– a k t u e l l - Österreichische Parkinson Gesellschaft

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1/2011
– a k t u e l l
Informationen zu Morbus Parkinson und extrapyramidalen Bewegungsstörungen
Newsletter der Österreichischen Parkinson Gesellschaft
GENETIK DES MORBUS PARKINSON
Priv.-Doz. Dr. Alexander ZIMPRICH, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien
Editorial
N
och vor 15 Jahren wurde davon ausgegangen,
dass der Morbus Parkinson primär eine umweltbedingte Erkrankung ist, und dass genetische Faktoren kaum zu seiner Pathogenese beitragen. Die Entdeckung einer Reihe von Genen, die Parkinson auslösen können, beginnend mit der Beschreibung des
α-Synuklein-Gens 1997, haben zu einem radikalen
Perspektivenwechsel geführt und unser Verständnis
der Pathogenese des M. Parkinson wesentlich erweitert. α-Synuklein-Mutationen sind zwar sehr selten;
dieses Protein ist jedoch ein wichtiger Bestandteil
der Lewy Körperchen. Mutationen im Parkin-,
PINK1- und DJ-1-Gen sind ebenfalls selten, unterstreichen jedoch die Rolle des Ubiquitin-ProteasomKomplexes und der Mitochondrien in der Pathogenese des M. Parkinson. Die häufigste monogene
Parkinsonform wird durch Mutationen im LRRK2Gen verursacht. Mutationen in diesem Gen sind für
etwa 10% der familiären und 1 bis 2% der sporadischen Parkinson-Fälle in den meisten europäischen
Populationen und für bis zu 40% der ParkinsonFälle bei nordafrikanischen Arabern und Aschkenasim Juden verantwortlich.
Veränderungen in diesen Genen dürften nicht nur
für die relativ seltenen monogenen Parkinsonformen
verantwortlich sein, sondern auch zur Pathogenese
des sporadischen M. Parkinson beitragen. So erhöhen z.B. bestimmte Polymorphismen im α-Synuklein Gen das Parkinson-Risiko. Es ist zu hoffen,
dass diese Erkenntnisse beitragen werden, die molekulare Pathogenese des M. Parkinson zu entschlüsseln und spezifischere neuroprotektive Therapieansätze zu entwickeln.
Wir danken Herrn Doz. Alexander Zimprich für seinen exzellenten Überblick zum Thema »Genetik des
Morbus Parkinson« und wünschen unseren LeserInnen viel Vergnügen bei der Lektüre und ein erfolgreiches Jahr 2011!
Als Herausgeber sind wir wie immer dankbar für
Anregungen und Kritik.
Sylvia BOESCH
Walter PIRKER
Die Erkenntnis, dass genetische
Faktoren in der Ätiologie von
Morbus Parkinson eine entscheidende Rolle spielen, hat sich erst
in den letzten 10 bis 15 in der
wissenschaftlichen Gemeinschaft
durchgesetzt. So gab es zwar
schon seit Jahrzehnten vereinzelt
Berichte über ein familiär gehäuftes Auftreten der Erkrankung, jedoch blieb die Frage
nach der genetischen Beteili-
gung für lange Zeit umstritten.
In einer der ersten genetischen
Untersuchungen, die auf das
Jahr 1949 datiert, beschrieb Henry Mjönes eine große schwedische
Parkinson Familie mit einem
autosomal dominanten Stammbaum [1]. Erst 60 Jahre später
wird sich herausstellen, dass die
Erkrankung in dieser Familie
durch eine Duplikation im α-Synuklein-Gen verursacht wird [2].
Abbildung: Mit Hilfe eines Kapillarsequenziergerätes kann die
genaue Abfolge der DNA-Sequenz ermittelt werden, um Hochrisikovarianten zu identifizieren.
AKTUELLES THEMA
Obgleich immer wieder von Familien
mit einem mendelschen Vererbungsmuster berichtet wurde, konnten Zwillingsuntersuchungen keine klare genetische Beteiligung nachweisen. 1987
fasste Roger Duvoisin den Stand der
wissenschaftlichen Meinung daher wie
folgt zusammen »The best available
data do not support a role of heredity
in the etiology of PD« (…die besten
verfügbaren Daten legen nahe, dass die
Vererbung in der Ätiologie von M.
