.1 Entstehung des Ruhemembranpotentials
Die Membran besteht aus einer Doppelschicht von Phospholipiden. Sie trennt den
intrazellulären vom extrazellulären Bereich (innen und außen). Die Membran ist von
ionenspezifischen Kanälen durchsetzt. Das heißt, es können nur bestimmte Ionen durch diese
Kanäle wandern. Im inneren und äußeren Bereich befinden sich gelöste Ionen: Na+, K+, Cl-.
Die organischen Ionen A- (Aminosäuren) befinden sich nur im Inneren des Neurons.
ionenspezifischer Kanal
außen
Doppellipidschicht
innen
Abbildung 3.3: Darstellung einer Membran mit einem Ionenkanal.
Diese Ionen verteilen sich nun gemäß ihres Konzentrationsgradienten (bis dieser gleich
Null wird) im intra- und extrazellulären Raum. Überall sollte die gleiche Konzentration
vorherrschen. Des weiteren muss auch der elektrostatische Gradient ausgeglichen werden.
Wasser
Abbildung 3.4: Ein Wasserglas mit einer lösbaren Substanz. Links ist die Substanz noch nicht gelöst, während sie
rechts gleichverteilt ist.
Betrachten wir - als den einfachsten Fall - ein Glas Wasser und geben wir eine lösliche
Substanz dazu. Durch verschiedenste thermodynamische Effekte verteilt sich diese Substanz die Konzentration ist überall gleich groß - der Konzentrationsgradient ist Null. Jedes System
versucht einen Zustand möglichst geringer Energie einzunehmen. Wäre unsere lösliche
Substanz elektrisch geladen, so würde sie sich genauso gleichverteilten - der elektrostatische
Gradient der Ladungsdichte wäre in dem Behälter auch gleich Null.
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
20
Abbildung 3.5: Ein Wasserglas mit einer semipermeablen Membran und zwei lösbaren Substanzen, wobei aber
nur eine (schwarze Kreise) Substanz durch die Membran wandern kann.
Teilen wir nun den Behälter durch eine semipermeable Membran und nehmen wir zwei
lösliche elektrisch geladene Substanzen - K+-Ionen und die Aminosäuren A–. Zum Beispiel
stellt die Gliazelle ein so einfaches System dar. Die Gliazellen umhüllen die Neuronen,
versorgen sie mit Nährstoffen und sie stellen die Blut-Hirnschranke dar. Dieser Zelltyp
verfügt nur über K+-Ionenkanäle. K+ kann durch die Membran diffundieren, während die
Aminosäuren A– im Inneren der Zelle bleiben müssen - sie sind zu groß um durch die
Ionenkanäle diffundieren zu können. Die Membran lässt nur eine Substanz, nämlich K+,
durch. Durch das Konzentrationsgefälle wird das Kalium versuchen sich überall auszubreiten
- es diffundiert durch die Ionenkanäle der Membran. Dabei bleiben die negativ geladenen
Aminosäuren zurück - sie können den intrazellulären Bereich nicht verlassen. Es ergibt sich
ein positiver Ladungsüberschuss auf der Außenseite - aufgrund der Kalium-Ionen - und ein
negativer innerhalb der Zelle - aufgrund der negativ geladenen Aminosäuren. Der
elektrostatische Gradient führt dazu, daß die Kalium-Ionen außerhalb der Zelle wieder zur
Membran getrieben werden - das elektrische Ungleichgewicht soll ausgeglichen werden. Das
System versucht den elektrischen Gradienten auszugleichen. Das K+ strömt also dem
Konzentrationsgefälle folgend so lange nach außen, bis die elektrostatische Anziehung so
groß ist, daß Rückwanderung und Auswanderung gleich sind. Dadurch wird der Ausstrom der
Kalium-Ionen gestoppt. So entsteht ein Gleichgewicht zwischen dem elektrischen Gradienten
und dem Konzentrationsgradienten.
+
außen
+
+ + +
+
Doppellipidschicht
innen
+
+
-
+
+
-
+
- -
+ + +
+
-
+
Doppellipidschicht
- - +
+ +
außen
+
- +
innen
+
+
--
+
-
+
-
+ + + +
+ - - +
+ +
Abbildung 3.6: Aufgrund der unterschiedlichen Konzentrationen wandern die K+ nach außen und es bildet sich
lokal eine Ladungsdifferenz beim Ionenkanal auf - einige Ionen wandern zurück.
Betrachten wir die K+ Ionen: Da K+-Ionen im Zellinneren in höherer Konzentration als im
extrazellulären Raum vorliegen, diffundieren sie entlang ihres Konzentrationsgefälles vom
Zellinneren nach außen. An der Außenseite entsteht eine positive Ladung wegen des leichten
Überschusses an positiven Ionen, die Innenseite wird negativer. Weil sich ungleichnamige
Ladungen anziehen, sammeln sich die entsprechenden Ionen an den jeweiligen Seiten der
Membran: Die Positiven außen, die Negativen innen. Die Diffusion der K+-Ionen hört auf,
___________________________________________________________________________________
21
Brain Modelling
wenn die elektrostatische Kraft und die Kraft aus dem Konzentrationsunterschied sich die
Waage halten. Je mehr K+ ausströmt, desto größer wird die Ladungstrennung und damit auch
die Potentialdifferenz. Die elektrische Kraft, die sich aufgrund dieses Potentials aufbaut, wirkt
der Kraft aus dem Konzentrationsgradienten entgegen. Bei einem bestimmten Potential
(Nernst-Potential) befindet sich der Konzentrationsgradient und der elektrostatische Gradient
im Gleichgewicht:
R ⋅ T K + außen
ln
z ⋅ F K + innen
E k+ =
3.1
EK+ ist das K+ -Gleichgewichtspotential, R (=8.314 J.K-1.mol-1) die allgemeine Gaskonstante,
T die absolute Temperatur in Kelvin, z die Wertigkeit von K+ (also z=1) und F
(=9.648.104.C.mol-1 ) die Faraday-Konstante. RT/F beträgt bei 25°C rund 25 mV. K+außen gibt
die Anzahl der Ionen im Extrazellulärraum und K+innen die Ionenkonzentration im
Intrazellulärraum an.
-
Na+
+
Cl
Na
-
Cl
K
Na+
A
-
+
A
K+
K+ A
-
K+
K+
A
-
-
+
Cl
-
Na+
Cl
-
Cl
Na
-
Na+
Cl
-
Na+
-
Cl
Na+
K+
-
Cl
++++
++++
----
----
A
-
K+
K+
A
-
K+
K+
A
A
-
-
Abbildung 3.7: Ein Ionenkanal und die jeweiligen Ionen im intra- und extra-zellulärem Raum. Durch die
Wanderung von Ionen (links) kommt es zu einem lokalen elektrischen Potential (rechts) das den Ausstrom
unterbindet.
Für die Membran des Neurons ist der Sachverhalt noch etwas komplizierter. Wir haben nicht
nur eine oder zwei sondern mehrere Ionensorten. Das K+-Ion versucht rauszuwandern, das
Na+-Ion versucht reinzuwandern aufgrund des Konzentrationsgefälles (Abb.3.7 links). Beide
Ionentypen werden aber aufgrund des elektrostatischen Gradienten daran gehindert.
Wesentlich mehr Chlor befindet sich im Extrazellulärraum, da im Inneren die negativen Ionen
überwiegen (A ). Das Chlor kann sich im wesentlichen relativ frei durch alle Ionenkanäle
bewegen und so hat das Chlor kaum einen Einfluss auf das Ruhemembranpotential.
Abbildung 3.8: Querschnitt durch
einen Dendriten.
An der Membran bauen sich lokale Wölkchen von geladenen Teilchen auf. Diese Verteilung wird aber durch
die Thermodynamik gestört. So werden manche Ionen in
den weiteren Extrazellulärraum getrieben. Damit ist das
Gleichgewicht zwischen dem Konzentrationsgefälle und
dem elektrischen Gradienten wieder gestört. Deshalb
strömt wieder etwas Kalium in den Extrazellulärraum.
Wenn sich die Ladungsverteilung auf der Membran
etwas verändert, das heißt ein Signal von einer Synapse
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
22
wird über die Membran weitergeleitet, dann ändert sich kurzfristig die Ionenverteilung. Auf
Dauer würden sich das Membranpotential abbauen. Aus diesem Grund gibt es ein
Pumpensystem, daß Kalium in, und Natrium aus der Zelle pumpt. So kann das Gleichgewicht
aufrecht erhalten werden. Die Natrium-Kalium Pumpen bringen rund 2 K+-Ionen nach innen
und 3 Na+-Ionen nach außen pro ATP-Einheit. Dies ist ein aktiver Prozess, der Energie
benötigt. Wenn kein ATP nachgeliefert wird, dann hören die Pumpen auf zu arbeiten.
Trotzdem bleibt die Membran noch rund 2 Stunden depolarisiert. Die Ionenverteilung ergibt
sich aufgrund des elektrostatischen Gradienten und des Konzentrationsgefälles. Wenn dieses
Ungleichgewicht zu stark gestört wird, durch externe Signale, dann unterstützen die
Ionenpumpen die Ionenungleichverteilung. Die passiven Einwärtsströme durch die
Ionenkanäle werden durch die Auswärtsströme der Pumpe ausgeglichen. Damit entsteht ein
Fließgleichgewicht.
Die Ladungsverteilung muss überall gleich groß sein. Mehrere Prozesse versuchen dies zu
verhindern:
1) Die Membran ist undurchlässig für Aminosäuren A-, weil diese zu groß für die Kanäle
sind.
2) Die Membran ist semipermeabel für Na+ und K+. Normalerweise passiert K+ die Membran
leichter als Na+.
3) Die Membran enthält ein Pumpensystem, das intrazelluläres Na+ mit extrazellulärem K+
austauscht.
Für die unterschiedlichen Ionenarten ergeben sich folgende Werte:
Ionenart
K+
Na+
ClA-
intrazellulär [mM]
400
50
32
385
extrazellulär [mM]
20
440
560
-
Gleichgewichtspot. [mV]
-75 mV
+55 mV
-60 mV
-
Das aus den unterschiedlichen Ionensorten entstehende Membranpotential lässt sich durch die
Goldmanngleichung berechnen,
Vm =
+
−
+ Cl außen
R ⋅ T K + außen + Na außen
ln +
+
−
z⋅F
K innen + Na innen
+ Cl innen
3.1a
-
wobei mit K+/Na+/Cl innen/außen die jeweiligen Ionenkonzentrationen gemeint sind. Die
Goldmanngleichung ist eine Verallgemeinerung der Nernst-Gleichung. Diese Gleichung
beschreibt die resultierende Membranspannung aufgrund unterschiedlicher Ionenverteilungen
im thermodynamischen Gleichgewicht. Wenn sich auf der Membran die Ionenkonzentration
verändert, dann gilt die Goldmanngleichung während der Veränderung nicht.
Das Verhalten eines kleinen Stückchens der Membran eines Neurons (siehe Abb.3.9a-f) im
unterschwelligen Spannungsbereich kann man zum Groβteil mit einer einfachen Schaltung aus
Widerständen, Kondensatoren und Batterien beschreiben.
Ein Ionenkanal lässt spezifisch Ionen durch. Diese Kanäle sind zum Beispiel auf Kalium
spezialisiert. Das Maß für die Leichtigkeit für den Durchgang von Ionen durch die Ionenkanäle
wird durch die elektrische Leitfähigkeit g beschrieben (siehe Abb. 3.9a). Diese Leitfähigkeit ist
ein elektrisches Maß und umgekehrt proportional zum elektrischen Widerstand r. Aufgrund des
Ohmschen Gesetzes gilt: g=1 / r. Die Leitfähigkeit ist zur Permeabilität verwandt - aber nicht
___________________________________________________________________________________
23
Brain Modelling
ident. Wenn die Permeabilität für eine Ionenart hoch ist, kann die Leitfähigkeit Null sein - wenn
keine Ionen in der Lösung sein.
Na+
außen
Cl
Na+
-
Na+
Cl
außen
-
Cl
-
gK =1/rK
innen
gK =1/rK
innen
K+
A
A
K+
A
A
UK
K+
Abbildung 3.9a: Links ist ein Ionenkanal und das Ersatzschaltbild dafür - ein Widerstand - dargestellt. Durch die
Ungleichverteilung der Ionen entsteht ein Nernstsches Potential für einen Kaliumkanal - ein Widerstand und eine
Batterie.
Durch das Konzentrationsgefälle und den elektrostatischen Gradienten ergibt sich eine
Ladungstrennung, die durch das Nernstpotential beschrieben werden kann. Diese
Ladungstrennung wird in der Elektronik durch eine Batterie UK dargestellt.
Die Ionenbewegung in den einzelnen Kanälen ist unabhängig und für die einzelnen Ionen gibt
es unabhängige spezialisierte Ionenkanäle. Die Ionenkanäle für die unterschiedlichen Ionen
Kalium, Natrium und Chlor können durch verschiedene Widerstände, respektive Leitfähigkeiten
gK, gNa und gCl, und das jeweilige Ladungsungleichgewicht durch die Batterien beschrieben
werden (siehe Abb. 3.9b). Da das Nernst-Potential für die verschiedenen Ionensorten
unterschiedlich ist, müssen auch unterschiedliche Batterien UK, UNa und UCl verwendet werden.
Zu beachten ist die umgekehrte Stromrichtung für das Natrium - das Natrium strömt vom
Extrazellulär- zum Intrazellulärraum im Gegensatz zum Kalium und Chlor.
Na+
Cl
Na+
-
Na+
Cl
außen
Cl
Na+
-
Cl
-
Na+
Na+
Cl
Cl
-
Cl
-
gK
innen
A
K+
A
K+
A
A
K+
K+
A
A
K+
A
K+
A
A
gNa
UK
gCl
UNa
UCl
K+
Abbildung 3.9b: Links ist die Membran mit den möglichen Ionenkanälen für K+, Na+, Cl- mit den Ionenbewegungen dargestellt. Rechts sind die dazugehörigen elektrischen Ersatzschaltbilder dargestellt.
Die Ionen können sich auf der Oberfläche der Membran gut bewegen, dies gilt aber nur für ein
kleines Stück der Membran. Aus diesem Grund können die einzelnen Strompfade der
jeweiligen Ionensorten durch einen Leiter - ohne Widerstand - verbunden werden (siehe Abb.
3.9c).
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
24
Extrazellulärraum
gK
Extrazellulärraum
gNa
UK
gCl
UNa
gK
UCl
gNa
UK
gCl
UNa
LNa
UCl
Intrazellulärraum
LK
ULNa
ULK
Intrazellulärraum
Abbildung 3.9c: Durch den linken Ersatzschaltplan werden die 3 Ionenkanäle mit dem dazugehörigen NernstPotential dargestellt. Da es zu Leckströmen kommt, müssen diese durch Widerstande/Leitfähigkeiten und
Spannungsquellen berücksichtigt werden, wie in der rechten Abbildung dargestellt.
Leider sind die Ionenkanäle nicht perfekt. Das bedeutet, daß manche Ionenkanäle nicht
besonders spezifisch arbeiten und auch Ionen durchlassen, die nicht für den jeweiligen Kanal
bestimmt sind. Das bedeutet der jeweilige Ionenkanal leckt - man spricht dann von einer
Leckleitfähigkeit LNa beziehungsweise LK. Diese beiden Leitfähigkeiten verursachen Ströme,
die zu einer Ladungstrennung führt. Diese Ladungstrennung wird durch die Leckspannungen
ULNa und ULK mit der jeweiligen Spannungsquelle beschrieben. Die Leitfähigkeiten und
Spannungsquellen und sind nur der Vollständigkeit halber angeführt (siehe Abb. 3.9c).
Praktisch kann man sie vernachlässigen. In dem Ersatzschaltplan können die beiden
Leitfähigkeiten durch eine Leitfähigkeit LErsatz und eine Ersatzspannungsquelle ersetzt werden.
Die neue Ersatzleitfähigkeit ist sicher kleiner als der kleinste der jeweiligen Einzelleitfähigkeit
(LErsatz = LNa + LK ). Zwei kleine Größen LNa und LK werden noch kleiner.
Für die Modellbildung ist es wichtig, möglichst viele Faktoren zu berücksichtigen - wegfallen
lassen kann man die einzelnen Größen immer noch, wenn der Einfluss zu klein und
unbedeutend ist.
Extrazellulärraum
außen
INa
Na+
Na+
Na+
K+
gK
gNa
gCl
LNa
LK
K+
innen
UK
UNa
UCl
ULNa
ULK
IK
Intrazellulärraum
Abbildung 3.9d: Links ist eine Ionenpumpe dargestellt. Der dadurch entstehende Ionenstrom muß durch
Stromgeneratoren im Ersatzschaltplan - rechts - berücksichtigt werden.
Auch die Ionenpumpen müssen berücksichtigt werden. Sie sorgen für einen konstanten
Ionenstrom, das heißt Natrium wird nach außen und Kalium nach innen befördert. Eine
Ionenpumpe sorgt gleichzeitig für einen Natrium- und einen Kaliumstrom. Im Ersatzschaltbild
müssen zwei Stromgeneratoren hinzugefügt werden (siehe Abb. 3.9d). Jeder der Stromgeneratoren ist für eine Ionensorte - Natrium und Kalium - zuständig.
___________________________________________________________________________________
25
Brain Modelling
Extrazellulärraum
außen
++++++++++++
INa
gNa
gK
innen
gCl
LNa
Cm
LLNa
––––––––––––
UK
UNa
UCl
LLK
LK
IK
ULK
ULNa
Intrazellulärraum
Abbildung 3.9e: Da die Membran aus einer Doppellipidschicht besteht, die praktisch keine Ladungsträger durchlässt
- außer in den Ionenkanälen - wirkt die Membran auch als Kondensator (rechts).
Damit muss nur mehr eine Größe berücksichtigt werden. Die Membran, bestehend aus einer
Doppellipidschicht, ist für Ionen nicht durchlässig. Dadurch daß sich auf der Ober- und
Unterseite der Membran Ionen unterschiedlicher Ladung befinden, und die Membran einen
Isolator darstellt, kann ein kleines Stück der Membran als Kondensator Cm betrachtet werden.
Ein typischer Wert für eine Membrankapazität eines Neurons beträgt rund 1µF/cm2.
Bisher wurden im Ersatzschaltbild genau 3 unterschiedliche Ionenkanäle, eine Ionenpumpe und
die Membrankapazität berücksichtigt. Um ein größeres Stück der Membran beschreiben zu
können, muss die Anzahl der Ionenkanäle, der Ionenpumpen und die exakte Fläche der
Membran berücksichtigt werden. Für die einzelnen Werte ergibt sich dann:
.
GK = κ gK,
.
GNa = ν gNa
und
.
GCl = χ gCl
wobei κ die Anzahl der Kalium-, ν die Anzahl der Natrium-, und χ die Anzahl der Chlorkanäle
pro Flächenstück (im Moment in willkürlichen Einheiten) angeben wird. Der Stromzweig für
die Chlorionen hat nur einen geringen Einfluss, genauso wie die Leckleitfähigkeiten, auf das
Membranpotential. So kann man die Leckleitfähigkeiten LK, LNa und die Chlorleitfähigkeit zu
einer Ersatzleitfähigkeit zusammenfassen:
LErsatz = GCl + LK + LNa + LLK + LLNa
Nach dem Theorem von Thévenin* kann jeder reale Stromgenerator in eine reale
Spannungsquelle umgewandelt werden. Somit ergibt sich für das Nernstpotential für das Chlor
UCl in Verbindung mit der Leckleitfähigkeit folgenden Strom:
.
ICl = GCl UCl
Damit können die drei Stromgeneratoren IK , INa und ICl zu einem Ersatzstromgenerator IErsatz
zusammengefasst werden:
IErsatz = IK + INa + ICl + ILK + ILNa
*
Theorem von Thévenin: Jedes lineare Netzwerk von Impedanzen und Generatoren kann, wenn man es
von zwei beliebigen Punkten des Netzwerkes aus betrachtet, durch eine ideale Spannungsquelle und eine
ihr in Serie befindliche Impedanz ersetzt werden.
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
26
Somit ergibt sich ein Ersatzschaltbild für einen kleinen Bereich der Membran (siehe Abb.
3.9f). Dieses Ersatzschaltbild beschreibt die elektrischen Eigenschaften einer Membran in
hervorragender Weise. Man kann auch die unterschiedlichen biologischen Eigenheiten, wie
zum Beispiel die unterschiedliche Anzahl der Ionenkanäle, mit den elektrischen Schaltkreisen
leicht berücksichtigen.
Extrazellulärraum
Im
IK
INa
GK
UK
IErsatz
GNa
GErsatz
UNa
ICm
Cm
UErsatz
Intrazellulärraum
Abbildung 3.9f: Ersatzschaltbild eines kleinen Stückchens der Membran.
3.2 Elektrische Eigenschaften der Membran
Im Gegensatz zum Ruhemembranpotential ist das Membranpotential Vm ein allgemeinerer
Begriff, der jede Art von Potential in jedem Augenblick an der Membran folgendermaßen
definiert:
Vm = Vinnen - Vaussen
3.2
wobei Vinnen das Potential im Inneren und Vaussen das Potential im Zelläußeren ist.
Vaussen
Vinnen
Membran
Abbildung 3.10: Ein “fast” ideales Neuron mit einer einfachen Messapparatur.
Ändert sich das Gleichgewicht der Ionen im intra- und extrazellulären Raum durch das Anlegen
einer Spannung - der elektrische Gradient wird verändert - so wird sich das Membranpotential
___________________________________________________________________________________
27
Brain Modelling
ändern. Es depolarisiert. Die Größe der Depolarisation, die als Reaktion auf die Strominjektion,
gegeben durch ein Experiment oder chemische Einflüsse auf das Axon, entsteht, bestimmt den
Eingangswiderstand R einer Zelle. Nach dem Ohmschen Gesetz ist die Größe der
Depolarisation ∆U gegeben durch
∆U = ∆I ⋅ R
3.3
Wenn es bei zwei Neuronen zu identischen synaptischen Reizungen im elektrischen Sinne
kommt, tritt bei der Zelle mit dem größeren Eingangswiderstand eine größere Änderung des
Membranpotentials auf. Bei einer idealisierten kugelförmigen Nervenzelle ohne Ausläufer
hängt der Eingangswiderstand sowohl von der Dichte der Ruhemembrankanäle als auch von der
Größe des Neurons ab. Je größer ein Neuron ist, desto größer ist seine Membranoberfläche und
desto geringer ist sein Eingangswiderstand, weil mehr Ruhemembrankanäle zur Ionenleitung
vorhanden sind. Um die Widerstände von unterschiedlich großen Nervenzellen vergleichen zu
können, sprechen Elektrophysiologen oft vom spezifischen Membranwiderstand Rm, also
dem Widerstand einer Flächeneinheit der Membran, der in Ohm mal Quadratzentimeter
[Ω⋅cm2] angeben wird. Um den Gesamteingangswiderstand Rin zu berechnen muß der
spezifische Membranwiderstand durch die Membranoberfläche der Zelle dividiert werden und
so erhalten wir für ein kugelförmiges (idealisiertes) Neuron:
R in =
Rm
4πa 2
3.4
wobei a der Radius des Neurons ist. Im realistischeren Fall eines Neurons mit ausgedehnten
Dendriten und Axone hängt der Eingangswiderstand sowohl vom Membranwiderstand der
Fortsätze als auch vom Widerstand des Cytoplasmas zwischen dem Zellkörper und seinen
Ausläufern ab. Über den Eingangswiderstand kann der Einfluss eines externen Signals
berechnet werden. Wenn die Potentialänderung durch ein Signal groß ist, dann ist bei einem
großen Eingangswiderstand die resultierende Änderung des Membranpotentials auch groß.
Ein unterschwelliges Spannungssignal an Dendriten und Axone nimmt mit zunehmender
Entfernung von seinem Entstehungsort ab. Postsynaptische Potentiale, die an Dendriten
entstehen, werden in Richtung Zellkörper und Axonhügel geleitet. Das Cytoplasma eines
Dendriten setzt dem längsgerichteten Strom einen signifikanten Widerstand entgegen, weil es
eine relativ geringe Querschnittsfläche hat. Je länger ein Dendrit ist, desto größer ist auch der
Widerstand, weil sich die Querschnittswiderstände addieren. Will man darstellen, wie der
Widerstand über die Gesamtlänge eines Dendriten kontinuierlich zunimmt, kann man sich den
Dendriten als eine Reihe von identischen, mit Cytoplasma gefüllten Membranzylindern
vorstellen. Jeder Zylinder hat seine eigene Membrankapazität und seinen cytoplasmatischen
Längswiderstand. Die Membrankapazität entsteht dadurch, daß die Proteine, aus denen sich die
Membran zusammensetzt, einen Isolator darstellen. In dieser Kapazität können elektrische
Ladungen gespeichert werden.
Der Axial- oder Längswiderstand des cytoplasmatischen Innenraums ra, pro Längeneinheit
(1 cm) in Ω/cm angegeben, hängt sowohl vom spezifischen Widerstand ρ des Cytoplasmas angegeben in Ω⋅cm, als auch von der Querschnittsfläche des Dendriten mit dem Radius a ab:
ra =
ρ
πa 2
3.5
Der Membranwiderstand rm hängt sowohl vom spezifischen Widerstand einer Flächeneinheit
der Membran Rm als auch vom Umfang des Dendriten ab und wird pro Längeneinheit des
Zylinders in Ω.cm angegeben.
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
28
rm =
Rm
2πa
3.6
Wie wir in Kapitel 3.1 gesehen haben, kann ein Stück der Membran elektrisch durch ein
Ersatzschaltbild beschrieben werden kann. Für die passiven Eigenschaften sind die
Spannungsquellen uninteressant. Die Spannungsquellen geben nur den Absolutwert an - für die
passiven Eigenschaften ist dies aber nicht wesentlich. Somit kann ein Bereich der Membran nur
mit 2 Widerstanden rm und ra und einem Kondensator cm beschrieben werden. Die einzelnen
Leitfähigkeiten aus der Abbildung 3.9f werden zu einem Widerstand zusammengefasst und es
ergibt sich daraus rm. Dieser Membranwiderstand kann makroskopisch oder auch mikroskopisch
über die einzelnen Ionenkanäle bestimmt werden.
Extrazellulärraum
Extrazellulärraum
rm
Intrazellulärraum
cm
Intrazellulärraum
Abbildung 3.11a: Unter bestimmten Umständen können die Spannungsquellen vernachläßigt werden und die
Widerstände, respektive die Leitfähigkeiten, können zu einem Ersatwiderstand-Ersatzleitfähigkeit zusammengefaßt
werden.
Das Ersatzschaltbild aus Abbildung 3.11a kann nun über den axoplasmatischen Widerstand mit
anderen Ersatzschaltbilder zusammengefügt werden. Damit können ganze Neuronenbereiche
elektrisch beschrieben werden. Jeder Bereich besitzt charakteristische Membranwiderstände und
Membrankapazitäten. Durch das korrekte Aneinanderfügen kann ein ganzes Neuron im
unterschwelligen Bereich physikalisch beschrieben und erklärt werden.
Im Prinzip handelt es sich bei dem Ersatzschaltbild um ein RC-Glied. Damit kann man schon
eine ganz wichtige Eigenschaft erkennen. Wenn in ein Neuron Strom injiziert wird (es wird
keine Schwelle ausgelöst), dann muss auch der Kondensator aufgeladen werden. Bei einem
stufenförmigen Eingangssignal, ergibt sich ein exponentieller Anstieg.
I [pA]
Vm [mV]
t
t
Abbildung 3.11b: Ein Stufensignal sorgt für einen exponentiellen Anstieg und Abfall des Membranpotentials.
Der Anstieg des Membranpotentials bei einem Stromimpuls wird durch folgende Formel
beschrieben:
Vm ( t ) = I m rm (1 − e − t τ ) und τ = rm ⋅ c m
___________________________________________________________________________________
29
Brain Modelling
Eine andere wichtige Frage besteht darin, wie sich das Membranpotential entlang des Dendriten
mit der Entfernung ändert, wenn man an einer Stelle Strom injiziert ? Sei vorausgesetzt, der
kapazitive Strom ist Null und das Membranpotential hat ein konstantes Niveau erreicht, dann
hängt die Potentialänderung durch eine Strominjizierung ausschließlich von den relativen
Werten von rm und ra ab.
rm
cm
rm
cm
rm
ra
ra
cm
rm
ra
cm
rm
ra
cm
rm
ra
cm
ra
-x
x
0
Abbildung 3.11c: Die röhrenförmige Membran eines Dendriten in einzelne Segmente zerlegt mit dem dazugehörigen
Ersatzschaltbild. In der oberen Röhre ist die strominjizierende Elektrode eingezeichnet.
Der injizierte Strom fließt in den aufeinanderfolgenden Membranzylindern auf mehreren Wegen
durch die Membran nach außen. Jeder dieser Strompfade besteht aus zwei Widerständen in
Serie: Den Gesamtlängswiderstand rx und dem Membranwiderstand rm eines
Membranzylinders. Weil sich Widerstände in Serie summieren, gilt rx = ra⋅x, wobei x die
Entfernung in cm entlang des Dendriten vom Injektionsort ist (siehe Abb. 3.11c). Durch die
Membran eines Zylinders in der Nähe der Injektionsstelle fließt mehr Strom als an entfernteren
Orten, (weil Strom immer den Weg des geringsten Widerstands folgt) und der
Gesamtlängswiderstand rx, mit zunehmender Entfernung vom Injektionsort zunimmt. Wegen
∆Um = ∆Im⋅rm wird die Änderung des Membranpotentials ∆Um(x), die der Strom durch die
Membran erzeugt, kleiner, wenn man sich auf dem Dendriten von der Elektrodeneinstichstelle
entfernt. Die Abnahme mit wachsender Entfernung erfolgt exponentiell und wird durch
folgende Gleichung ausgedrückt:
∆U m (x ) = ∆U 0e − x λ
3.7
wobei λ die Längskonstante der Membran, x die Entfernung von der Strominjektionsstelle und
∆U0 die Änderung des Membranpotentials ist, die vom Strom am Ort der Elektrode (x=0)
hervorgerufen wird. Die Längskonstante λ ist die Entfernung von der Strominjektionsstelle zu
dem Ort auf dem Dendriten, an dem ∆Um auf 1/e oder auf 37% seines Ursprungswertes
abgenommen hat. Sie wird folgendermaßen berechnet:
λ=
rm
ra
3.8
Je besser die Isolierung der Membran ist - je größer rm ist - und je besser die
Leitungseigenschaften des Dendriteninneren sind - je niedriger ra ist - desto größer ist die
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
30
Längskonstante des Dendriten. Weil rm in umgekehrtem Verhältnis zum Radius a steht,
wogegen ra indirekt proportional zum Quadrat des Radius a ist, ist die Längskonstante
proportional zur Quadratwurzel des Radius:
λ=
rm 1
R m πa 2
Rm
⋅ =
⋅
=
(= const ) ⋅ a
1 ra
2πa ρ
2ρ
3.9
Deswegen haben Axone mit größerem Durchmesser eine größere Längskonstante als dünne
Axone und das Signal wird besser weitergeleitet. Eine Myelinisierung führt ebenso zu einer
besseren Signalweiterleitung. Dies hängt aber mit einem anderen Effekt zusammen. Die
Schwannschen Zellen umhüllen das Axon beziehungsweise die Membran. Damit wird die
Membrankapazität erniedrigt. Dies führt zu einer besseren Signalweiterleitung, als ein erhöhter
Durchmesser.
3.3 Entstehung eines Aktionspotentials
Es existieren nicht nur spannungsunabhängige Ionenkanäle. Es gibt auch spannungsabhängige Ionenkanäle. Diese Kanäle öffnen sich ab einer gewissen Spannung. Die Na+spannungsgesteuerten Kanäle arbeiten wesentlich schneller als die K+ -spannungsgesteuerten
Kanäle. Bei der Signalweiterleitung im Axon werden Natrium- und Kalium-Kanäle primär
durch die Membranspannung gesteuert. Diese Kanäle werden nach dem "Alles oder Nichts"Prinzip ein oder ausgeschaltet.
Mg2+
Abbildung 3.12: Im linken Bereich sehen wir einen offenen Ionenkanal. Mitte links gibt es eine lokale
Konformationsänderung. Mitte rechts gibt es eine Änderung der Struktur. Rechts ist ein ganz spezifischer
Ionenkanal dargestellt. Ein Teilchen blockiert den Ionenkanal und nur durch einen speziellen Mechanismus kann
dieses Teilchen den Ionenkanal öffnen (NMDA-Rezeptor).
Durch die Patch-Clamp-Technik ist es möglich, die elektrischen Eigenschaften eines
einzelnen Ionenkanals zu bestimmen. Mit dieser Methode konnten 3 verschiedenen Typen
von Ionenkanälen identifiziert werden: spannungs-, transmitter- und mechanisch gesteuerte
Kanäle. Die Signale, die den Kanal steuern, kontrollieren die Wahrscheinlichkeit mit der ein
Kanal offen oder geschlossen ist. Es ist nicht so, daß ein Kanal die ganze Zeit ununterbrochen
offen bleibt, wenn ein geeignetes Signal auf den Ionenkanal wirkt. Das Öffnen und Schließen
erfolgt fast augenblicklich - nach einer gewissen Wahrscheinlichkeit.
___________________________________________________________________________________
31
Brain Modelling
I (Strom durch einen einzelnen Ionenkanal)
Glaspipette
geschlossen
pA
offen
t [ms]
0
20
40
Zellmembran
60
Ionenkanal
Abbildung 3.13: Der Strom durch einen einzelnen Ionenkanal kann mir der Patch-Clamp-Technik gemessen
werden. An einer Mikropipette (1 µm Durchmesser), die mit der Membranoberfläche Kontakt hat, wird ein
Unterdruck erzeugt. So wird der Ionenkanal elektrisch von der Umgebung separiert. Im Inneren der Pipette ist eine
Salzlösung, die in etwa den elektrischen Eigenschaften der extrazellulären Flüssigkeit entspricht.
Na+ und K+ Ionenkanäle
Abbildung 3.14: Eine Membran mit unterschiedlichen Ionenkanälen.
Betrachten wir die spannungsabhängigen Ionenkanäle. Wird die Membran lokal vorübergehend
auf etwa -50 mV depolarisiert, dann ist der Schwellwert überschritten (siehe Abb.3.15) und es
werden die schnellen spannungsgeMembranpotential (mV)
steuerten Kanäle für Natrium-Ionen
50
geöffnet und diese Ionen können in die
Aktionspotential
Zelle einströmen. Aufgrund der so
vergrößerten Membranpermeabilität für
Na+ überschreitet der Na+ -Einstrom den
0
K+ -Ausstrom. Der resultierende NettoNatriumleitfähigkeit
einstrom positiver Ladungen verursacht
eine weitere Depolarisation und als
Kaliumleitfähigkeit
Ergebnis kommt es zu einer totalen
-50
Depolarisation der Membran. Dieser
positive Rückkopplungsmechanismus
entwickelt sich explosionsartig. Das
Potential bewegt sich in Richtung
Abbildung 3.15: Die unterschiedlichen Potentialverläufe für
die Na+- und K+-Kanäle.
+55 mV.
Danach schalten sich die Na+ -Kanäle langsam ab während die langsameren K+ -Kanäle immer
aktiver werden. Dadurch werden die +55 mV Gleichgewichtspotential für das Natrium nicht
erreicht. Nach einem gewissem Zeitpunkt kehrt das System wieder in den Ruhezustand zurück.
Die Depolarisation der Membran, das Ungleichgewicht der Ladungsverteilung, ist nicht lokal
begrenzt. Wenn es zu einer Depolarisation kommt, dann werden auch die benachbarten
Membranareale davon beeinflusst. Meist wird ein Aktionspotential am Axonhügel ausgelöst.
Von dort bewegt sich die Depolarisation in zwei Richtungen: entlang des Axons und entlang
der Dendriten (siehe Abb. 3.16). Theoretisch könnte auch auf einem Dendritenbaum ein
Aktionspotential entstehen, aber es gibt meistens zuwenig spannungsgesteuerte Ionenkanäle.
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
32
U
t
U
t
U
t
Abbildung 3.16: Ein Potential wandert in beiden Richtungen, in Abhängigkeit des Entstehungsortes - die
sapnnungsabhängigen Ionenkanäle öffnen und schließen sich. In der Realität sind natürlich viel mehr Ionenkanäle
beteiligt und das Potential sieht etwas anders aus.
Es können mehrere Ersatzschaltkreise (siehe Abb.3.17) miteinander gekoppelt werden. Damit
ist es möglich die Ausbreitung eines Aktionspotentials beziehungsweise eine Strominjektion in
den Dendriten zu beschreiben (Achtung: Die Membran ist überall gleich gebaut. Es existiert nur
ein geringer Unterschied zwischen einer "Axon-" oder "Dendritenmembran" - die Anzahl der
spannungsabhängigen Ionenkanäle).
Abbildung 3.17: Ein Ersatzschaltbild für zwei benachbarte Membranbereiche. Wenn ein Membranbereich
ausreichend depolarisiert wird, führt dies zu einer Depolarisation der benachbarten Bereiche.
In Abbildung 3.17 werden nicht die unterschiedlichen Ionenkanalarten berücksichtigt. Auch die
unterschiedlichen Gleichgewichtspotentiale von Natrium und Kalium werden nicht
berücksichtigt. Diese Parameter wurden von Hodgkin und Huxley in einem Modell integriert.
___________________________________________________________________________________
33
Brain Modelling
3.4 Das Hodgkin-Huxley Modell
Das Hodgkin-Huxley Modell bringt die Membranstromdichte und die Membranspannung in
einen Zusammenhang. Die spannungsabhängigen Ionenkanäle öffnen in Abhängigkeit vom
Membranpotential und der Zeit. Wesentlich sind die spannungsabhängigen Ionenkanäle für
Natrium und Kanäle. Durch ihr öffnen wird jeweils ein zusätzliches Nernstpotential aktiv.
Damit kann wieder eine Ersatzschaltung für ein kleines Stück der Membran konstruiert
werden. Zusätzlich müssen die Strompfade für die Ruhemembrankanäle und die
Ionenpumpen berücksichtigt werden, genauso wie die Membrankapazität. Die Strompfade für
die Ruhemembrankanäle und für die Ionenpumpen können zu einem Ersatzstrompfad
zusammengefasst werden. Die Ruheleitfähigkeit GRuhe ist nicht von der Zeit oder dem
aktuellen Membranpotential abhängig. Die J's sind Stromdichten [A/cm2], die V's sind
Spannungen oder auch Potentiale [V]; Cm ist die Kapazität der Membran pro Flächeneinheit
[F/cm2] und die G's bezeichnen die spezifischen Ionenleitfähigkeiten [S/cm2].
Extrazellulärraum
Jm
JK
GK(Vm,t)
VK
JNa
JRuhe
GNa(Vm,t)
VNa
GRuhe
JCm
Cm
VRuhe
Intrazellulärraum
Abbildung 3.18a: Ersatzschaltbild eines kleinen Stückchens der Membran, das spannungsabhängige Ionenkanäle
berücksichtigt. Die Leitfähigkeiten der spannungsabhängigen Ionenkanäle sind von dem Membranpotential und
der Zeit abhängig.
Es gibt vier Zweige im Schaltplan (siehe Abb.3.9), aus denen sich der resultierende
Gesamtstrom ergibt. Einer davon berücksichtigt die Kapazität der Membran, während die
anderen drei die Ionenströme (spannungsabhängige Natrium- und Kaliumströme und die
Leckströme, verursacht durch die spannungsunabhängigen Kanäle, aus denen auch das
Ruhepotential resultiert) beschreiben. Der Natrium- und Kaliumzweig ist repräsentiert durch
einen veränderlichen Widerstand in Serie mit einem Nernst-Gleichgewichtspotential
(Batterie) für das jeweilige Ion. Wichtig in diesem Modell ist, daß die Natrium- und
Kaliumleitfähigkeiten vom Membranpotential und der Zeit abhängen. Unter Anwendung der
Kirchhoff'schen Regeln und dem Ersatzschaltbild ergibt sich:
J m = J C + J ion
3.10
und die Stromdichten für die verschiedenen Ionen
J ion = J K + J Na + J Ruhe
3.11
was geschrieben werden kann als:
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
34
J m = J C + J K + J Na + J Ruhe
3.12
Durch Anwendung des Ohm'schen Gesetzes (I=U/R=U⋅G) und (I= Q& , Q=C·U) erhalten wir:
J m = Cm
∂Vm
+ G K (Vm , t ) ⋅ (Vm − VK ) + G Na (Vm , t ) ⋅ (Vm − VNa ) + G Ruhe ⋅ (Vm − VRuhe )
∂t
3.13
VNa und VK stellen das Nernst'sche Gleichgewichtspotential für Natrium und Kalium dar,
definiert durch
VNa =
ce
RT
log iNa
F
c Na
und VK =
ce
RT
log iK
F
cK
3.14
wobei R die molare Gaskonstante, T die absolute Temperatur und F die Faradaykonstante
(F=9.6487⋅104 Cmol-1) darstellen. Die molaren Konzentrationen für intrazelluläre
beziehungsweise extrazelluläre Natriumionen und Kaliumionen ist durch c iNa , c eNa , c iK und c eK
gegeben.
Für den Zusammenhang von Strom und Spannung entlang eines Zylinders, das heißt in
Richtung z, ergibt sich mit a als Radius der Querschnittsfläche eines Axons und ra als
axoplasmatischer Längswiderstand. Man kann zeigen, daß gilt:
∂ 2 Vm
∂z 2
= 2π ⋅ a ⋅ ra ⋅ J m
3.15
Unter Verwendung von 1.4 und 1.6 ergibt sich
∂Vm
1 ∂ 2 Vm
=
C
+ G K (Vm , t ) ⋅ (Vm − VK )
m
2πara ∂z 2
∂t
+ G Na (Vm , t ) ⋅ ( Vm − VNa ) + G Ruhe (Vm − VRuhe )
3.16
Diese Gleichung beschreibt die Ausbreitung des elektrischen Potentials entlang einer
Axonmembran. Das Membranpotential, gegeben durch Gl. 3.16 kann nun berechnet werden,
wenn die Funktionen GK(Vm,t) und GNa(Vm,t) bekannt sind.
Um diese Leitfähigkeiten bestimmen zu können, muss das Membranpotential systematisch
variiert werden, wobei man gleichzeitig die resultierenden Veränderungen der Na+- und K+Leitfähigkeiten misst. Das ist experimentell schwierig durchzuführen, weil das
Membranpotential und das Öffnungsverhalten der Na+- und K+- Kanäle stark voneinander
abhängen. Im Jahr 1949 entwickelte Cole eine Technik, die als Spannungsklemme (voltageclamp) bezeichnet wird. Mit Hilfe dieser Apparatur (siehe Abb.3.18) lassen sich die
Leitfähigkeiten bestimmen.
___________________________________________________________________________________
35
Brain Modelling
Strommeßgerät
Elektrode
Spannungsklemme
Strom
Axon
Elektrode
Abbildung 3.18: Das Prinzip der Spannungsklemme mit dem Axon und den beiden Elektroden.
Wenn das Membranpotential eines Axons "geklemmt" wird, dann öffnen oder schließen sich
aufgrund der aufgezwungenen Potentialänderungen hin zwar immer noch die
spannungsgesteuerten Ionenkanäle; die Spannungsklemme verhindert jedoch wirkungsvoll,
daß die dabei entstehenden Ströme durch die Membran das vorgegebene Membranpotential
beeinflussen und daß dadurch ein Aktionspotential ausgelöst wird. Auf diese Weise kann man
die Veränderungen der Membranleitfähigkeit für einzelne Ionenarten bei verschiedenen
Membranpotentialen messen. Die Apparatur besteht aus einer Stromquelle, die mit zwei
Elektroden, jeweils für den intra- beziehungsweise extrazellulären Bereich, verbunden ist.
Man kann das Membranpotential schnell auf einen vorbestimmtem Depolarisationswert
springen lassen, indem man Spannung an der Membran anlegt.
Damit die gemessene Strom-Spannungs-Beziehung der Membran auswertbar ist, muss das
Membranpotential über der gesamten Membranoberfläche konstant sein. Man erhält dies
dadurch, daß ein sehr gut leitender strominjizierender Draht den axoplasmatischen
Widerstand kurzschließt, in dem er der Länge nach in das Axon geschoben wird - der
Längswiderstand auf Null reduziert.
Aufgrund der vorgegebenen Depolarisation öffnen sich die Na+- und K+-Kanäle - aber nur so
stark wie gewünscht. Die so entstehenden Na+- und K+-Ströme würden normalerweise das
Membranpotential verändern, aber die Spannungsklemme hält es auf dem vorgegebenen Wert
fest. Wenn sich die Na+-Kanäle nach einem mäßig depolarisierenden Spannungssprung
öffnen, entwickelt sich normalerweise ein Einwärtsstrom, weil Na+-Ionen, angetrieben von
der elektrochemischen Potentialdifferenz, durch diese Kanäle in die Zelle fließen. Dieser Na+Einstrom depolarisiert die Membran, indem er die positive Ladung an der Membraninnenseite
erhöht und die an der Außenseite erniedrigt. Die Spannungsklemme greift hier ein, indem sie
gleichzeitig positive Ladungen aus der Zelle in die externe Lösung pumpt. Der VoltageClamp-Stromkreis erzeugt also einen gleich großen, aber entgegengerichteten Strom und
steuert so automatisch jedem Strom durch die Membran entgegen, der zu einer Abweichung
des Membranpotentials vom vorgegebenen Wert führen würde. Im Endergebnis findet keine
Nettoänderung der Ladungsmenge über der Membran statt und damit auch keine signifikante
Verschiebung des Membranpotentials.
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
36
VSoll
ARK+
-
Badlösung
RG
Elektrode
Axon
Elektrode
+A
V
-
Strommeßgerät
Vm
Figur 3.19: Das Membranpotential wird durch den Spannungsverstärker (Av) gemessen, der mit einer
intrazellulären Elektrode verbunden ist und dessen anderer Eingang wie die Badlösung geerdet ist. Das
Membranpotential Vm wird auf einem Oszillographen angezeigt und zusätzlich dem Rückkopplungsverstärker ARK
zugeführt. Dieser Verstärker hat zwei Eingänge - einen für das Membranpotential und einen für die Soll-Spannung
VSoll. Die Sollspannung, die durch den Reizgenerator RG erzeugt wird, kann jede gewünschte Amplitude und Form
haben. Der Rückkopplungsverstärker subtrahiert das Membranpotential von der Soll-Spannung. Ein der Differenz
zwischen diesen beiden Signalen proportionaler Strom entsteht am Ausgang des Rückkopplungsverstärkers und
wird durch einen dünnen durch das gesamte Axon verlaufenden Draht eingeleitet.
Betrachten wir jetzt den kapazitiven Strom. Das Membranpotential Vm ist zu jeder Zeit
proportional zur Ladung Qm des Membrankondensators. Wenn sich Vm nicht ändert, ist die
Ladung Qm konstant und es fließt kein kapazitiver Strom. Wenn auf die Sollspannung ein
Rechteckimpuls gelegt wird, fließt nur am Anfang und am Ende dieses Impulses ein
kapazitiver Strom. Dieser Strom ist sehr kurzlebig und er unterscheidet sich deutlich vom
ionischen Strom. Damit lässt sich der Ionenstrom isolieren und entsprechen analysieren.
Vm
[mV]
Vm
[mV]
0
-50
t
-60
Jm
t
-60
Jm
JC
JC
auswärts
0
einwärts
JL
JL
t
JC
0
t
Abbildung 3.20: Messungen mit der Spannungsklemme am Riesenaxon des Tintenfisches. In der linken
Darstellung wird die Schwelle für das Aktionspotential im Gegensatz zur rechten Darstellung nicht ausgelöst.
Wenn man nun ein um zehn Millivolt depolarisierendes Potential (Sollspannung) anlegt,
beobachtet man zuerst, daß ein sehr kurzer Auswärtsstrom den Membrankondensator
augenblicklich mit der Strommenge entlädt, die für eine Depolarisation von 10 Millivolt
notwendig ist. Diesem kapazitiven Strom JC folgt ein kleiner Ionenausstrom, der für die Dauer
des Spannungssprungs anhält. Am Ende des Spannungssprungs beobachtet man einen kurzen,
einwärts gerichteten kapazitiven, Strom und der gesamte Membranstrom kehrt zu Null zurück
(siehe Abb. 3.20 links). Der ionische Gleichgewichtsstrom, den man während der Dauer der
___________________________________________________________________________________
37
Brain Modelling
Reizung messen kann, fließt durch die Ruhemembrankanäle und wird als Leckstrom JL
bezeichnet. Diese Ruhemembrankanäle, die immer geöffnet bleiben, sind für den Aufbau des
Ruhemembranpotentials verantwortlich.
Wenn man eine größere depolarisierende Sollspannung anlegt, werden die Stromkurven
komplizierter. Die Amplituden der kapazitiven Ströme und der Leckströme steigen an.
Außerdem entstehen kurz nach dem Ende des kapazitiven Stroms und nach dem Beginn des
Leckstroms ein Einwärtsstrom. Dieser erreicht innerhalb weniger Millisekunden sein
Maximum, fällt dann wieder ab und wird durch einen Auswärtsstrom ersetzt. Dieser
Auswärtsstrom erreicht ein Plateau, das für die Dauer des Spannungssprungs bestehen bleibt
(siehe Abb.3.20 rechts). Diese Ergebnisse lassen sich am einfachsten so erklären, daß die
depolarisierende Spannung nacheinander Kanäle für zwei unterschiedliche Ionen aktiviert:
Einen Kanaltyp für den einwärts und einen Kanaltyp für den auswärts gerichteten Strom. Weil
sich diese entgegengerichteten Ströme teilweise zeitlich überlappen, ist die schwierigste
Aufgabe bei der Analyse solcher Voltage-Clamp-Experimente, die einzelnen Zeitverläufe
getrennt voneinander zu bestimmen.
Wenn man die K+-Kanäle mit TEA (Tetraethylammonium) in der Axonmembran blockiert,
besteht der Membrangesamtstrom Jm aus dem kapazitiven Strom, dem Leckstrom und dem
Natriumstrom (JC, JL, JNa). Die Leckleitfähigkeit ist konstant; sie variiert praktisch nicht mit
dem Membranpotential oder mit der Zeit. Daher kann JL leicht bestimmt werden und vom
Membrangesamtstrom abgezogen werden, wodurch JNa und JC übrigbleiben. Der Strom
verursacht durch die Membrankapazitäten tritt nur kurz am Anfang und am Ende des Pulses
auf, man kann ihn leicht erkennen und eliminieren. So bleibt der reine Natriumstrom JNa
übrig. Um den Strom durch die spannungsgesteuerten Na+-Kanäle zu messen, injiziert man
mehrere verschiedene Ladungsmengen und klemmt das Membranpotential dadurch auf
verschiedene Werte. In ähnlicher Weise kann man den Kaliumstrom JK messen, wenn man die
Na+-Kanäle durch TTX (Tetrodotoxin) blockiert.
Jm
[mA/cm2]
Jm
[mA/cm2]
Kalium
0.4
Natrium
2.5
0
0
-0.4
0
5
10
Zeit [ms]
15
0
5
10
Zeit [ms]
15
20
Abbildung 3.21: Verschiedene Messungen von Kalium- und Natriumströmen unter Voltage-Clamp-Bedingungen.
Das Ruhepotential wurde auf -70 mV eingestellt und für Kalium wurde das Potential von -60 bis +40 mV, für
Natrium von -40 bis +80 mV mit Schritten von 10 mV variiert. Die Temperatur betrug zwischen 4-5 °C.
Um die Leitfähigkeiten aus den Voltage-Clamp-Strömen zu berechnen, wird das
Ersatzschaltbild herangezogen. Aus dem Ohmschen Gesetz kann man den Strom durch jede
Klasse der spannungsgesteuerten Kanäle errechnen.
J K (Vm , t ) = G K (Vm , t ) ⋅ (Vm − VK ) und J Na (Vm , t ) = G Na ( Vm , t ) ⋅ (Vm − VNa )
3.18
Die Umformung und Auflösung nach G ergibt zwei Gleichungen, nach denen sich die
Leitfähigkeiten berechnen lassen:
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
38
G K (Vm , t ) =
J k (Vm , t )
J (V , t )
und G Na (Vm , t ) = Na m
Vm − VK
Vm − VNa
3.19
Um diese Gleichungen zu lösen, muss man Vm, VK, VNa, JK und JNa kennen. Die unabhängige
Variable Vm wird durch das Experiment festgelegt. Die abhängigen Variablen JK und JNa
können aus den Messungen der Voltage-Clamp-Experimente abgeleitet werden. Die
verbleibenden Konstanten VK und VNa können bei bekannten Ionenkonzentrationen nach der
Nernst-Gleichung berechnet werden.
Hodgkin und Huxley haben die Kaliumleitfähigkeit durch folgende Gleichungen beschrieben:
G K (Vm , t ) = G K n 4 (Vm , t)
3.20
dn
= α n (1 − n ) − β n n
dt
3.21
dabei ist G K der konstante maximale Leitwert und n ist spannungs- und zeitabhängig. Die
Formulierung geht von der Annahme aus, daß die Fähigkeit der K+-Ionen, durch die Membran
zu fließen, vom Zustand oder der Position von geladenen Molekülen in der Membran
abhängt. Im Zustand α können die K+-Ionen passieren, während sie im Zustand β für K+
undurchlässig ist. Die Funktion n beschreibt dann den Anteil der Moleküle, die sich im
Zustand α befinden, und 1-n ist der Anteil im Zustand β. Die Reaktionsgeschwindigkeit des
Überganges vom Zustand α in den Zustand β wird mit βn bezeichnet und die des Übergangs
von β → α mit αn. Die beiden Parameter αn und βn sind potential- aber nicht zeitabhängig.
Beim Ruhepotential ist βn groß und αn klein. Bei der Depolarisation wächst αn
potentialabhängig, und βn fällt, folglich steigt n und damit GK. Nach ausreichend langer
Depolarisation ist αn größer als βn und das Gleichgewicht stellt sich so ein, dass die meisten
Moleküle im Zustand α sind. Die Leitfähigkeit GK hat somit einen hohen Wert und behält ihn
solange die Depolarisation andauert. Die Funktion n erhielt die vierte Potenz, weil nur so der
verzögerte, aber dann steile Anstieg der Kaliumleitfähigkeit nachgebildet werden konnte.
Die Natriumleitfähigkeit der Membran wird durch ein ähnliches Gleichungssystem
beschrieben. Es muss aber der Komplikation Rechnung getragen werden, daß GNa nach einer
Depolarisation der Membran nach rund einer Millisekunde wieder auf den Ruhewert abfällt.
Kurz gesagt, das Natriumsystem wird nach einer Depolarisation deaktiviert. Der Anstieg der
Na+-Leitfähigkeit wird durch die Variable m beschrieben, die sich ähnlich wie n bei der
Natriumleitfähigkeit verhält, und zusätzlich wird die Variable h eingeführt, die die
Inaktivierung beschreibt.
G Na (Vm , t ) = G Na ⋅ m 3 (Vm , t) ⋅ h (Vm , t)
3.22
dm
= α m (1 − m) − β m m
dt
3.23
dh
= α h (1 − h ) − β h h
dt
3.24
Hier ist analog zum Kaliumsystem G Na der konstante maximale Natriumleitwert und m und h
beschreiben zwei Mechanismen, die die Natriumleitfähigkeit regulieren, wobei die
Reaktionsgeschwindigkeiten αm, βm, αh und βh nur potentialabhängig sind. Die Funktionen αm
___________________________________________________________________________________
39
Brain Modelling
und βm zeigen qualitativ dieselbe Potentialabhängigkeit wie αn und βn , das heißt sie
beschreiben einen Prozess, der bei der Depolarisation die Membran für Na+-Ionen öffnet.
Dagegen haben αh und βh eine spiegelbildlich verkehrte Potentialabhängigkeit, sind aber
absolut kleiner als αm und βm. Bei Depolarisation nimmt deshalb h langsamer ab, als m
zunimmt. Folglich steigt die Leitfähigkeit schnell an, inaktiviert aber nach kurzer Zeit die
Membrandurchlässigkeit. Die numerischen Werte für αm, βm, αh und βh könne aus den
Zeitverläufen von GNa bestimmt werden.
Abbildung 3.22: Zeitverlauf für n, n4, m, m3, h und m3h während eines Depolarisierungspulses von -70 bis 0 mV
für die Dauer von 3 ms. Die Funktionen n und m folgen dem (1-e-t/τ) Verlauf, im Gegensatz zu h, das den e-t/τ
Verlauf nimmt.
Hodgkin und Huxley bestimmten die Geschwindigkeitskonstanten in Abhängigkeit des
Membranpotentials und passten die analytische Ausdrücke an:
−0.01(Vm + 50)
αn =
e −0.1( Vm + 50) − 1
αm =
−0.1(Vm + 35)
e
− 0.1(Vm + 35 )
−1
α h = 0.07e − ( Vm + 60) / 20
β n = 0.125 e -(Vm + 60)/80
3.25
β m = 4e − ( Vm + 60) / 18
3.26
βh =
1
e
− 0.1( Vm + 30 )
+1
3.27
Das Hodgkin Huxley Modell umfasst die Gleichungen 3.16 und 3.20-3.27 mit folgenden
numerischen Parametern:
G Na = 120 mS/cm2
c eNa = 490
mmol/L
36 mS/cm2
c iNa = 50
mmol/L
G L = 0.3 mS/cm2
c eK = 20
mmol/L
VL = - 49 mV
c iK = 400
mmol/L
GK =
Cm =
1 µF/cm2
Diese Daten gelten bei 6.3 °C.
___________________________________________________________________________________
Elektrische Potentiale
40
Unter Anwendung obiger Formeln ist es nun möglich, die Weiterleitung von Signalen nichtmyelinisierter Axone hervorragend zu beschreiben.
____________________________________________________________________________
Was versteht man unter Depolarisation und Hyperpolarisation ?
Wie entsteht ein Ruhemembranpotential ?
Welche Arten von Aktivitätsmuster gibt es und wie werden sie klassifiziert ?
Erläutere die Effekte an einer semipermeablen Membran mit einer nicht elektrisch geladenen
und einer elektrisch geladenen Substanz - beide sind lösbar ?
Welche Ionen sind in der Membran eines Neurons für das Aktionspotential wichtig ?
Wie lautet die Formel für das Nernst-Potential ?
Wie kann man eine Membranoberfläche modellieren ?
Von welchen physikalischen Parametern ist das Ionengleichgewicht zwischen dem intra- und
extrazellulären Bereich abhängig ?
Wie können Dendritenäste elektrisch beschrieben werden ?
Wie ändert sich das Membranpotential auf eine Strominjektion ?
Was gibt die Längskonstante an ?
Was versteht man unter dem "Alles oder Nichts"-Prinzip ?
Was kann die Patch-Clamp Technik ?
Was ist das Prinzip der Spannungsklemme ?
Erläutern sie kurz das Hodgkin-Huxley Modell.
___________________________________________________________________________________
41
Brain Modelling
Die chemische
Übertragung
zwischen zwei
Neuronen
Ein biologisches Neuron empfängt Informationen von anderen Nervenzellen über synaptische
Verbindungsstellen und überträgt sie, zum Beispiel in der Großhirnrinde, an Tausende
anderer Neuronen weiter. Die Synapse verstärkt oder schwächt ein Signal ab, das von einem
Neuron zu einem anderen übertragen wird. Über die Synapsen wird die eigentliche
Informationsverarbeitung gesteuert.
4.0 Die Synapse
Die meisten Nervenzellen besitzen zwischen tausend und zehntausend Synapsen. Man
unterscheidet drei verschiedene Synapsentypen:
a) Effektorsynapsen regen mit den Kollateralen verschiedene Drüsen oder Muskelzellen an.
b) Rezeptorsynapsen dienen der sensiblen Innervation.
c) Interneuronale Synapsen stellen den Kontakt zwischen Nervenzellen auf unterschiedlichste
Weise her. Dieser Typ ist am häufigsten in unserem Gehirn vorhanden.
Die 1 bis 2 µm großen Synapsen sind vergleichbar mit kleinen Dornen (Endknöpfchen), die auf
den Dendriten oder am Ende des Axons sitzen. Erreicht ein Nervensignal die Synapse am
Axonende (=Neurit), dann wird eine Überträgersubstanz in den Spalt zwischen den einzelnen
Synapsen ausgeschüttet, durchquert ihn und wird von den Rezeptoren der Synapse des Dendrits
gebunden. Dadurch kommt es zu einer Änderung des elektrischen Zustandes der
nachgeschalteten Nervenzelle. Es gibt zwei häufige morphologische Synapsentypen im Gehirn,
Gray-Typ I und Gray-Typ II. Synapsen vom Typ I sind erregend (99% von ihnen arbeiten mit
Glutamat), während Synapsen vom Typ II hemmend (oft GABAerg) sind. In der Gesamtzahl
der synaptischen Stärke sind beide gleich häufig vertreten.
___________________________________________________________________________________
Die chemische Übertragung zwischen zwei Neuronen
42
Abbildung 4.1: Die zwei verschiedenen Synapsentypen. Links eine erregende und rechts eine hemmende Synapse.
Die interneuralen Synapsen können wiederum unterteilt werden. Axosomatische Synapsen
verbinden die Kollaterale mit einer Postsynapse, die direkt am Zellkörper einer
nachgeschalteten Nervenzelle liegt. Axodendritische Synapsen münden mit den
Axonendigungen an einem Dendriten, wo sie einen Dornfortsatz umgreifen können.
Axoaxonale Synapsen stellen den Kontakt zwischen einer Präsynapse und dem Nachbarneurit
her. Dendrodendritische Synapsen koppeln zwei unterschiedliche Dendriten. Die 1 bis 2 mm
großen Synapsen sind vergleichbar mit kleinen Dornen (Endknöpfchen), die auf den Dendriten
oder am Ende des Axon sitzen. Diese Dornen enthalten kleine Bläschen, auch synaptische
Vesikel genannt, in denen eine Überträgersubstanz gespeichert ist. Erreicht ein Nervensignal die
Synapse im Axonende, wird die Überträgersubstanz in den Spalt zwischen den einzelnen
Synapsen ausgeschüttet, durchquert ihn und wird von den Rezeptoren der Synapse des Dendrits
gebunden. Dadurch kommt es zu einer Änderung des chemischen beziehungsweise elektrischen
Zustandes der nachgeschalteten Nervenzelle.
Es gibt zwei häufige morphologische Synapsentypen im Gehirn: Gray-Typ I und Gray-Typ II.
Synapsen vom Typ I sind oft glutamerg und, wie wir noch sehen werden, erregend, während
Synapsen vom Typ II oft GABAerg und somit hemmend sind. Bei Synapsen vom Typ I ist der
synaptische Spalt leicht erweitert auf 30 nm, und die präsynaptische aktive Zone hat eine Fläche
von 1 - 2 µm2. Bei Synapsen vom Typ II hat der Spalt eine Breite von 20 nm. Somit ist die
aktive Zone etwas kleiner.
Die Synapse ist eine spezialisierte Struktur, die der Kommunikation zwischen zwei Neuronen
beziehungsweise zwischen einem Neuron und einer Muskelzelle dient. Beide Zellen sind durch
den sogenannten synaptischen Spalt voneinander getrennt (siehe Abb.4.2). Das präsynaptische
Neuron schüttet einen Neurotransmitter aus, der an Rezeptoren auf dem postsynaptischen
Neuron gebunden wird. Dadurch wird das nachgeschalten Neuron in den elektrischen
Eigenschaften beeinflusst. Die chemische Signalübertragung lässt sich in zwei Schritte
unterteilen: einen Transmitter-Schritt, bei dem die präsynaptische Zelle einen Botenstoff
freisetzt, und einen Rezeptor-Schritt, bei dem der Transmitter an den Rezeptoren der
postsynaptischen Zelle gebunden wird. Trifft ein ausreichend starkes elektrisches Signal auf die
Präsynapse, dann werden spannungsgesteuerte Calciumkanäle geöffnet. Der Anstieg der
Calcium-Ionen-Konzentration bewirkt eine Verschmelzung der synaptischen Bläschen
(Vesikel) mit der Membran und der Neurotransmitter kann aus den Bläschen durch den
synaptischen Spalt zu den Rezeptoren der Postsynapse diffundieren.
Bei einem Aktionspotential werden rund 1-10 Vesikel mit der präsynaptischen Membran
verschmolzen. Ein Vesikel enthält rund 2000 Moleküle (bezieht sich auf ACTH). Die
Transmittermoleküle reagieren mit den Rezeptoren der postsynaptischen Membran. Diese
Rezeptoren veranlassen daraufhin Ionenkanäle dazu, sich zu öffnen oder zu schließen was eine
Änderung des Membranpotentials des nachgeschalteten Neurons zur Folge hat. An der
___________________________________________________________________________________
43
Brain Modelling
Postsynapse entsteht ein Potential, wenn ein Neurotransmittermolekül an einem Rezeptor
bindet.
Präsynapse
Postsynapse
Ca2+-Ionenkanal
ausgeschütteter
Neurotransmitter
U [mV]
0.4
EPSP
Vesikel
Rezeptor gesteuerter
Na+-Ionenkanal
Vesikeldepot
t [ms]
IPSP
Freisetzungsstellen
Rezeptor
Die Werte können stark variieren.
synaptischer Spalt
~20 - 40 nm breit
Abbildung 4.2: Links ist der Aufbau einer erregenden Synapse dargestellt. Rechts sind die Verläufe von einem EPSP
und einem IPSP dargestellt.
Es gibt zwei Hauptklassen von Rezeptoren. Die ionotropen Rezeptoren sind Teil des
Ionenkanals und an ihnen dockt der Neurotransmitter an. Die Ionenkanäle, die sich daraufhin
öffnen, bezeichnet man als transmittergesteuerte Ionenkanäle. Dieser Synapsentyp wirkt
schnell und seine Wirkung hält nur einige Millisekunden an. Später stellte sich heraus, daß es
Rezeptoren gibt, die nicht direkt mit Ionenkanälen verbunden sind. Die metabotropen
Rezeptoren, wenn sie aktiviert wurden, rufen Veränderungen des Metabolismus innerhalb der
Synapse hervor. Die Wirkung ist meistens von einer längeren Dauer. Wird ein metabotroper
Rezeptor aktiviert, dann ändert sich im Inneren der Synapse die Konzentration eines sekundären
Botenstoffes (second messenger). Diese Botenstoffe besitzen eine breite Wirkung und sie
können im Inneren der Synapse viele Veränderungen hervorrufen. Es gibt für jeden
metabotropen Rezeptortyp einen eigenen second Messenger. Der erste sekundäre Botenstoff,
der entdeckt wurde, war das zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP).
Man unterscheidet zwei verschiedene Arten von postsynaptischen Potentialen. Zum einen führt
eine Ausschüttung des Neurotransmitters verbunden mit dem Rezeptor zu einer Depolarisation
der Membran des nachgeschalteten Neurons. Dabei werden die Natrium bzw. die Kaliumkanäle
der Postmembran geöffnet. Dies führt zu einem Excitatorischen PostSynaptischen Potential
(EPSP). Wird die Membran hyperpolarisiert, dann spricht man von einem Inhibitorischem
PostSynaptischem Potential (IPSP) - es werden Cl--Ionenkanäle auf der Postmembran geöffnet.
Die Signalzeitverzögerung zwischen dem Eintreffen des Aktionspotentials an der Präsynapse
und dem postsynaptischen Potential beträgt mindestens 0.3 ms, normalerweise aber 1-5 ms.
Es gibt einen speziellen Typ von Synapsen - die NMDA-Synapsen (eigentlich Rezeptoren). Die
Signale werden genauso übertragen, wie oben beschrieben. Dies geschieht durch die
gewöhnlichen Glutamatrezeptoren (AMPA - α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate). Die Ionenkanäle steuern direkt das lokale synaptische Membranpotential. Die
NMDA-Rezeptoren (N-methyl-D-aspartate), die genauso auf Glutamat ansprechen, müssen
durch einen eigenen Mechanismus geöffnet werden (Tetanisierung). Sie steuern nur indirekt das
Membranpotential. Wenn sie aktiviert werden, beginnt im Inneren der Synapse eine molekulare
Kaskade (second messenger), die unter anderem einen Einfluss auf das Membranpotential hat.
Eine Aktivierung von NMDA-Rezeptoren kann zu einer langanhaltenden Modifikation der
Effizienz von glutamergen Synapsen führen.
___________________________________________________________________________________
Die chemische Übertragung zwischen zwei Neuronen
44
Bei der Signalübertragung an der Synapse können mehrere Schritte unterschieden werden:
1. Synthese: Der Neurotransmitter wird entweder im Zellkörper hergestellt oder Vorstufen des
Neurotransmitter werden zur Synapse über das Axon transportiert und in der Synapse selbst
hergestellt.
2. Speicherung: Der Neurotransmitter wird meist in Vesikel gespeichert, in denen er für die
Ausschüttung zur Verfügung steht.
3. Ausschüttung: Beim Feuern des Neurons verschmelzen die Vesikeln mit der
präsynaptischen Membran und der Neurotransmitter wird in den synaptischen Spalt
abgegeben.
4. Rezeption: Der Neurotransmitter diffundiert durch den Spalt und bindet sich schwach an
den Rezeptoren an der postsynaptischen Membran. Es kommt zu einer Depolarisation oder
Hyperpolarisation des nachgeschalteten Neurons in Abhängigkeit des Rezeptors.
5. Inaktivierung: Bei manchen Synapsen wird der Neurotransmitter im synaptischen Spalt
inaktiviert.
6. Wiederaufnahme: Bei anderen Synapsen wird der Neurotransmitter wieder in das
präsynaptische Neuron aufgenommen. Es kann sowohl zur Inaktivierung als auch zur
Wiederaufnahme kommen.
7. Abbau: Der freie Neurotransmitter innerhalb der Endigung kann abgebaut werden, um die
Transmitterkonzentration im Neuron zu regulieren.
Für einen Neurotransmitter müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:
1. Er muss im Neuron synthetisiert werden.
2. Er muss in den präsynaptischen Endigungen vorhanden sein.
3. Exogen verabreicht, wird die selbe Wirkung erzielt.
4. Es ist ein spezifischer Mechanismus vorhanden, um den Transmitter abzubauen.
Jedes Neuron empfängt ständig die synaptischen Signale andere Neuronen. Einige sind
exzitatorisch, einige inhibitorisch, einige effektiver, andere weniger effektiv. Manche Synapsen
liegen auf den Spitzen der apikalen Dendriten, einige auf dem Dendritenschaft andere auf den
Dendritendornen. Die verschiedenen Inputs können einander verstärken oder auch auslöschen.
Die Potentiale, die von einem einzelnen postsynaptischen Neuron erzeugt werden, sind klein
und nicht in der Lage eine postsynaptische Zelle so stark zu depolarisieren, daβ die Schwelle für
das Aktionspotential erreicht wird.
Der Nettoeffekt der Inputs an jeder exzitatorischen oder inhibitorischen Synapse hängt daher
von verschiedenen Faktoren ab: Vom Ort der Synapse, von ihrer Größe und Form, sowie von
der Nähe und relativen Stärke anderer erregenden oder hemmenden Synapsen. Die Effektivität
von chemischen Synapsen kann für kürzere oder auch längere Zeit verändert werden.
Die Regulierbarkeit oder synaptische Plastizität wird von zwei Arten von Vorgängen gesteuert:
1) Vorgänge innerhalb des Neurons, wie Änderung des Membranpotentials oder das Abfeuern
von Aktionspotentialen.
___________________________________________________________________________________
45
Brain Modelling
2) Extrinsische Prozesse wie die synaptischen Eingänge von anderen Neuronen.
Ob ein Neurotransmitter erregend oder hemmend wirkt, ist von den Rezeptoren der Postsynapse
abhängig. Praktisch gesehen ist Glutamat meist bei erregenden (Erhöhung der
Membranspannung) und GABA (γ-Aminobuttersäure) bei hemmenden (Erniedrigung der
Membranspannung) Prozessen beteiligt. Wir unterscheiden zwischen Neurotransmitter, die
praktisch nur der Signalweiterleitung dienen und Neurotransmitter, die verschiedene Prozesse
im Neuron oder an der Synapse modulieren.
*
Für die Signalweiterleitung im Gehirn sind folgende Stoffe verantwortlich:
Glutamat:
meist erregend, dient der Informationsweitergabe, sehr häufig
GABA:
meist hemmend, 25-40% der Synapsen
*
Eine modulierende Wirkung besitzen folgende Substanzen :
Acetylcholin:
Steuerungsaufgaben im Vorderhirn, Hippocampus, Septum,
wirkt meist erregend
Catecholamine: Dopamin,
Noradrenalin,
Adrenalin;
Serotonin:
modulierende Aufgaben, wirkt meist hemmend
Modulierend im Vorderhirn, Cerebellum und Rückenmark,
wirkt meist hemmend.
*... hauptsächlich - aber es gibt immer wieder Ausnahmen.
Die Neurotransmitter, die eine modulierende Wirkung besitzen, sind nur in einem geringen
Anteil im Gehirn vorhanden (2-5%).
Bisher wurden über 60 Substanzen, die als Signalüberträger funktionieren gefunden. Diese
Substanzen unterteilt man in 3 Gruppen: kleine Moleküle, Peptide (Aminosäureketten) und
Gase.
Unter den kleinen Molekülen versteht man die „klassischen“ Neurotransmitter:
Acetylcholin,
Dopamin,
Noradrenalin,
Adrenalin,
Serotonin,
Histamin,
γ-Aminobuttersäure (GABA),
Glycin,
Glutamat.
Bei den Peptiden unterscheidet man über 10 Familien. Meistens kennt man die einzelnen
Funktionen fast bis gar nicht. Die erste Aminosäurekette im Gehirn, das als Signalüberträger
identifiziert wurde, war das Neuropeptid Y. Die Peptide werden im Zellkörper synthetisiert,
während die Neurotransmitter in der Synapse produziert werden. Einige der wichtigsten
Familien:
Opioide:
Enkephalin, Dymorphin
Sektrete der Neurohypophyse: Vasopressin, Oxytocin
Sektretine:
gastrisches-inhibitorisches Peptid, Releasing-Faktoren für die
Wachstumshormone
Insulin-Familie:
Insulin, Insulin- Faktoren für die Wachstumshormone
Gastrin-Familie:
Gastrin, Choleocystokinin
Somatostatin-Familie:
Polypeptide der Pankreas
___________________________________________________________________________________
Die chemische Übertragung zwischen zwei Neuronen
46
Bei den Gasen finden sich NO und CO als Signalübertragungssubstanzen. Es gibt keine
Rezeptoren, das Gas diffundiert direkt durch die Zellmembran.
Die modulierenden Neurotransmitter
finden sich im gesamten Gehirn. Von
einzelnen zentralen Schaltstationen
(für jeden modulierenden Neurotransmitter gibt es in ein bis drei
Kernen) ziehen Faserstränge in
verschiedenste Gebiete des Gehirns
und
modulieren
dort
die
Signalverarbeitung.
Die Neurotransmitter Serotonin,
Dopamin und Noradrenalin haben
häufig bei wichtigen geistigen und
neurologischen Fehlfunktionen eine
wesentliche Bedeutung, wie sie zum
Beispiel bei Depression, Schizophrenie, Alzheimer, Rauschgiftsucht
und bei der Parkinson-Krankheit
auftreten. So hat man 5 verschiedene
Rezeptoren für Dopamin gefunden.
Man glaubt das vor allem der
Rezeptor D2 in Verbindung mit der
Erkrankung der Schizophrenie in
Verbindung steht.
Abbildung 4.4: Die Prozesse im Inneren einer Synapse können
durchaus kompliziert werden. Zum Teil können aber auch
Neurotransmitter auf die regulativen Prozesse einen Einfluß
haben.
Überblick zwischen verschiedenen
Signalen, die an Neuronen auftreten
können, und den damit verbundenen
Ionenkanälen:
Ionenkanäle
Signal
Typ
Mechanismus
Signaleigenschaften
Ruhepotential
Leck- variiert in verschiedenen
meist K+- und Cl-- überwiegend
Kanäle einige Na+- kanäle (auch span- Zellen zwischen -45
nungsgesteuerte
K+- und -90 [mV]
Kanäle
Kanäle)
Aktionspotential
separate Na+und K+-Kanäle
Alles oder Nichts Prinzip
spannungsgesteuerte
Kanäle, Na+- und K+- Amplitude: ≈ 100 [mV]
Kanäle werden nach- Dauer: 1-10 [ms]
einander aktiviert
sensorischer Reiz
Rezeptorpotential unspezifischer
Kationenkanal für
Na+- und K+-Ionen
graduiert, schnell,
Dauer: mehrere Millisek.
Amplitude: einige [mV]
___________________________________________________________________________________
47
Brain Modelling
____________________________________________________________________________
Welche Arten von Synapsen gibt es ?
Welche wesentlichen Bausteine (morphologisch, funktionell) einer Synapse gibt es ?
Erläutere den Begriff PSP, EPSP und IPSP ?
Welche Ionenkanäle auf der Präsynapse sind für das Auslösen eines PSP´s verantwortlich ?
Was versteht man unter einem second-messenger Prozess ?
Wodurch unterscheiden sich NMDA-Synapsen von anderen Synapsen ?
Welche Schritte gibt es bei der Signalübertragung von Synapsen ?
Welche Bedingungen müssen für einen Neurotransmitter erfüllt sein ?
Welche informationsübertragende Neurotransmitter gibt es ? Wie wirken sie ?
Was ist für die Wirkung (inhibitorisch/exzitatorisch) eines Neurotransmitters verantwortlich ?
Welche modulatorischen Neurotransmitter (inhibitorisch/exzitatorisch) kennen sie ?
Welche unterschiedlichen Potentiale gibt es - wodurch unterscheiden sie sich ?
___________________________________________________________________________________
Die chemische Übertragung zwischen zwei Neuronen
48
x1
x2
Σ
y1
Technische
neuronale
Netzwerke
Es gibt eine Vielzahl von unterschiedlichen Modellen, welche die Aktivitäten von Neuronen
beschreiben. Hodgkin und Huxley waren die ersten, die mit Hilfe einer Differentialgleichung
die elektrische Erregung in einem Neuron über den Natrium- und Kaliumhaushalt korrekt
beschrieben haben. Dieses Modell war nur der Beginn einer langen Reihe von verschiedenen
mathematischen Beschreibungsweisen. So ist das Bonhoeffer-Van der Pol als auch das FitzHugh-Nagumo Modell als Weiterentwicklung zu erwähnen. Dadurch ist es gelungen, die
Wirkungsweise von Medikamenten und Nervengiften wesentlich besser zu verstehen. So ist
es wichtig, nicht nur die chemischen Eigenschaften von Neuronen, sondern auch das
mathematische Konstrukt zur Beschreibung der biochemischen Eigenheiten zu kennen. Wir
wissen zwar, daß technische neuronale Netzwerke keine sinnvolle vollständige Beschreibung
einer Gruppe von biologischen Neuronen ist, dennoch sind einige Aspekte für das Verstehen
des Gehirns wichtig. Dieses Kapitel liefert eine kurze Einführung in die Modellbildung und
physikalische Beschreibungsweise von einzelnen Neuronen.
5.0 Formale Neuronen
Im Unterschied zur Biologie beziehungsweise Neurologie können auch andere Modelle
benutzt werden, bei denen nicht alle Aspekte eines Neurons exakt beschrieben werden.
Stattdessen wird ein Modell verwendet, daß eine sehr grobe Verallgemeinerung darstellt. Die
sich ergebenden Netze sind somit keine Neuronen-Netze, sondern nur "neuronale"
(neuronenähnliche) Netze. In Hinkunft werden alle neuronenähnliche Verarbeitungseinheiten,
als formale oder technische Neuronen bezeichnet. Beschäftigen wir uns einmal mit der
Kodierung der Information in technischen neuronalen Netzen und deren biologischer
Begründung.
Wie in Kapitel 3.0 dargelegt, muss eine elektrische Schwelle überschritten werden, damit es
zur Auslösung eines Aktionspotentials kommt. Steigt die Reizstromstärke weiter an, so feuert
das Neuron öfters. Obwohl das resultierende Axonsignal von Natur aus binär ist (feuern oder
nicht feuern), lässt sich scheinbar diese binäre Information in eine nicht-binäre Form
übertragen, wenn man die Feuerfrequenz eines Neurons betrachtet (siehe Abb.5.1 links). Wie
wir sehen, ist die Feuerfrequenz in weiten Grenzen in guter Näherung stückweise linear
bezogen auf den Logarithmus der Stärke des angelegten Reizes (siehe Abb.5.1 rechts). Bei
hohen Reizstärken geht die Zellaktivität in eine Sättigung über, die durch eine
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
49
mindestens 1 ms lange Regenerationszeit nach einem Aktionspotential bestimmt wird. Damit
ist die maximale Taktfrequenz der Neuronen auf einen relativ niedrigen Wert von 1 kHz
beschränkt.
U [mV]
0
Entladungsfrequenz [Hz]
20
Sättigung
15
Schw elle
t
10
b1
b2
5
Entladungsfrequenz des Neurons
1
2
3
4
5
6
7
8
Reizstromintensität (log. Einheiten)
t
Abbildung 5.1: Links ist der Zusammenhang zwischen den Aktionspotentialen und der Entladungsfrequenz
dargestellt - ein Neuron wird mit einer variablen Stromquelle gereizt. Rechts ist das Verhältnis von der
Reizstromintensität zur Feuerfrequenz dargestellt.
Das Grundmodell eines technischen Neurons stützt sich im wesentlichen auf die
Vereinfachungen von McCulloch und Pitts, die ein Neuron als eine Art Addierer mit
Schwellwert betrachteten.
Die Synapsen eines Neurons nehmen Aktivierungen xi, vergleichbar den EPSP´s, mit
bestimmten Stärken wi (Gewichtungen, synaptischen Stärken) von anderen Neuronen auf,
summieren diese und lassen dann am Ausgang y des Neurons (entspricht in der Biologie dem
Axonhügel) eine Aktivität entstehen, sofern die Summe vorher einen Schwellwert b
überschritten hat.
x1
w1
x2
w2
xi
wi
xn
wn
Synapse
Eingabe Gewichtung
Aktivität
z
Ausgabe y
Schwellwert b
Axonhügel
Axon
Summation
Ausgabe
Abbildung 5.2: Ein technisches (formales) Neuron mit xi als Eingangswert, multipliziert mit wi als
Gewichtswerte, die summiert werden, mit dem Schwellenwert abgeglichen werden und schon haben wird die
Ausgabe eines formalen Neuron.
Mit der Formel
x1w1 + x2w2 +...+ xiwi +...+ xnwn = z
5.0
wird die Aktivität z eines formalen Neurons berechnet, wobei es n Eingänge gibt.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
50
McCulloch und Pitts zeigten, daß mit diesen einfachen Elementen jeder finite logische
Ausdruck berechnet werden kann. Fassen wir die Eingabeaktivitäten x1,...,xn zum
v
v
Eingabevektor x =(x1, ... , xn)T und die Gewichte w1, ... , wn zum Gewichtsvektor w =(w1, ... ,
wn)T zusammen, so lässt sich die resultierende interne Aktivität z formal als Skalarprodukt
beider Vektoren schreiben:
r v
v v
z( x , w ) ≡ ∑ w j ⋅ x j = w T x
5.1
j
Die biologische Aktivitätsfunktion "sammelt" die Ladungen der dendritischen Eingänge zu
einem elektrischen Potential und wird deshalb auch als "Potentialfunktion" bezeichnet. Sehr
oft muss die Aktivität erst eine Schwelle b (bias) überschreiten (entspricht b1 in Abb.5.1
rechts), bevor es zu einer Aktivität am Ausgang kommt. Dies lässt sich durch die Minderung
der Aktivität um einen Schwellwert modellieren:
r v
v v
z( x , w ) ≡ w T x − b
5.2
Den zusätzlichen Term b kann man in der Notation wieder zum Verschwinden bringen, indem
v
man eine Erweiterung der Vektoren um eine Zusatzkomponente x =(x1, ... , xn, 1)T und
v
w =(w1, ... , wn, -b)T vornimmt. Die Aktivität y am Neuronenausgang wird durch die
Ausgabefunktion S(z), abhängig von der internen Aktivität z, beschrieben:
y=S(z)
5.3
Der Wertebereich der verwendeten Variablen ist je nach Modellvariante und
Anwendungsbereich unterschiedlich. Meist ist xi zwischen Null und Eins definiert, manchmal
sind aber andere Normierungen notwendig und sinnvoll. Man kann folgende Klassifizierung
für die Ausgabefunktionen treffen:
Die Werte für den Input xi und dem Output y sind binär
(aktiv oder nicht aktiv). Die Gewichte wi können aber
reell sein. Eine positive Aktivität y ergibt sich erst nach
dem Überschreiten einer Schwelle:
Binäre Ausgabefunktion:
y
1
0
SBIN(z)
z
Abbildung 5.3: Die binäre Ausgabefunktion.
y =1
y = S BIN ( z) ≡ 
y = 0
z>0
z≤0
5.4
Anstelle vom Wert "y = 1" kann für spezielle Anwendungen auch eine beliebige andere Zahl verwendet
werden.
Begrenzt-lineare Ausgabefunktion: Wie in Abbildung 5.1 rechts ersichtlich, ist die
Entladungsfrequenz in weiten Bereichen stückweise
linear bezogen auf den Logarithmus der Stärke des
angelegten
Reizes
(Reizstromstärke).
Dieser
Sachverhalt läßt sich durch eine begrenzt-lineare
Ausgabefunktion modellieren. Damit ist es möglich
die Frequenzmodulation zu berücksichtigen.
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
51
y
Zmax
SLIN(z)
b1
0
z
b2
Abbildung 5.4: Die begrenzt-lineare
Ausgabefunktion.
Aus Abbildung 5.1 rechts geht hervor, dass es zwei
wichtige Werte für die Eingabeaktivität gibt: der untere
Schwellwert b1, der überschritten werden muss, um die
Membran zu depolarisieren, und den Wert b2, nach
dessen Überschreitung es zu einer Sättigung kommt.
So erfolgt die Ausgabe zwischen den zwei
Schwellwerten und dem Sättigungswert ymax:

y=0

y max
(z − b1 )
y = S LIN (z) ≡  y =
b 2 − b1


y = y max
z < b1
b1 ≤ z ≤ b 2
b2 < z
5.5
Sigmoide Ausgabefunktion:
y
1
0
SFermie(z)
z
Abbildung 5.5: Die Fermi-Funktion als
Ausgabefunktion.
Bei der analytischen Verwendung der Ausgabefunktion
ist es manchmal nötig, auch die Ableitung der Funktion
selbst zu kennen. Somit sollte diese Funktion glatt sein
im Gegensatz zu den bisher besprochenen Ausgabefunktionen. Die als sigmoiden Funktionen bekannten
Ausgabefunktionen sind dabei praktischer als obige
Stufenfunktionen. Meist wird die Fermi-Funktion
verwendet:
y = S Fermi (z) ≡
1
1 + e − kz
5.6
Im Unterschied zu biologischen Neuronen ist es aber bei formalen Neuronen möglich, völlig
beliebige und für eine bestimmte Problemlösung günstige Neuronen neu zu definieren.
v v
Beispielsweise kann die Aktivität auch über den Abstand definiert sein: z ≡ x − w , sodass
v
S(z) dann eine Bewertungsfunktion der Eingabe x bezüglich des Abstandes vom Punkt
v
w darstellt.
Formale Neuronen lassen sich sehr effektiv
x2≙Körpergröße
beim Problem der Mustererkennung verNeuron
wenden. Mehrere ähnliche Muster sollen zu
1
einer Gruppe zugeordnet werden. Man
alternative
spricht dann von Musterklassen. Betrachten
Neuronen
wir dabei zwei Musterklassen "Übergewicht" und "Untergewicht". Jedes Muster
hat (in diesem Beispiel) zwei Eigenschaften
x1 (Körpergewicht) und x2 (Körpergröße),
und jede Eigenschaft kann einen Wert
x1≙Körpergewicht
zwischen 0 und 1 annehmen. Somit lässt
sich jedes Muster in einer Ebene als Punkt
d
1
v
mit x =(x1, x2) darstellen. Aufgabe einer
Klassifizierung ist es, zwischen den beiden
Klassen eine Trennungslinie zu finden,
welche die beiden Mengen trennt. Für die
x1
w1
Beurteilung eines neuen unbekannten
y
Σ
Musters reicht es dann aus, die Lage
x2
w2
bezüglich der Klassengrenze (diesseits oder
jenseits der Geraden) zu bestimmen.
b
Abbildung 5.5: Der Eingangsraum (oben) wird
durch ein Neuron (Gerade) geteilt.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
52
Betrachten wir ein formales Neuron:
x1w1 + x2w2 + x3w3 = 0
5.7
Im Term x3w3 ist der Schwellwert versteckt, x3 = –b und w3 = 1:
x1w1 + x2w2 – b = 0
5.8
Führen wir ein paar Umformungen durch:
x2w2 = –x1w1 + b
5.9
 w   b 

x 2 = x 1  − 1  + 
 w2   w2 
5.10
und
Durch Neubezeichnung der Terme (–w1/w2) = k und (b/w2) = d ergibt sich:
x2 = x1 k + d
5.11
Diese Gleichung ist gerade die Geradengleichung: y = k x + d mit x2 = y und x1 = x. Das heißt
ein Neuron trennt über eine Gerade die beiden Muster. Die Geradengleichung beschreibt die
Menge aller Punkte, welche die Gleichung erfüllen. Was passiert, wenn Punkte, die oberhalb
oder unterhalb der Gleichung liegen, eingesetzt werden.
Der Term x1w1 + x2w2 + x3w3 wird jetzt nicht Null gesetzt, sondern das Ergebnis E berechnet:
x1w1 + x2w2 + x3w3 = E
x2≙Körpergröße
Neuron
1.0
E>0
E<0
x1≙Körpergewicht
1.0
5.12
Das Ergebnis E entspricht dem
Normalabstand des jeweiligen Punktes zur
Geraden.
Liegt ein Punkt, also eine Person mit
geringem Körpergewicht und eher großer
Körpergröße oberhalb der Geraden, dann
gilt E > 0. Hat eine Person ein großes
Körpergewicht und ist von kleiner Statur,
so liegt der Punkt unterhalb der Geraden
und es gilt E < 0.
Abbildung 5.7: Der jeweilige Abstand des Musters
von der Geraden - aufgespannt durch ein Neuron.
Ein solchermaßen definiertes formales Neuron stellt also einen linearen Klassifikator dar.
Jedes Muster wird in eine durch die Gewichte und den Schwellwert definierten Klasse
eingeordnet.
Bei zwei Eingängen kann man das Problem ganz leicht graphisch darstellen. Wenn ein
technisches Neuron über mehrere Eingänge verfügt, dann trennt nicht eine Gerade, sondern
eine Hyperebene den Raum.
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
53
5.1 Das Perzeptron
Dieses Modell löste unter den damaligen Gehirnforschern großen Enthusiasmus aus. Endlich
schien ein Modell vorhanden zu sein, das nicht nur bestimmte Reize lernen und
wiedererkennen konnte, sondern auch von den ursprünglichen Eingabedaten leicht
abweichende Reize richtig zuordnen konnte.
Informationsfluss
w1
w2
wn-1
Σ
y
wn
Eingabeschicht
vorverarbeitende
Einheiten
Ausgabeneuron
Abbildung 5.8: Die Eingabeschicht wird von den vorverarbeitenden Einheiten “betrachtet”, diese
vorverarbeitenden Einheiten untersuchen den kleinen Teilbereich, den sie sehen und schicken dann ein Signal an
das Ausgabeneuron weiter.
Ein Perzeptron besteht in der Regel aus einer endlichen gitterartigen Eingabeschicht, die in
einzelne Zellen unterteilt ist. Zusätzlich gibt es eine Vielzahl vorverarbeitender Einheiten, die
nur einen Teilausschnitt des Gitters beobachten können. Sie werden gewöhnlich als lokale
Detektoren bezeichnet. Diese Detektoren sind nicht vergleichbar mit den formalen Neuronen
aus dem vorigen Kapitel. Sie werden zwischen der Eingabeschicht und der Neuronenschicht
eingefügt. Diese ersten Schritte der Bild-Vorverarbeitung werden oft als low-level oder early
vision bezeichnet. Es findet auf dieser Ebene noch keine eigentliche Erkennung statt. Die
Abbildung von der Eingabeschicht zur Vorverarbeitungsschicht wird mit ϕ bezeichnet. Diese
vorverarbeitenden Einheiten schicken dann ihre Daten an die eigentliche Neuronenschicht.
Dort wird dann eine Entscheidung über das "gesehene" Objekt getroffen.
Jedes dieser vorverarbeitenden Einheiten untersucht eine bestimmte Teilmenge der
Eingabeschicht und teilt das Ergebnis den Neuronen, kompetenteren Entscheidungsträgern
mit. In diesem Fall beschränken wir uns nur auf ein Neuron in der Neuronenschicht. Jede
vorverarbeitende Einheit führt einen Vergleich von intern gespeicherten Werten (Mustern)
mit der zu beobachtenden Teilmenge durch. Sobald eines der gespeicherten Muster ident ist
mit dem zu untersuchenden Bereich, dann sendet diese Einheiten ein Signal an ein formales
Neuron. Sonst verhält es sich still. Das Neuron multipliziert jedes erhaltene Signal mit einer
Zahl (Gewichtung) und bildet schließlich die Summe über alle so erhaltenen Zahlen. Wenn
die Summe einen gewissen Schwellwert übersteigt, antwortet das finale Neuron mit 1, sonst
mit 0 - aktiv oder nicht-aktiv.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
54
Indizien
die für das
Vorliegen
einer Treppe
sprechen :
Abbildung 5.9: Eine Netzhaut mit den lokalen Einheiten, die ein 4×4 Feld untersuchen. Rechts sind die
Indizien, die für ein Vorliegen einer Treppe sprechen.
Betrachten wir in der Abbildung 5.9 eine
Eingabeschicht und die dazugehörigen
Indizien, die auf eine Treppe hinweisen.
Wesentlich ist, dass die 4×4 Felder die
beobachtet werden, in allen Richtungen
überlappen. Wenn eine Treppe vorliegt, egal
wie diese Treppe vorliegt (ob höher oder
niedriger gelegen) dann werden alle lokale
Einheiten ansprechen. Wenn nur ein kleiner
Bereich nicht-treppenartig ist, die zwei
Quadrate mit dem Schachbrettmuster, dann
werden ein paar lokale Einheiten kein Signal
weiterleiten.
Eine wesentlich kompliziertere Aufgabe kann das nachfolgende Perzeptron lösen. Als
Beispiel wird hier ein Perzeptron vorgestellt, das erkennen kann ob sich in seinem Blickfeld
Rechtecke (Null inbegriffen) beliebiger Form und Größe befinden, oder ob sich Rechtecke an
Seiten oder Kanten berühren. Es wird nur erkannt, ob Rechtecke vorliegen, aber nicht welche
oder wie viele Rechtecke vorliegen.
vorverarbeitende
Einheit
Indizien, die für das Vorliegen mehrerer
getrennter Rechtecke sprechen:
Indizien, die gegen das Vorliegen mehrerer
getrennter Rechtecke sprechen:
Abbildung 5.10: Eingabeschicht (links) und interne Muster (Gewichte) für die Vorverarbeitung (rechts).
Für die Mustererkennung kann man entweder die Indizien die für beziehungsweise die
Indizien die gegen das Vorliegen von Rechtecken sprechen in den vorverarbeitenden
Einheiten abspeichern.
Zu jedem 2×2-Quadrat im Eingabebereich wird eine Einheit positioniert. Weiteres werden
dann die Muster, die für das Vorliegen von Rechtecken sprechen, in alle diese
vorverarbeitenden Einheiten übertragen (intern gespeicherte Werte). Schließlich erhalten alle
Gewichte des eigentlichen Neurons den Wert +1 und der Schwellwert wird auf d, die Anzahl
aller vorverarbeitenden Einheiten gesetzt.
Wenn also alle Einheiten einen positiven Vergleich zwischen den intern gespeicherten
Repräsentationen und dem zu beobachtenden Bereich durchführen, schicken sie alle ein
Signal zum beurteilenden Neuron, die daraus folgende Summe ist T und das Neuron setzt den
internen Wert auf "1". Das Perzeptron hat erkannt, daß nur voneinander getrennte Rechtecke
in der gitterartigen Eingabeschicht vorliegen. Stimmt mindestens ein zu beobachtender
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
55
Teilbereich nicht mit den internen Werten überein, dann bleibt mindestens eine Einheit
stumm und die Schwelle T wird nicht erreicht. Folglich bleibt das Neuron im Zustand "0".
Für eine 2×2 Teilmenge auf einer n×n Matrix gilt:
Da es (n-1)2 lokale Einheiten gibt lautet der Schwellwert: T=(n-1)2-1
Wenn alle lokalen Einheiten ein Indiz entdeckt haben, daß für die Rechtecke spricht, dann
wird als Summe (n-1)2 herauskommen; also (n-1)2 > T = (n-1)2 - 1.
Wenn nur eine einzige lokale Einheit kein positives Signal weiterleitet, dann gilt:
(n-1)2 -1 > T ⇒ falsche Aussage. / Also sind Nicht-Rechtecke vorhanden.
Mit diesen Perzeptronen konnten tolle Dinge durchgeführt werde. Man glaubte, daß man das
Rätsel Gehirn gelöst hatte. Ein Neuron wurde nach dem Vorbild der Natur nachgebildet und
es konnte "scheinbar" komplizierte Strukturen erkennen. Doch dann kamen die
Neurowissenschafter Papert und Minsky. Sie zeigten mit einem einfachen und
eindrucksvollen Beweis, daß einfache Perzeptrone nicht in der Lage sind komplizierte Dinge
zu erkennen. Betrachten wir ein Perzeptron, das erkennen soll, ob eine Figur
zusammenhängend ist oder nicht (Abb. 5.11). Trennen wir die Eingabeschicht in drei
Bereiche, den Linken L, den Mittleren A und den Rechten R.
L
A
R
L
A
Graphik A
Graphik B
Graphik C
Graphik D
R
Abbildung 5.11: Die Eingabeschicht wird in drei lokale Bereiche unterteilt L - A - R und es werden dem
Perzeptron 4 unterschiedliche Graphiken -zusammenhängende B/C und nicht-zusammenhängende A/D präsentiert.
Indirekt angenommen, das Perzeptron erkennt die erste Graphik (A) als durchgehende Linie,
dann wäre es schon gescheitert. Also muss der Schwellwert kleiner als 3 - da es drei
Teilbereiche gibt - sein. Bei der zweiten Graphik (B) müssen alle drei Bereiche den
Schwellwert erreichen. Praktisch ist aber nur der linke Bereich unterschiedlich zur Graphik A.
Dasselbe gilt natürlich auch für Graphik C - nur ist diesmal der rechte Bereich unterschiedlich
zur Graphik A - aber auch hier muss wieder der Schwellwert erreicht werden. Bekommt das
Perzeptron die Graphik D vorgesetzt, dann kommen der linke Bereich von Graphik B und der
rechte Bereich von Graphik C zum Tragen - daraus setzt sich die Graphik D zusammen.
Damit würde der Schwellwert überschritten und auch Graphik D würde aus einer
zusammenhängenden Figur bestehen, was falsch ist:
Graphik A ⇒ L + A + R < 3
Graphik B ⇒ L´+ A + R = 3
Graphik C ⇒ L + A + R´= 3
Graphik D ⇒ L´+ A + R´< 3
(0.5+1.0+0.5 < 3)
(1.5+1.0+0.5 = 3)
(0.5+1.0+1.5 = 3)
(1.5+1.0+1.5 = 4 < 3) WID. /
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
56
Damit wäre gezeigt, daß ein Perzeptron gewisse Muster nicht erkennen kann. Dies führte zu
einer schlimmen Krise innerhalb der theoretischen Neurowissenschaften. Viele
Wissenschafter suchten sich andere Arbeitsgebiete. Der Glaube an eine naturwissenschaftliche Erklärung des Gehirns war erschüttert.
Aber versuchen Sie doch selbst einmal mit einem raschen Blick zu erkennen, welche der
nachfolgenden Graphiken (Abb.5.12) zusammenhängend sind. Mit einem sehr kurzen Blick
werden Sie es wahrscheinlich nicht schaffen. Erkennen ist ein sehr komplexes Verhalten dabei sind viele Neuronen beteiligt - nicht nur ein einziges, wie beim Perzeptron.
Abbildung 5.12: Welcher dieser Graphiken wurde durchgehen gezeichnet, und welche nicht. Mit einem raschen
Blick ist dies nur schwer zu erkennen. Wenn man aber mit den Augen den Linien entlangfährt, dann ist es kein
großes Problem -aber Perzeptrone besitzen keine gerichtete Aufmerksamkeit.
Erst einige Jahre später erkannte man, daß sich mit mehreren Neuronen praktisch alle
mathematischen beziehungsweise formalisierbaren Probleme lösen lassen. Dafür gibt es auch
einen Beweis.
5.2 Mehrschichtnetzwerke
Mehrere Neuronen sind in der Lage unterschiedliche Teilprobleme zu lösen. Das bedeutet
aber auch, daß die Teillösungen miteinander verknüpft werden müssen.
x2
g3
x2
g1
g2
g1
x1
x1
Σ
x1
x2
Σ
x1
g1
y1
x2
Σ
Σ
g1
y1
g2
y2
g3
y2
Abbildung 5.13: Links im Bild teilt ein Neuron einen 2-dimensionalen Raum, während im rechten Bereich 3
Neuronen mit 2 Eingänge den Raum in mehrere Bereiche teilt.
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
57
Betrachten wir wieder eine Ebene mit 2 unterschiedlichen Eingängen - dies lässt sich
zweidimensional schön darstellen - und die möglichen getrennten Teilgebiete (siehe
Abb.5.13). Ein Neuron kann mit einer Geraden nur 2 Muster unterscheiden. Wenn mehrere
Neuronen sich die Aufgabe teilen, dann können komplizierter und mehrere Muster
unterschieden werden.
Wenn wir ein Gebiet (Gewicht zu Größe) in drei Gruppen (Teilgebiete) unterteilen wollen,
übergewichtig, normalgewichtig und untergewichtig, benötigen wir 2 Neuronen in der
Hidden-Layer. Diese Neuronen
x2≙Körpergröße
unterteilen die Gesamtgruppe
(siehe Abb.5.14). Dieses Problem
Untergewicht
1.0
entspricht dem XOR-Problem. Ein
XOR-Problem:
Neuron trennt die Untergewichtigen von den anderen Mustern
x1 x2 Ausgabe
0 0 ⇒ 0
und ein Neuron trennt die Über0 1 ⇒ 1
gewichtigen von den Anderen.
0 ⇒ 1
1 ⇒ 0
1
1
x1≙Körpergewicht
Idealgewicht
Übergewicht
1.0
Abbildung 5.14: Zwei Neuronen trennen ein Gebiet in 3 unterschiedliche Gebiete.
Natürlich müssen die beiden
Neuronen ihre Information über
den jeweiligen Abstand zum
jeweiligen Muster gemeinsam an
ein anderes Neuron weitergeben.
Dieses Neuron entscheidet dann
über den Output.
Diese Gruppierung von Neuronen wird als Netzwerk bezeichnet. Da die Informationsrichtung
eindeutig vorgegeben ist, bezeichnet man diesen Typ als "feed-forward-Netzwerk" (siehe
Abb.5.15). Das Netz besitzt 3 Schichten, allerdings ist die Bezeichnung der Schichten in der
Literatur nicht immer eindeutig.
g1
x1
1
w
1
b
11
1
w21 1
w12 1
g3
2
b
1
w
x2
1.Schicht
Eingabeschicht
Eingabeschicht
1
w
22
12
g2
1
2
w
21
1
b
2
2.Schicht
1.Schicht
Hidden-Layer
3.Schicht
2.Schicht
Ausgabeschicht
Abbildung 5.15: Ein 3-schichtiges feed-forward Netzwerk mit den Gewichts und Schwellwertbezeichnungen. Die
3 Neuronen trennen durch 3 Geraden g1, g2 und g3 die jeweiligen Gebiete. Wichtig ist, daß g1 und g2 das gleiche
Gebiet trennen und durch ihre Ausgabe wird ein neues Gebiet aufgespannt, das durch die Gerade g3 getrennt wird,
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
58
Damit das Netzwerk obiges Problem (XOR beziehungsweise das Gewichtsproblem) lösen
kann, müssen die Gewichte wi und Schwellwerte bi folgendermaßen gesetzt werden:
w11 1 = w12 2 = w21 1 = w22 1 = 0.5
w12 1 = w11 2 = -0.5
b11 = b12 = b21 = 0.3
Rechnen wir ein gesamtes Netzwerk durch. Für die einzelnen Neuronen in der jeweiligen
Schicht ergeben sich für vier verschiedene Inputs ( 0-0 / 0-1 / 1-0 / 1-1 ) folgende Werte:
1.Neuron - 2.Schicht:
1.0
0 0 y1 < 0 ⇒ 0
0 1 y1 > 0 ⇒ 1
g1
1 0 y1 < 0 ⇒ 0
1 1 y1 < 0 ⇒ 0
1.0
2.Neuron - 2.Schicht:
1.0
0 0 y2 > 0 ⇒ 1
g2
0 1 y2 > 0 ⇒ 1
1 0 y2 < 0 ⇒ 0
1 1 y2 > 0 ⇒ 1
1.0
1.0
1.Neuron - 3.Schicht:
0 0 ⇒ 0 1 y3 > 0 ⇒ 1
0 1 ⇒ 1 1 y3 < 0 ⇒ 0
g3
1 0 ⇒ 0 0 y3 < 0 ⇒ 0
1 1 ⇒ 0 1 y3 > 0 ⇒ 1
1.0
Durch entsprechende Algorithmen lassen sich auch in komplizierteren Fällen die
Koeffizienten wki j und damit die Klassengrenzen berechnen.
Mit der Anwendung von mehreren Neuronen auf ein Problem ist eine neue Idee geboren.
Jedes Neuron der 2. Schicht (Hidden-Layer) - natürlich auch jedes Neuron der 3.Schicht beschäftigt sich mit einem kleinen Teilproblem. Es wird nicht das Muster als Ganzes (ein
Symbol) betrachtet, sondern es werden kleine Strukturen betrachtet (Sub-Symbole).
Abbildung 5.17: Auf der linken Seite ist eindeutig ein Elefant zu erkennen - ein eindeutiges Symbol, während auf
der rechten Seite ein Fabelwesen zu erkennen ist - mit verschiedenen Subsymbolen - einem Rüssel, Stierhörner,
Flügeln, einem Känguruhinterteil und so weiter.
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
59
Wodurch ist ein Elefant definiert? Ein Elefant ist durch einen Rüssel, große Schlappohren
und vier große Beine definiert. Diese Sub-Symbole stellen in ihrer Gesamtheit ein Symbol
dar: den Elefant. Wenn manche Sub-Symbole verändert werden (zum Beispiel die Füße), oder
neue Sub-Symbole hinzugefügt werden, dann entsteht ein Phantasiewesen, das mit dem
ursprünglichen Symbol nur mehr sehr wenig zu tun hat.
Die Grundidee der sub-symbolischen Informationsverarbeitung ist das Auflösen der Symbole
zur Beschreibung der Anwendungswelt in Mikrostrukturen auf der Basis primitiver
Verarbeitungseinheiten. Dann können auch einfache Strukturen - wie zum Beispiel
Neuronen - diese Gebilde verarbeiten.
Damit stellt sich die Frage nach der Bestimmung der Gewichte.
5.3 Bestimmung der Gewichte
Es gibt verschiedene Möglichkeiten die Gewichte der einzelnen Neuronen zu bestimmen. Das
jeweilige Verfahren hängt sehr stark vom Problem ab. Es ergeben sich folgende
Möglichkeiten:
Raten
(Trial and Error)
gutes Raten
(Sukzessive Approximation)
Gradientenverfahren
(Back-Propagation)
genetische Algorithmen
Hybride - Mischung aus verschiedensten Verfahren
Wenn das Problem einfach ist, kann man mit raten durchaus erfolgreich sein. Leider sind die
meisten Probleme aber nicht einfach.
So versucht man die Lösung des Problems einzuschränken, wie bei der sukzessiven
Approximation. Man soll eine Zahl, die zwischen 0 und 100 liegt raten. Dadurch, daß man
weiß, das man zu hoch oder zu niedrig geraten hat, kennt man das Hoffnungsgebiet. Dieses
Gebiet muss man immer nur halbieren und nach relativ wenigen Schritten kennt man die
gesuchte Zahl.
0
13
25
50
100
19...gesuchte Zahl
0
100
0
50
0
25
13
25
19...gesuchte Zahl
Abbildung 5.18: Eine Zahlengerade von 0 - 100. Es sind die unterschiedlichen Hoffnungsgebiete eingezeichnet:
(0, 100), (0, 50), (0, 25), (13, 25) und die richtige Zahl wurde in wenigen Schritten erkannt. Dies ist ein Beispiel
für gutes Raten - beziehungsweise für die sukzessive Approximation.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
60
Beim Gradientenverfahren sucht man das Optimum durch einen ähnlichen Ansatz. Dafür
muss ein Zustandsraum definiert werden. Der Zustandsraum ist aufgespannt durch die
Gewichte und den Output. Zu jedem Gewicht gibt es einen klar berechenbaren Output. Durch
jeden einzelnen Gewichtswert und den dazugehörigen berechneten Output (Zustand) ist der
Zustandsraum gegeben. Die tatsächliche Ausgabe wird mit der gewünschten Ausgabe
verglichen. Wenn die tatsächliche Ausgabe des Netzwerkes sehr gut passt, dann ist der Wert
in der Energielandschaft sehr hoch und wenn die berechnete Ausgabe sehr schlecht zur
gewünschten Ausgabe passt, dann ist der Energiewert in der Landschaft gering. Leider kann
man in der Regel nicht alle Gewichtsmöglichkeiten - aufgrund des Rechenaufwands durchrechnen. Also muss das Optimum gesucht werden. Zu Beginn setzt man die Gewichte
auf einen zufälligen Wert, das heißt man steht in der Energielandschaft an irgendeinem Ort.
Wir wissen, daß das gewünschte Ziel der höchste Berg in der Energielandschaft ist. Also
muss man immer bergauf gehen - um zur Bergspitze zu gelangen. Wenn man die Landschaft
überblicken kann ist es leicht zur Bergspitze zu kommen. Aber wir kennen die
Energielandschaft nur theoretisch - im Prinzip herrscht Nebel und wir sehen nur die
unmittelbare Umgebung. Also werden wir immer bergauf gehen - und hoffen daß wir an der
Spitze angelangen.
y
Endwerte
Energie
x
Startwerte
Abbildung 5.19: Diese Energielandschaft wird von zwei Variablen, x und y aufgespannt: In Abhängigkeit vom
Startwert findet das Gradientenverfahren unterschiedliche Lösungen (in diesem Fall, da es zwei unterschiedlich
hohe Berge gibt).
Die Abbildung 5.19 stellt eine starke Vereinfachung der Situation dar. Im Beispiel mit den
Übergewichtigen, Normalgewichtigen und Untergewichtigen, gab es sechs Gewichte und drei
Schwellwerte. Dieser 9-dimensionaler Raum kann leider nicht mehr sinnvoll gezeichnet
werden.
Am Anfang eines Lernalgorithmus steht eine geeignete Definition des Ziels, welches erreicht
werden soll. Dies kann eine Minimierung des Fehlers, den das Netzwerk beim "Erlernen" der Marsch durch die Energielandschaft - macht, sein. Der Fehler entsteht als Differenz
zwischen der tatsächlichen Ausgabe und der gewünschten Ausgabe (Lehrervorgabe).
Um die Steigung in der unmittelbaren Position zu bestimmen, berechnet man den Gradienten.
Der Gradienten [k = f ’(x*)] einer Funktion f(x) - die die Energielandschaft beschreibt - an der
Stelle x* - das ist die aktuelle Position - gibt die Steigung k an. Die Steigung bestimmt, ob die
Differenz zwischen gewünschtem und tatsächlichem Wert besser oder schlechter wird, wenn
x* erhöht oder erniedrigt wird. Der Wert x* wird proportional zu Steigung erhöht oder
erniedrigt (je nachdem welchen Wert k hat). Das heißt der aktuelle Fehler wird kleiner. In der
neuen Position wird wiederum der Gradient bestimmt. Und so weiter...
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
61
f(x)≙Energielandschaft
f(x)
f(x)
a)
b)
Steigung k
c)
x
x*
x
x
Abbildung 5.20: In der linken Abbildung (a) ist eine Funktion - die eine einfache Energielandschaft dargestellt gezeichnet. Am Punkt x* ist eine Gerade mit der Steigung k eingezeichnet. In der Mitte (b) wird das
Gradientenverfahren mit einem zu großen Lernparameter angewandt, während bei (c) der Lernparameter zu klein
gewählt wurde.
Die Steigung gibt in Abbildung 5.20 an, ob man von der momentane Position x* nach rechts
oder nach links gehen soll. Zusätzlich führt man einen Lernparameter γ ein. Der
Lernparameter entspricht der Schrittweite. Ist die Schrittweite groß, dann wird die Position
stark in Richtung des Gradienten - der Steigung - verändert. Bei einer geringen Schrittweite
beziehungsweise einem kleinen Lernfaktor ist die Positionsänderung gering. Die Wahl des
Lernparameters entscheidet über die Effektivität des Suchvorgangs. Ist der Lernfaktor γ zu
groß kann das Optimum meist nicht erreicht werden (Abb. 5.20b). Der Algorithmus springt
dann nur in der Nähe des Optimums hin und her. Ist der Lernfaktor γ zu klein, dann dauert es
sehr lange bis das Optimum oder ein lokales Extremum erreicht wird (Abb. 5.20c). Aus
diesem Grund wird der Lernfaktor mit der Zahl der Iterationen (Zahl der Durchläufe)
verändert - zu Beginn ist der Lernfaktor groß und im Laufe der Zeit wird der Lernfaktor
immer kleiner (λ ∝ 1/t).
Beim Back-Propagation-Algorithmus verwendet man das Gradientenverfahren. Man berechnet die Ausgabe und die daraus resultierende Gewichtsveränderung:
Eingabe
1.Schicht
2.Schicht
x(1)
y(1) = x(2)
Ausgabe
y(2)
hidden
units
Ausgabeeinheiten
δ(1)
δ(2)
Abbildung 5.21: Die berechnete Ausgabe y(2) wird mit der gewünschten Ausgabe L verglichen. x(1) ist der
Eingabevektor der 1.-Schicht, y(2) ist der Ausgabevektor der 2.-Schicht.
v
Wie finden wir nun die optimalen Gewichte w *(1) ≡ (w1*(1),..., wm*(1)) für die erste Schicht und
v
w *(2) ≡ (w1*(2),..., wn*(2)) für die zweite Schicht ?
Angenommen die zu minimierende Zielfunktion (tatsächliche Ausgabe-gewünschte Ausgabe)
v
1
v
v
R ( w ) = ∑ x y( x ) − L( x )
2
[
]2
v
v
5.13
v
v
habe ein Minimum bei w *(1) und bei w *(2) . Ausgehend von einem initialen w (1) und w ( 2)
möglichst nahe beim Minimum wird nun versucht, sich schrittweise den optimalen
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
62
v
v
Parametern w *(1) und w *(2) zu nähern. Wir müssen die Schichten dazu einzeln betrachten. In
der Regel analysiert man zuerst die Ausgabeschicht und dann die hidden layer. Dies ändert
aber nichts an dem funktionalen Zusammenhang. Die Ableitungen nach den Gewichten
können wir in einem Vektor zusammenfassen, der dann als Gradient der Zielfunktion
bezeichnet wird. Der so definierte Vektor der Richtungsableitung zeigt in die Nähe des
v
Minimums der Funktion. Mit dieser Überlegung soll die Differenz von w (...) ( t − 1) beim (t-1)v
ten Schritt zu w (...) ( t ) vom nächsten Schritt t proportional zum negativen Gradienten sein:
v
v
v
w (...) ( t ) = w (...) ( t − 1) − γ ( t ) ⋅ ∇ w R ( w (...) ( t − 1))
5.14
Die Gradientenfunktion 5.14 für die Iteration des Gewichtes wij von Neuron j zu Neuron i mit
der Zielfunktion R aus 5.13 ergibt:
wij (t ) = wij (t − 1) + γ (t )∑ x
∂Rx
∂wij
5.15
Präsentieren wir hintereinander die einzelnen Trainingsmuster, so ist die Gewichtsänderung
für die einzelnen Trainingsmuster x:
∆wij ( x) := wij (t ) − wij (t − 1) = −γ
∂Rx
∂R ∂z
= −γ x i
∂wij
∂zi ∂wij
5.16
Mit der Notation
∂y i ∂S( z i )
=: S′(z i )
=
∂z i
∂z i
ist mit
δ i := −
∂Rx
∂R ∂y
∂R
= − x i = − x S ′( zi );
∂zi
∂yi ∂zi
∂yi
5.17
∂zi
∂
=
∂wij ∂wij
∑
k
wik xk =x j 5.18
die Gewichtsänderung
∆w ij ( x ) = γδ i x j
5.19
Diese Gewichtsänderung wird als Delta-Regel bezeichnet. Für die Neuronen der zweiten
Schicht, deren Ausgabe wir beobachten können, gilt also
∂R x
∂ 1
=
(yi − Li ) 2 = yi − Li
∂y i
∂y i 2
5.20
Mit L wird die gewünschte Ausgabe bezeichnet. Bezeichnet man zur Unterscheidung die
Variablen der Neuronen der ersten Schicht (hidden-layer) mit dem Index (1) und die mit der
zweiten Schicht (Ausgabeschicht) mit (2), so gilt für die Ausgabeschicht mit der Definition
aus 5.18 folgendes:
δ (k2) = −( y (k2) − L(k2) ) ⋅ S′(z (k2) )
5.21
Für die anderen Schichten, beispielsweise für die erste Schicht (hidden-layer) gilt ein
komplizierteres Delta, das folgendermaßen lautet:
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
63
δ i(1) = −
(1)
∂R x ∂y i
∂y i(1)
∂z i(1)
m
= ( ∑ δ (k2) w 2ki )S′(z i(1) )
5.22
k =1
Damit haben wir für beide Schichten die Delta-Regel bestimmt.
Für die Gewichtsveränderung der Schicht(1) und Schicht(2) gilt dann:

(1)
(2) 
(1)
(1)
∆w ij(1) ( x ) = − γ ⋅ ∑ δ (2)
k ⋅ w ki  ⋅ (1 − S Fermi ( z i )) ⋅ S Fermi ( z i ) ⋅ x j
k

5.23
(2)
(2)
∆w ij(2) ( x ) = − γ ⋅ ( y i(2) − L i ) ⋅ (1 − S Fermi ( z i(2) )) ⋅ S Fermi ( z i(2) ) ⋅ x (2)
j = γ ⋅ δi ⋅ x j
Der Algorithmus im Computercode (C) befindet sich im Anhang A.
Mit diesem Algorithmus ist es möglich, daß unter Vorgabe eines Ziels (die zu lernenden
Muster) die Gewichte selbständig gefunden werden können. Theoretisch sollte diese
Rechenvorschrift alle Klassifizierungsprobleme lösen können. Wenn es nicht gelingt, das
Optimum zu finden, dann startet man bei einer anderen Position nochmals - die Gewichte
werden erneut zufällig gewählt. Es kann theoretisch passieren, daß sich der Algorithmus in
der Energielandschaft verläuft und nur ein lokales Optimum findet. Das bedeutet, daß man am
Großglockner ist, aber nicht zum Mount Everest gelangt. Die meisten Probleme sind aber
gutartig und es ist unwahrscheinlich, daß das Gradientenverfahren versagt.
Leider besitzt das Back-Propagation-Verfahren keine biologische Relevanz für das Gehirn. Es
gibt zwar Synapsen, die ein chemisches Signal retrograd verarbeiten, aber es wird kein Fehler
berechnet.
Ein anderes Verfahren um die Gewichte korrekt einzustellen, ist der genetische Algorithmus.
Dieser Algorithmus untersucht die Energielandschaft auf eine andere Art. Es wird für viele
unterschiedliche Positionen die Energie berechnet. Manche Positionen (x beziehungsweise y
sind relativ nahe am Optimum) stellen sich als gut heraus, manche Positionen sind eher
schlecht (x beziehungsweise y sind eher weit vom Optimum entfernt, also zu groß oder zu
klein). Die guten Positionen haben einige gute Gewichte - Werte, aber auch einige schlechte.
Wenn die verschiedenen guten Positionen die unterschiedlichen Gewichte austauschen, dann
besteht die Chance, daß sich eine optimale Position mit den besten Gewichten ergibt. Die
einzelnen Gewichte ergeben die Positionen. Da die Energiewerte immer besser werden und
Informationen ausgetauscht werden, bezeichnet man dieses Verfahren als genetischen
Algorithmus - es orientiert sich an der Evolution und nur die am besten angepassten dürfen
überleben, also nur die Positionen, die relativ gut sind.
y
Energie
x
Abbildung 5.22: Mit genetische Algorithmen werden gleichzeitig unterschiedliche Bereiche (dunkle Kreise) der
Energielandschaft betrachtet. Die Bereiche, die gut sind, dürfen überleben und können sich vermehren. Dabei
verringert sich meistens der Abstand zum globalen Maximum.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
64
Die Gewichte aller Neuronen werden als Gencode betrachtet - diese Gewichtskombinationen
stellen die aktuellen Positionen dar. Das heißt:
Gen1:=(w11, w12, w13,..., w1n)
Gen2:=(w21, w22, w23,..., w2n)
usw.
Um die Gewichte zu durchmischen gibt es verschiedene Operationen:
Überkreuzung: Zwei Tupel werden an einer Stelle auseinandergeschnitten und überkreuzt
zusammengesetzt. (Crossing-over)
Gen1=(w11 , w12 , w13 ,..., w1n )
Gen2=(w21 , w22 , w23 ,..., w2n )
Invertierung:
Gen1=(w21 , w22 , w23 , w14 ,..., w1n )
Gen2=(w11 , w12 , w13 , w24 ,.., w2n )
Ein Tupel wird in der Reihenfolge der Gene invertiert. (Inversion)
Genk=(wk1, wk2, wk3,..., wkn)
Mutation:
⇒
⇒
⇒
Genk=(wk3, wk2, wk1,..., wkn)
Einige Gene (Gewichte) werden zufällig geändert.
Genk=(wk1, 0.134, wk3,..., wkn) ⇒
Genk=(wk1, 0.671, wk3,..., wkn)
Durch eine optimale Kombination dieser drei Operationen kann relativ einfach das Optimum
bestimmt werden. Wichtig ist eine große Anzahl von Positionen beziehungsweise von
Individuen. Je mehr Startwerte es gibt, umso leichter kann die gesamte Energielandschaft
durchsucht werden - aber das bedeutet auch einen massiv erhöhten Rechenaufwand. Die
Menge aller Individuen wird als Population bezeichnet.
Zuerst werden für alle Individuen die jeweiligen Energiewerte (gewünschte Ausgabe minus
der tatsächlichen Ausgabe) berechnet. Das entspricht der Fitness des jeweiligen Individuums.
Die Individuen, die gute Werte besitzen, dürfen sich "fortpflanzen", das heißt, die drei
Operationen - Crossing over, Inversion und Mutation - werden auf diese Individuen
angewandt. Somit werden die Gewichte ausgetauscht und möglicherweise besitzen die neuen
Individuen bessere Werte als die Elterngeneration. Danach bestimmt man wieder die Fitness
der Population und so weiter. Dieses Verfahren ist ziemlich rechenintensiv, es konnten aber
schon beeindruckende Ergebnisse für interessante Probleme geliefert werden.
Interessanterweise ist dieses Verfahren für das biologische Lernen relevant, nicht nur weil
damit die Evolution nachgebildet werden kann. Während der Entwicklung des Nervensystems
und Gehirns wird der genetische Algorithmus angewandt. Am Anfang sind in einem Gebiet
alle Neuronen mit allen anderen Neuronen verbunden. Diese Bedingung ist vor allem in den
höheren Großhirnrindenarealen erfüllt. In den Bereichen der primären sensorischen Arealen
soll aber eine nachbarschaftserhaltende Beziehung hergestellt werden. Viele Synapsen werden
in den sensiblen Phasen nicht aktiviert und sterben damit ab, manche werden stark
beansprucht und dürfen weiterleben. Dies entspricht, grob verallgemeinernd, einem
genetischem Algorithmus..
Bei manchen Tieren ist die synaptische Plastizität nicht gegeben. Zum Beispiel bei
Regenwürmer oder Schnecken sind die Synapsen genetisch determiniert. Betrachten wir ein
einfaches kleines Beispiel. Ein Tier reagiert auf unterschiedlicher Weise auf die
verschiedensten Reize. Manche Reize müssen für das Tier belanglos sein, während andere
Reize für das Überleben notwendig sind.
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
65
INPUT
OUTPUT
bewegt
sich
auf dem
Boden
groß
weit gestreift
entfernt
fliehen verfolgen
1
#
#
#
#
1
0
schüchtern
1
0
0
0
#
0
1
mögl.gefährlich
1
0
0
0
#
0
0
abwarten
1
0
0
0
0
0
1
Beute !!!
1...JA 0...NEIN #...belanglos
Betrachten wir den ersten Fall unserer Reiz-Reaktionstabelle. Das Tier flieht immer wenn
sich etwas bewegt - es verhält sich schüchtern. Das führt aber dazu, daß das Tier keine
Nahrung jagen kann, da sich - wahrscheinlich - die Beute auch bewegen wird. Also eine
schlechte Strategie. Es sollte jedes Objekt, das sich in der Luft bewegt, klein und in der Nähe
ist verfolgt werden. Eine scheinbar gut Strategie. Aber das Streifenmuster hat in der Regel in
der Natur eine Bedeutung. Ein gestreiftes Tier ist gefährlich und nicht zum Verspeisen
gedacht. Also sollte man, wenn man nicht weiß ob das Tier gestreift ist oder nicht, es nicht
verfolgen. Da es sich aber auch um eine potentielle Beute handeln kann, sollte man auch nicht
unbedingt fliehen. Also abwarten und beobachten ob das Objekt gestreift ist. Damit ergibt
sich die letzte Reiz-Reaktions-Bedingung - die für unser einfaches Modell sinnvoll ist.
Diese Reiz-Reaktionsverknüpfung lässt sich natürlich in einem einfachen technischen
neuronalen Netzwerk realisieren (siehe Abb. 5.23). Jeder unterschiedliche Input und jede
Reaktion wird durch jeweils ein Neuron
dargestellt. Manche unserer virtuellen
Bewegung
nah
groß
gestreift
Tiere hatten vielleicht früher mehr
EingabeEingangsreize (zum Beispiel reagierten
schicht
sie auf langsame beziehungsweise auf
schnelle Bewegung) oder es gab auch
Tiere, die weniger Eingangsreize verarbeiten konnten. Diese Tiere setzten
Hiddenlayer
1
2
3
sich aber im Laufe der Evolution nicht
durch, da manche Schlüsselreize nicht
verarbeitet werden konnten. Mehr Reize
würden aber auch nur einen scheinbaren
Vorteil besitzen, da das Netzwerk mehr
Zeit benötigt um die Reize zu verFLUCHT ANGRIFF
arbeiten. Es konnten sich nur die am
besten angepassten Tiere durchsetzen.
Abbildung 5.23: Ein technisches Netzwerk, das die obige
Tabelle umsetzt.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
66
Gewichtsebene des "Angriff"-Neurons
2
Gewichtsebene
des "Flucht"Neurons
3
1
Abbildung 5.24: Die Neuronen der Hiddenlayer (siehe Abb.5.23) spannen den Eingaberaum für die 3.Schicht auf.
Bei diesem einfachen Modell lässt sich die letzte Neuronenschicht noch darstellen. Die
Neuronen der Hidden-Layer spannen einen Würfel auf und die Ebenen der Neuronen der
letzten Schicht trennen die jeweiligen Gebiete.
___________________________________________________________________________
A) Konstruieren sie ein Netzwerk mit den korrekten Gewichten, mit folgendem ReizReaktionsmuster:
Eingang
0
0
0
1
1
0
1
1
Ausgang
⇒ 1
⇒ 0
⇒ 0
⇒ 1
B) Wieviele Gebiete - in einem 2-dimensionalen Raum - können 3 beziehungsweise 4
Geraden trennen.
C) Konstruieren sie ein Perzeptron, das ein Schachbrettmuster erkennen kann.
D) Entwickeln sie ein einfaches Reiz-Reaktionsmodell für folgende Verhaltensweisen:
►
Auswahl von Nahrungsmittel im Supermarkt
►
Auswahl des Fernsehprogramms
►
Auswahl des Urlaubsziels und der Urlaubszeit
Konstruieren sie eine Tabelle und ein Netzwerk, das sinnvolle Ergebnisse liefert.
___________________________________________________________________________
Was versteht man unter einem formalen Neuron ?
Welche biologischen Gegebenheiten berücksichtigen formale Neuronen ?
Welche Ausgabefunktionen gibt es ?
Welche Aufgaben kann ein Neuron durchführen ?
Was wird berechnet, wenn einem Neuron ein Muster präsentiert wird ?
___________________________________________________________________________________
Brain Modelling I
67
Was versteht man unter einem Perzeptron ?
Was kann ein feed-forward-Netz, was ein Perzeptron nicht kann ?
Was ist ein Zustandsraum ?
Wie funktionert Back-Propagation ?
Was unterscheidet Back-Propagation vom genetischen Algorithmus ?
Erläutern sie die 3 wesentlichen Operationen beim genetischen Algorithmus ?
Gibt es eine Anwendung des genetischen Algorithmus im Gehirn ?
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
68
Lernen auf
zellulärer
Basis
Wie man bei den technischen neuronalen Netzwerken gesehen haben, sind die Gewichte
wesentlich für das Reiz-Reaktionsmuster. Durch entsprechende Lernalgorithmen können
diese Gewichte verändert werden. In der Biologie sind diese Gewichte in den Synapsen
integriert. Bei jedem Aktionspotential das ausgelöst wird, entsteht an der Postsynapse ein
Potential. Diese Potentiale können sich ändern - was gleichbedeutend einer
Gewichtsveränderung an einem technischen Neuron ist.
6.0 Arten von Gedächtnissen
Wir unterscheiden verschiedene Lernprozesse auf unterschiedlichen Ebenen des Gehirns. Die
meisten Menschen glauben, daß Lernen nur bewusste Informationsverarbeitung ist. Natürlich
ist das Lernen in der Schule auch ein Prozess, der bestimmte Reiz-Reaktionsketten verändert.
Eine Veränderung einer Verhaltensweise ist ein Lernprozess !
Man muss sich darüber im klaren sein, daß es zwei wesentliche Arten von Gedächtnissen
gibt: das explizite und das implizite Gedächtnis.
Man gab Patienten mit einer anterograden Amnesie (die Patienten konnten im klassischen
Sinne kognitiv nichts mehr lernen) eine simple Aufgabe. Die Aufgabe bestand darin, eine
Figur, meist handelte es sich um einen Stern, innerhalb der Begrenzungslinien
nachzuzeichnen (siehe Abb.6.1). Die Aufgabe wurde dadurch erschwert, daß man die Figur
und die eigene Hand nur im Spiegel sieht. Bei den ersten Versuchen machten die Probanden
natürlich Fehler, aber umso mehr sie übten, umso weniger Fehler wurden gemacht. Patienten
mit einer anterograden Amnesie zeigten die selben Ergebnisse - auch sie lernten. Damit war
gezeigt, daß es unterschiedliche Gedächtnisformen gibt. Man unterteilte die
Gedächtnisformen in das implizite (prozedurales) und in das explizite (semantische)
Gedächtnis.
___________________________________________________________________________________
69
Brain Modelling
Abbildung 6.1: In der linken Graphik ist der Stern mit dem Spiegel dargestellt. In der rechten Abbildung ist die
Lernkurve beim Nachzeichnen - dem impliziten Gedächtnis - dargestellt.
Beim impliziten Gedächtnis wird der Inhalt nicht bewusst verarbeitet. Es ist auch schwierig
implizite Gedächtnisinhalte zu beschreiben, beziehungsweise diese Gedächtnisinhalte an
andere Personen weiterzugeben. Die Inhalte dieser Gedächtnisform können nur durch
ständige Übung verbessert werden. Viele motorische Bewegungsabläufe zum Beispiel aus
dem Sport sind im impliziten Gedächtnis gespeichert. Oder auch die Muttersprache ist im
Gehirn implizit verankert - oder sind sie in der Lage alle Regeln ihrer eigenen Muttersprache
einer anderen Personen mitzuteilen ?
Beim expliziten Gedächtnis können wir ganz bewusst auf einzelne Inhalte zugreifen. Unser
Schulwissen oder unser konkretes Wissen über unsere Umwelt ist explizit gespeichert. Das
heißt wir sind in der Lage anderen Personen in einfacher Weise dieses Wissen mitzuteilen.
Oftmaliges Üben ist nicht unbedingt notwendig - wichtiger ist vielmehr daß man sich auf den
zukünftigen Gedächtnisinhalt konzentrieren kann - was gleichbedeutend mit einem
ausgewogenem Neurotransmitterniveau im Gehirn ist. Für die Einspeicherung ins Gehirn sind
einige spezielle Strukturen (Hippocampus, temporaler Schläfenlappen) notwendig. Damit
beschäftigen wir uns aber erst im zweiten Teil im Kapitel Gedächtnis.
Reize können auf unterschiedliche Arten verknüpft werden. Zum einen kann etwas über die
Eigenschaft eines Reizes gelernt werden, beziehungsweise können zwei Reize
beziehungsweise ein Reiz und eine Handlung miteinander verknüpft werden.
So stellt sich die Frage, welche Verhaltensweisen es gibt und wie diese Verhaltensweisen
verändert werden können.
Beim nicht-assoziativen Lernen wird ein Reiz bewertet. Wenn der Reiz in der Umwelt
wichtig wird, dann kann die damit verknüpfte Reaktion sehr heftig ausfallen, und wenn der
Reiz unwesentlich für das Überleben ist, dann soll es keine Reaktion darauf geben.
Normalerweise gibt es eine eindeutige Reaktion mittlerer Stärke auf einen Reiz. Durch die
Habituation (Abschwächung) kann die Reaktion abgeschwächt, durch die Sensitivierung
(Verstärkung) kann die darauf folgende Reaktion verstärkt werden. Für viele Lebewesen ist es
wichtig, die einzelnen Reize beurteilen zu können. Manchmal ändert sich im Laufe der Zeit
die Beurteilung eines Reizes. Durch diese Lernform kann in geeigneter Weise auf eine
veränderte Reiz-Situation, beziehungsweise auf eine veränderte Umwelt reagiert werden.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
70
Bei der Habituation wird die
Reaktion auf einen harmlosen
Reiz abgeschwächt, bis der Reiz
vollständig ignoriert wird. Dies
visuelle
geschieht
durch
monotone
Fixierung
Wiederholung. Zum Beispiel kann
man einem Säugling ein rotes
HerzschlagPapier zeigen. Die Farbe "ROT"
frequenz
ist dem Säugling unbekannt - es
könnte sich theoretisch um einen
Atemgefährlichen Reiz handeln. Wenn
frequenz
man das rote Papier dem Säugling
Abbildung 6.2: Ein Experiment zur Habituierung: Wenn drei
noch einmal zeigt, dann wird die
mal hintereinander ein Reiz gezeigt wird, dann verschwinden
Beobachtungsdauer etwas kürzer
die physiologischen Änderungen. Bei einem neuen Reiz treten
sein, da es bisher keine negative
sie wieder auf.
Reaktion gegeben hat. Nach
einigen Versuchen wird, der kleine Proband das rote Papier zwar wahrnehmen, ihm aber
keine Bedeutung beimessen. Wenn man den Säugling mit einem blauen Papier konfrontiert,
dann setzt die ursprüngliche Reaktion wieder voll ein - bis auch diese Farbe voll habituiert
wurde. Dieses einfache Beispiel verdeutlicht sehr schön die Habituierung. Durch mehrmaliges
Wiederholen wird etwas über die Qualität des Reizes gelernt. Auch wenn es trivial klingt,
aber es wurde gelernt, daß das rote Papier keine Bedeutung für den Säugling hat.
Bei der Sensitivierung handelt es sich um eine Zunahme der Reaktionsbereitschaft eines
Tieres auf Reize, die nach schmerzhaften oder schädlichen Reizen auftreten. Mit Hilfe der
Sensitivierung lernen Tiere und Menschen ihre Schutzreflexe in Vorbereitung auf Rückzug
und Flucht zu schärfen.
Das assoziative Lernen wurde von Iwan Pawlow und Edward Thorndike eingehend
untersucht. Sie prägten den Begriff der Konditionierung. Man unterscheidet zwei Arten. Bei
der klassischen Konditionierung werden 2 unabhängige Reize miteinander verknüpft. Bei
der operanten Konditionierung wird ein Reiz und ein Verhalten verknüpft. Die berühmten
Untersuchungen wurden an Hunden durchgeführt. Pawlow stellte fest, daß wenn der Pfleger,
der normalerweise immer die Hunde fütterte, ohne Futter die Tiere betreute, erschien, bei den
Hunden ein massiver Speichelfluss auftrat. Der ursprüngliche Reiz (unbedingte), der
angeboren ist (Speichelfluss beim Fressen) wird in Verbindung mit einem neutralen (zu
konditionierenden) Reiz in Verbindung gebracht (Pfleger mit Futter). Dieses Lernverhalten ist
extrem langdauernd (bis auf Jahre hinaus).
Bei der operanten Konditionierung wurden Mäuse in einen Käfig mit mehreren Hebeln
eingesperrt. Wenn sie den richtigen Hebel drückten, dann bekamen die Mäuse eine kleine
Belohnung. Wenn die Mäuse mehrmals auf den Hebel drückten lernten sie, daß diese
spezielle Handlung mit der Belohnung verknüpft ist. Wichtig bei diesen Experimenten ist
aber der einfache Aufbau. Wenn die auszuführende Handlung zu komplizierte wird, dann ist
die Reiz-Reaktionskombination zu kompliziert. Bei einem dieser Experimente hat man
einfach jede halbe Stunde eine Belohnung in den Käfig geworfen. Dies führte zu einer
interessanten Erkenntnis. Die Tiere begannen die tollsten Kunststücke aufzuführen um eine
Belohnung zu erhalten. Aber die Kunststücke hatten keinen Einfluss auf die Belohnung - was
die Tiere nicht wussten. Wenn ein Tier im Kreis gelaufen ist und es kam eine Belohnung,
dann verknüpfte es das Im-Kreis-Laufen mit der Belohnung. Wenn das Tier später eine
Belohnung haben möchte, dann lief es im Kreis. Es gab aber keine Belohnung, also wird das
Tier sich in eine Ecke verkriechen oder eine andere Handlung durchführen. Etwas später wird
das Tier eine Belohnung bekommen - ohne Grund. Die Handlung, die das Tier gerade zu
diesem Zeitpunkt setzt, wird nun mit der Belohnung verknüpft. Aber eine Wiederholung führt
wieder nicht zu einer Belohnung. So wird das Tier versuchen, die vorherige Handlung - das
___________________________________________________________________________________
71
Brain Modelling
im-Kreis-Laufen und die aktuelle Handlung zu kombinieren. Nach einigen Durchläufen mit
verschiedenen Handlungen führt dies zu extrem komplexen Handlungen, die absolut irrational
sind.
6.1 Lernen - Veränderungen an den Synapsen
Es wäre natürlich interessant diese Reiz-Reaktionsmuster und das biologische Korrelat
beziehungsweise die Veränderung dieser Reaktionsmuster am Menschen zu untersuchen.
Leider ist das menschliche Gehirn zu komplex und die Neuronen und Synapsen zu klein um
genaue Untersuchungen anstellen zu können.
Mantelrand
Atemröhre
Siphon
Kieme
Abbildung 6.3: Die Aplysia californica mit einem aufgeklappten Mantel (von unten).
Also sollte man ein Tier, das eine kleine Menge an Neuronen und das wenige aber dennoch
ausreichend komplexe Verhaltensweisen besitzt, untersuchen. Eric Kandel, der im Herbst
2000 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde, wählte die Aplysia californica
(kalifornischer Seehase) für seine Studien (siehe Abb.6.3).
Abbildung 6.4: Ein Ganglion der Aplysia mit einigen
Bezeichnungen einzelner Neuronen
Die Aplysia besitzt rund 20 000 Neuronen,
die genetisch eindeutig miteinander verknüpft sind. Damit kann man jedes
Neuron in den Ganglien (siehe Abb.6.4,:
enthält ungefähr 2000 Neuronen) eindeutig identifizieren und bezeichnen. Das
ist sehr wichtig, denn viele Experimente
müssen wiederholt werden und wenn
jedes Tier über die gleichen Verknüpfungen verfügt, können die Experimente
auch an anderen Tieren durchgeführt werden. Zum Glück sind die Neuronen entsprechend groß und können unter dem
Lichtmikroskop betrachtet werden. Da die
Aplysia ein Kurzzeit- und ein Langzeitgedächtnis besitzt, ist es das optimale Tier
um Reiz-Reaktionsmuster und auch deren
Veränderungen zu untersuchen.
Betrachten wir die einzelnen Lernvorgänge nun am Beispiel der Aplysia californica.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
72
So ist es notwendig zu klären, wie sich die Synapsen verändern können, denn trotz der
unterschiedlichen Arten von Gedächtnissen läuft alles auf Synapsen beziehungsweise auf die
Änderung der PSP´s - entsprechend den Gewichten in technischen neuronalen Netzwerken hinaus.
Bei der Habituation wird die Reaktion auf einen harmlosen Reiz abgeschwächt, bis der Reiz
vollständig ignoriert wird. Dies geschieht durch monotone Wiederholung. Wenn die Aplysia
am Siphon gereizt wird (zum Beispiel durch ein leichtes streicheln), dann zieht die Aplysia
ihre Kieme ein. Es wird der Kiemenrückziehreflex ausgelöst, um die Kieme vor einem
möglichen schädlichen Reiz zu schützen. In der Abbildung 6.5 sehen wir den einfachen
Aufbau des neuralen Verbindungsweges vom Siphon zur Kieme. Ein sensorisches Neuron
empfängt die Signale aus dem Siphon und leitet es zum Motoneuron weiter, das seinerseits
die Kieme zurückziehen lässt. Natürlich gibt es noch eine Menge Interneuronen, das heißt
Neuronen, die weder einen direkten sensorischen Input bekommen, noch die direkt auf einen
Muskel einen Einfluss ausüben. Natürlich wechselwirken auch diese Neuronen mit dem
sensorischen und motorischen Neuron. Für unsere Überlegungen sind sie aber nicht
wesentlich. Natürlich besitzt die Aplysia mehr als ein Motoneuron und mehr als ein
sensorisches Neuron. In der Abbildung stellt das jeweilige Neuron eine kleine Gruppe von
Neuronen dar.
Abbildung 6.5: Die neurale Verschaltung des Kiemenrückziehreflexes.
Reizt man den Siphon 10 mal jeweils mit rund 30 Sekunden Pause, dann verschwindet der
Kiemenrückziehreflex für rund 2-3 Stunden. Welche Veränderungen gab es in den Neuronen
beziehungsweise in den Synapsen ?
Die Experimente zeigten, dass sich
Präsynapse
Postsynapse
die
Feuerfrequenz
(Aktionspotentiale pro Sekunde) des
Vesikel
Motoneurons verringerte, die bei
jeder Siphonberührung in den
Rezeptoren mit den
VesikelKiemenmotoneuronen
ausgelöst
Ionenkanälen
depot
wurden. Daraus folgt, daß entweder
die Rezeptoren am Motoneuron
(teilweise) inaktiviert wurden, oder
Andockstellen
daß die sensorischen Neuronen
weniger
Neurotransmitter
U [mV]
ausschütten.
In
aufwendigen
Untersuchungen konnte gezeigt
werden, daß die Empfindlichkeit
ursprüngliches EPSP
der Rezeptoren für Glutamat in der
Postsynapse des Motoneurons
während des ganzen Experiments
gleich blieb. Des Rätsels Lösung
t [ms]
muss in der Präsynapse (zum
habituiertes EPSP
sensorischen Neuron gehörig)
liegen. Durch elektronenmikrosAbbildung 6.6: Die Synapse zwischen dem sensorischen und dem
motorischen Neuron
___________________________________________________________________________________
73
Brain Modelling
kopische Untersuchungen konnte man zeigen, daß sich die Zahl der aktiven Zonen (dort wo
die Vesikel mit der Membran verschmelzen) noch die Größe derselbigen, während der
Habituation nicht ändern. Auch die Gesamtzahl der Vesikel in der Synapse blieb gleich. Aber
es wurde eine Abnahme der an die Membran angedockten Vesikel festgestellt (siehe
Abb.6.6). Wenn weniger Vesikel an die Membran angedockt sind, dann kann auch weniger
Neurotransmitter pro Aktionspotential freigesetzt werden. Leider ist es bis heute noch nicht
möglich, diesen chemischen Prozess detailliert zu erklären. Man vermutet, daß spezielle Ca2+Ionenkanäle (des N-Typ) durch die Habituierung inaktiviert werden - dies erklärt aber leider
nicht die geringe Anzahl an angedockten Vesikel.
Die bisherigen Experimente haben sich nur auf kurzfristige Änderungen der Synapse (2-3
Stunden) bezogen. Die Aplysia besitzt aber auch ein Langzeitgedächtnis. Die Habituierung
lässt sich über rund 3 Wochen erstrecken, daß heißt der Kiemenrückziehreflex wird für
maximal 3 Wochen ausgeschaltet. Welche Mechanismen liegen der Langzeithabituation
zugrunde ?
Bei mehreren Reizungen über mehrere Tage lang verteilt, wird der Reflex bis zu 3 Wochen
länger vermieden. Um diesen Effekt erklären zu können, müssen wir uns darüber im klaren
werden, daß nicht zwei einzelne Neuronen (sensorisch und motorisch) und eine einzelne
Synapse an der Habituation beteiligt ist. Im Prinzip aktivieren mehrere Synapsen des
sensorischen Neurons mehrere motorische Neuronen. Wie sich zeigte, bilden sich bei einer
Langzeithabituation einzelne Synapsen zurück. Habituierte Tiere wiesen 35% weniger
Synapsen auf, als nicht-habituierte Tiere. Die Kontrolltiere verfügten über rund 1300
Synapsen an den beteiligten Strukturen, während die habituierten Tiere nur 840 Synapsen
besaßen. Während ein sensorisches Neuron mit rund 30 Synapsen im Kontakt zum
motorischen Neuron steht, sind die Kontakte beim einzelnen habituierten Neuron geringer. Es
besitzt im Durchschnitt nur 20 synaptische Endigungen. Interessant ist der geringe
Trainingsumfang (4 Trainingsdurchläufe mit je 10 Berührungsreizen verteilt über 4 Tage), der
zu tiefgreifenden morphologischen Veränderungen führt. Die zurückgebildeten Verbindungen
bildeten sich parallel zum Verhalten wieder zurück - das heißt die ursprüngliche Stärke wird
wieder hergestellt.
Es zeigte sich, daß nicht alle Synapsen bei der Aplysia adaptiv sind, das heißt es konnten bei
manchen Neuronen beziehungsweise bei den synaptischen Verbindungen weder eine
Kurzzeit- noch eine Langzeithabituation durchgeführt werden.
Bei der Sensitivierung wird etwas über einen schädlichen Reiz gelernt. Es handelt sich um
einen komplexeren Lernmechanismus, als es die Habituation darstellt. Zum Beispiel kann
eine Sensitivierung die Habituierung sofort außer Kraft setzen. Dieser Effekt wird als
Dishabituation bezeichnet. Bei der Aplysia soll der Kiemenrückziehreflex durch
Sensitivierung deutlich gestärkt werden. Das Schwanzende der Aplysia wird durch einen
elektrischen Schlag gereizt - das heißt die Aplysia wird mit einem (scheinbar) gefährlichen
Reiz konfrontiert. Wenn danach der Siphon berührt wird, dann zieht die Aplysia ihre Kieme
vollständig unter den Mantelrand ein. Nach diesem einmaligen scheinbaren gefährlichen Reiz
ist die Habituation des Kiemenrückziehreflexes nur mehr sehr schwer möglich - erst nach
einiger Zeit. Nun stellt sich die Frage wieso die Reizung einer anderen Region
(Schwanzregion) einen Einfluss auf den Kiemenrückziehreflex (sensorisches und motorisches
Neuron) hat. Betrachten wir den neuralen Schaltplan genauer.
___________________________________________________________________________________
Technisch neuronale Netzwerke
74
Abbildung 6.7: Die wesentlichen Strukturen, die bei der Sensitivierung notwendig sind. Jedes Neuron steht für
eine kleine Gruppe von Neuronen.
Man kann leicht, daß die Schwanzregion über Interneuronen mit den sensorischen und
motorischen Neuronen verbunden ist (siehe Abb.6.7). Also gibt es eine indirekte Verbindung
zwischen den verschiedenen Regionen. Warum aber hält die Sensitivierung für einige
Minuten an. Der Mechanismus der präsynaptischen Bahnung kann dieses Phänomen erklären.
Eine Synapse des Interneurons, das eine indirekte Verbindung zur Schwanzregion besitzt,
sitzt auf der Präsynapse des
Präsynapse des Interneurons aus der
sensorischen Neurons. Wenn ein
Schwanzregion
Aktionspotential
auf
diese
Synapse trifft, dann wird ein
Neurotransmitter
freigesetzt.
"informationsmodulierender
übertragender"
Dieser modulierende NeurotransNeurotransmitter
Neurotransmitter
mitter wird von den metabotropen
Rezeptoren
der
Präsynapse
gebunden. In der Präsynapse führt
dies zu einem erhöhten Anstieg
von cyclischen AdenosinmonoErhöhung von cAMP
phosphat (cAMP), das wiederum
die camp-abhängige Proteinkinase
Präsynapse des
Postsynapse des
aktiviert. Dies führt zu mehreren
Siphonneurons
Kiemenneurons
Prozessen innerhalb der Synapse.
Abbildung 6.8: Die informationsübertragenden Synapsen (PräDie Proteinkinase wirkt an
synapse des Siphon und Postsynapse der Kieme) in Verbindung mit
mehreren
Stellen.
Die
der modulierenden Synapse.
Kaliumkanäle
werden
geschlossen, was dazu führt, daß
wenn ein Aktionspotential auf die Synapse trifft, der Ca2+ -Einstrom erhöht wird. Dadurch
kann das Aktionspotential länger wirken und der Transmitterausstoß wird erhöht. Dies führt
zu einer erhöhten Effektivität der Synapse, wenn das nächste Aktionspotential auf die
Synapse trifft.
Es gibt verschiedene modulatorische Neurotransmitter. Serotonin, Dopamin, Acetylcholin,
Adrenalin und Noradrenalin können die Synapse modulieren. Sie dienen im Regelfall nicht
der Signalübertragung.
Durch den modulierenden Neurotransmitter werden über die Proteinkinasen auch mehr Ca2+Ionenkanäle gebildet. Damit kann sich die Sensitivierung über einen etwas längeren Zeitraum
erstrecken.
___________________________________________________________________________________
75
Brain Modelling
Abbildung 6.9: Die Synapse im unmittelbaren Vergleich der physiologischen Veränderungen durch das Lernen.
Auch die klassische Konditionierung kann bei der Aplysia beobachtet werden. Es werden
zwei Reize miteinander verknüpft. Durch die klassische Konditionierung wird die
Antwortbereitschaft eines Reflexes effektiver verstärkt als bei der Sensitivierung. Der
ursprüngliche Reiz (unbedingte), der angeboren ist (Kiemenrückziehreflex) wird in
Verbindung mit einem neutralen Reiz (elektrischer Schlag im Schwanzbereich) gebracht.
Wenn das Tier mit beiden Reizen fast gleichzeitig konfrontiert wird, dann wird die Kieme
sehr heftig eingezogen. Sie bleibt auch länger eingezogen (30-40 Sekunden), als bei der
Sensitivierung (20 Sekunden). Bei der Sensitivierung ist der Lerneffekt nach rund 3 Tagen
wieder verschwunden, während bei der Konditionierung das veränderte Verhalten rund 5-6
Tage feststellbar ist.
Bei der klassischen Konditionierung und bei der Sensitivierung sind die gleichen neuralen
Strukturen beteiligt (siehe Abb.6.7). Bei der Sensitivierung wird über die Reizung der
Schwanzregion ein unangenehmer Reiz ausgelöst - beziehungsweise vorbereitet. Wenn dann
etwas später der Siphon gereizt wird, dann erst setzt die volle Reaktion sehr heftig ein. Es
wird nur ein Reiz-Reaktionsmuster gelernt - das ist aber davon abhängig, daß zuvor ein
anderer Reiz - in diesem Beispiel an der Schwanzregion - ausgelöst wurde. Bei der
Konditionierung werden die beiden Reize - elektrischer Schlag auf der Schwanzregion und
Berührung der Siphonhaut - miteinander verknüpft mit einer Reaktion. Das heißt ein Reiz egal welcher - kann die Reaktion auslösen.
Es zeigte sich, wie wichtig es ist, daß beide Reize fast gleichzeitig präsentiert werden. Wenn
diese Bedingung nicht erfüllt ist, dann kommt es zu einer einfachen Sensitivierung. Im
Prinzip sind die selben neuralen Strukturen an der Konditionierung wie an der Sensitivierung
beteiligt. Es gibt aber einen wesentlichen Unterschied. Damit es zu einem heftigen Lerneffekt
kommt, reicht es nicht aus, daß die modulierenden Interneuronen die sensorischen Neuronen
erregen, sondern die Erregung muss zum richtigen Zeitpunkt passieren. Dann und nur dann,
wenn eine leichte Berührung des Siphons die Siphonneuronen zuerst erregt und der
Schwanzschock die modulierenden Interneuronen aktiviert und dazu veranlasst, kurz darauf
auf die sensorische Präsynapse einzuwirken, zeigt die sensorische Präsynapse eine höhere
Neurotransmitterausschüttung als bei der Sensitivierung. Die Synapse ist von der Aktivität
und dem modulierenden Neurotransmitter abhängig (Aktivitätsabhängigkeit). Eine Reihe von
molekularen Ereignissen ist dafür verantwortlich. Wenn ein Aktionspotential auf die
Präsynapse trifft, dann werden die calciumabhängigen Ionenkanäle geöffnet. Dieser
Calciumeinstrom wirkt auch auf das Protein Calmodulin. Dieser Calcium-CalmodulinKomplex bindet an das Enzym Adenylatcyclase. Dieses Enzym ist dafür verantwortlich, daß
cAMP vermehrt ausgeschüttet wird. Die Adenylatcyclase wird leichter aktiviert, wenn
Serotonin anwesend ist, das durch den Schwanzschock ausgeschüttet wird. Dadurch wird
mehr Neurotransmitter ausgeschüttet. Erst wenn das Molekül Adenylatcyclase durch ein
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Technisch neuronale Netzwerke
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Aktionspotential vorbereitet wurde und wenn dann Serotonin aus dem modulierenden
Interneuron freigesetzt wird, dann erst führt dies zu einer klassischen Konditionierung.
Aufgrund der besseren Zeitabstimmung können die chemischen Mechanismen der
modulierenden Interneuronen viel nachhaltiger wirken.
Für die klassische Konditionierung müssen 2 elementare Regeln erfüllt sein:
1. zeitliche Nähe
2. Es muss eine hohe Wahrscheinlichkeitsbeziehung zwischen dem neutralen Reiz und dem
unbedingten Reiz geben (Vorhersagbarkeit der Umwelt).
Nicht in jedem Organismus kann jede beliebige Reizkombination konditioniert werden. Nicht
jedes Neuon ist über eine geeignete Synapse verbunden. Wenn der Reiz sehr komplex ist,
dann ist die Wahrscheinlichkeit für eine synaptische Änderung nur sehr gering.
Es gibt aber auch noch andere Möglichkeiten, die Effektivität der Synapse zu ändern. Donald O.
Hebb sagte bereits 1949 voraus, daß es auf dem Niveau von Synapsen eine einfache Lernregel
gibt: "Wenn die Aktivität eines präsynaptischen Neurons wiederholt mit der Entladung eines
postsynaptischen Neurons verbunden ist, wenn also beide Neuronen gleichzeitig feuern, dann
wird die Effizienz zwischen der Prä- und Postsynapse erhöht."
w AB ( t ) − w AB ( t − 1) ≡ ∆w ∝ x A ⋅ x B
∆w ( t ) = γ ( t ) ⋅ x A ⋅ x B
γ (t)...Lernrate
Hebbsche Lernregel
wobei wAB die Effizienz der Synapse zwischen den Neuronen A und B ist. Die
Gewichtsveränderung ∆w ist proportional zur Aktivität x des Neurons A und B. Die zeitliche
Veränderung der Effektivität der Synapse kann nochmals durch eine Lernrate γ moduliert
werden.
Dieser Lerneffekt gestaltet sich anders als die Habituierung, die Sensitivierung oder die
Konditionierung. Bei der Habituierung sind nur zwei Neuronen beteiligt und die Effektivität
wird verringert. Bei den beiden anderen Lernformen kann zwar die Effektivität gesteigert
werden, aber es ist eine sogenannte modulierende Synapse über ein Interneuron involviert. Im
Gegensatz dazu wird bei der Langzeitpotenzierung (LTP) nur Effektivität bei der Prä- und
Postsynapse verändert, die Effektivität steigt, es wird aber keine modulatorische Synapse
benötigt.
Die LTP kann entweder durch gleichzeitiges Feuern des prä- und des postsynaptischen
Neurons, als auch durch Aktivierung der Synapse mit hoher Frequenz ausgelöst werden.
Wesentlich dabei ist aber, daß die postsynaptische Membran depolarisiert ist, während neue
EPSP´s das Neuron erreichen.
Auch hier gibt es eine nicht-assoziative und eine assoziative Form.
Bei der nicht-assoziativen LTP spielt der Zustand der Postsynapse keine Rolle. Zuerst wird
die Präsynapse tetanisch gereizt, das heißt eine Vielzahl von Aktionspotentiale gelangen in
kurzer Zeit zur Präsynapse. Dadurch kommt es zu einem massiven Ca2+-Einstrom in der
Präsynapse. Wie bei der Konditionierung bindet der Calmodulin-Ca2+-Komplex an das
Enzym Adenylatcyclase (Typ I). Dadurch steigt der cAMP-Spiegel, die cAMP-Proteinkinase
wird aktiviert und mehr Vesikel werden gebildet. Dieser Prozess unterscheidet sich von der
Sensitivierung und Konditionierung nur dadurch, daß kein modulierender Neurotransmitter
beteiligt ist. Aber durch einen modulierenden Neurotransmitter wird der Prozess noch
verstärkt. Eine tetanische Reizung kommt im menschlichen Gehirn aber praktisch nicht vor.
Normalerweise arbeiten die Neuronen im aktiven Zustand mit rund 20-90 Herz. Nur unter
speziellen Umständen feuern ganz wenige Gruppen von Neuronen mit rund 300 Herz.
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Brain Modelling
Die assoziative LTP wurde ein paar Jahre nach dem Postulat von Hebb im Hippocampus eine für das Lernen wichtige Region des Gehirns - beobachtet. Wenn einzelne exzitatorische
Neuronen wiederholt aktiviert werden, dann steigt das jeweilige EPSP an. Diese
exzitatorischen Synapsen arbeiten mit Glutamat als Transmitter, welcher von zwei
verschiedenen Rezeptortypen - AMPA (α-Amino-3-hydro-5-methyl-4- isoazolpropionsäureRezeptor - wird auch als non-NMDA-Rezeptor bezeichnet) und NMDA (N-Methyl-DAspartat)-, die in den einzelnen Synapsen gleichzeitig vorhanden sind, erkannt wird.
Eine übliche Voraussetzung für das Zustandekommen von LTP ist das gleichzeitige Feuern von
mehreren innervierenden Fasern. Wenn zwei unterschiedliche erregende Signale - ein
schwaches und ein starkes - im gleichen Bereich eines Dendriten einer Pyramidenzelle
ankommen, wird der schwache Impuls nur dann verstärkt, wenn er in Assoziation mit dem
starken Impuls eintrifft. LTP bedarf also einer simultanen Erregung von prä- und
postsynaptischem Neuron.
Bei der normalen synaptischen Signalübertragung dominieren die AMPA-Rezeptoren auf einer
Postsynapse, da die Membrankanäle der NMDA-Rezeptoren durch Mg2+-Ionen blockiert
werden. Die Blockade wird nur dann aufgehoben - das heißt die NMDA-Kanäle werden nur
dann aktiviert - wenn die postsynaptische Zelle gleichzeitig von anderen starken
Aktionspotentialen vieler präsynaptischer Neuronen depolarisiert wird. Diese multiple
Depolarisation bewirkt, daß sich die positiv geladenen Mg2+-Ionen vom Eingang der NMDAKanäle lösen und damit den Einstrom von Na+-Ionen und besonders Ca2+-Ionen in die Zelle
ermöglichen. Der Ca2+-Einstrom ist dann das Signal zur Induktion zur Langzeitpotenzierung.
Für die Änderung der Membranleitfähigkeit durch NMDA-Rezeptoren gibt es zwei
Bedingungen: Glutamat muss am Rezeptor gebunden und die Membran muss gleichzeitig
depolarisiert sein. Zwischen diesen beiden Bedingungen dürfen maximal 100 Millisekunden an
Zeit vergehen, damit es zu einer LTP kommt.
Die entscheidende Depolarisierung wird normalerweise durch die Aktivierung zahlreicher
AMPA-Rezeptoren aufgrund der Aktionspotentiale zahlreicher präsynaptischer Neuronen
erzeugt. Dadurch kommt es zu einem vermehrten Ca2+-Einstrom durch die nun freien NMDARezeptoren. Dies initiiert eine anhaltende Verstärkung der synaptischen Signalübertragung,
indem es zwei calciumabhängige Serin-Theonin-Proteinkinasen - die Ca2+/Calmodulin-Kinase
und die Proteinkinase C - sowie eine Tyrosinkinase aktiviert.
Die NMDA Rezeptoren können über zwei unterschiedliche Mechanismen aktiviert werden.
Zum einen über einen starken Tetanus und zum anderen, wenn Glutamat aus der Präsynapse
und ein Aktionspotential aus der Postsynapse zusammentreffen. Dadurch wird die Blockade
der Mg2+-Ionen inaktiviert und es können mehr Ca2+-Ionen einströmen. Dadurch werden 3
verschiedenen Kinasen aktiviert:
a) Calcium-Calmodulin-Proteinkinase II,
b) Proteinkinase C,
c) Tyrosinkinase.
Nun stellt sich die Frage, wie eine Veränderung der Postsynapse - die Aktivierung der
NMDA-Rezeptoren - sich auf eine Erhöhung der Neurotransmitterausschüttung auswirken
kann, was auch festgestellt wurde. Man vermutete einen retrograden Messenger, der von der
Postsynapse zur Präsynapse geleitet wird. Das NO-Molekül wurde später als der Botenstoff
identifiziert. Eine Erhöhung des NO-Niveaus bei der Präsynapse führt zu einer vermehrten
Transmitterausschüttung. Interessanterweise wirken die retrograden Messengers nicht nur auf
eine Präsynapse, sondern die Wirkung ist diffus verteilt. Sie wirken auch auf benachbarte
Synapsen.
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Technisch neuronale Netzwerke
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Abbildung 6.10: Ein Dendritenast mit Dornen, die sich verändern können.
Alle Lernvorgänge können auf die Veränderung von
synaptischen Stärken zurückgeführt werden. Eine
Veränderung der postsynaptischen Potentiale kann auch zu
längerfristigen morphologischen Veränderungen führen.
Während spezieller Entwicklungsphasen, gekennzeichnet
durch den Hormonspiegel, können die Dornen größer
beziehungsweise kleiner werden. Die Dornen sitzen auf den
Dendriten, dort wo die exzitatorischen Synapsen Kontakt
aufnehmen.
Während
einer
Phase
hoher
Östrogenkonzentration steigt die Anzahl und Größe der
jeweiligen Dornen (Abb.6.10 links) auf dem Dendritenast,
im Gegensatz zu einer geringen Östrogenkonzentration
(Abb. 6.10 rechts).
Betrachten wir die unterschiedlichen Lernformen im Überblick:
1. Hebbsche Lernregel: „Wenn die Aktivität eines präsynaptischen Neurons wiederholt mit
der Entladung eines postsynaptischen Neurons verbunden ist, wenn also beide Neuronen
gleichzeitig feuern, dann wird die Effizienz zwischen der Prä- und der Postsynapse erhöht.“
Dies zeigt sich insbesonders bei der Langzeitpotenzierung:
assoziative LTP (NMDA):
nicht assoziative LTP:
(durch tetanische Reizung)
2. Aktivitätsabhängige Bahnung: "Koinzidenz zwischen vorgeschaltetem und
modulatorischem Neuron."
modulierendes
Neuron
Aufgrund des zeitlichen Verhaltens und der Frage nach der Verstärkung beziehungsweise
nach der Abschwächung gibt es unterschiedliche Lernformen:
Habituierung
nicht assoziatives Lernen:
∆t ungenau
assoziatives Lernen:
∆t=0
Sensitivierung
Konditionierung
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Brain Modelling
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Vergleiche den Aberglaube mit der Konditionierung.
Was wird im impliziten und im expliziten Gedächtnis verarbeitet ?
Welche Arten von nichtassoziativen Lernen kennen sie ?
Finden sie Beispiele für die Sensitivierung und Habituation.
Welche Arten von Konditionierungen gibt es und wie unterscheiden sie sich ?
Wie erklärt sich die Habituation auf zellulärem Niveau ?
Wie erklärt sich die Sensitivierung auf zellulärem Niveau ?
Was versteht man unter der Hebb`schen Lernregel ?
Was versteht man unter LTP ?
Was sind die Unterschiede zwischen der assoziativen und der nicht-assoziativen LTP ?
Wie können NMDA-Rezeptoren aktiviert werden ?
Was versteht man unter einer aktivitätsabhängigen Bahnung ?
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Technisch neuronale Netzwerke
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