Parkinson keine Rolle spielt.).[3]
Wie wir heute wissen, liegt die Lösung
dieses scheinbaren Widerspruchs in der
komplexen Genetik der Erkrankung.
Der überwiegende Teil (>80 %) der
Patienten hat eine sporadische Parkinson Krankheit. Bei diesen Patienten
gibt es keine erkennbare familiäre Häufung. Der Genetik kommt hier eine
eher untergeordnete Bedeutung zu.
Obgleich Assoziationsuntersuchungen
eindeutig belegen, dass auch für diese
Gruppe von Patienten genetische Risikofaktoren eine zwar geringe, aber
nachweisbare Rolle spielen. In ca. 1020% der Fälle findet sich eine familiäre Häufung von M. Parkinson bis hin
zu einem mendelschen Vererbungsmuster. Bei diesen Patienten spielen genetische Faktoren die dominierende
Rolle. Durch reduzierte Penetranz (d.h.
die Erkrankung kommt trotz Vorhandensein des Krankheitsallels nicht zum
Ausbruch), kann dieser Vererbungsmodus jedoch unentdeckt bleiben. Mit
der Identifizierung der ersten verantwortlichen Gene vor über 10 Jahren gewann man einen etwas detaillierteren
Einblick in die komplexe genetische
Struktur dieser Form der Erkrankung.
Niedrig-Risiko-Gene und
genomweite Assoziationsuntersuchungen
Seit geraumer Zeit weiß man, dass das
Erkrankungsrisiko auch bei komplexen, nicht mendelschen Erkrankungen
durch genetische Varianten beeinflusst
werden kann.
Niedrig-Risiko-Allele erhöhen die
2
Wahrscheinlichkeit, mit der eine bestimmte Erkrankung auftritt, nur geringfügig. Die allermeisten Träger solcher Varianten bleiben zeitlebens von
der Erkrankung verschont. Pro Allel
Variante erhöht sich das Risiko um ca.
50 %. In anderen Worten: Nimmt man
das Lebenszeit-Risiko für M. Parkinson
mit ca. 1 % an, dann haben Träger eines solchen Niedrig-Risikoallels ein
1,5%iges Risiko.
Niedrig-Risikoallele werden mittels
genomweiter Assoziationsanalysen
(GWA) ermittelt. Bei einer GWA wird
die DNA von mehreren hundert bis
vielen tausend Patienten mit ebenso
vielen gesunden Kontrollen verglichen
und hunderttausende Genvarianten, so
genannte Single Nukleotid Polymorphismen (SNPs), genotypisiert. Ein
SNP stellt die einfachste Form einer genetischen Variation dar. An einer bestimmten Stelle im Genom ist ein Nukleotid durch ein anderes ersetzt, also
z.B. statt einem Adenin (A) findet sich
eine Cytosin (C). In den meisten Fällen haben diese Veränderungen keinen
Einfluss auf Protein-Form oder -Menge. Man nimmt an, dass es insgesamt
ca. 10 Millionen SNPs im menschlichen Genom gibt, wobei aber nur ca.
1 Million mit einer Frequenz von 5 %
und darüber vorkommen (häufige,
»common« SNPs). Nur diese häufigen
SNPs werden bei GWAs untersucht.
Dabei wird die Frequenz jedes einzelnen SNPs in der Patientengruppe mit
der in der Kontrollgruppe verglichen.
Findet sich eine signifikante Abweichung in einer der beiden Gruppen,
deutet das darauf hin, dass diese Variante (bzw. das Gen in der sich die Variante befindet) mit der Erkrankung in
einem Zusammenhang steht. Dabei ist
es nicht die SNP-Variante selbst, die
das Erkrankungsrisiko verursacht, sondern genetische Varianten in unmittelbarer Nähe des getesteten SNP. Ursächliche Variante und positiv getesteter
SNP befinden sich in räumlicher Nähe
auf dem gleichen Chromsomenabschnitt, und werden gemeinsam vererbt
(Linkage disequilibrium). Man nimmt
an, dass die eigentlich ursächliche Va-
riante nur geringfügig das Expressionsniveau des Gens oder, im Falle von
Aminosäureveränderungen, die räumliche Struktur eines Proteins ändert.
Allzu dramatische Veränderungen würde man eher nicht erwarten, sonst wäre
der Effekt stärker. Bisher konnte für M.
Parkinson keine einzige ursächliche
Variante zweifelsfrei identifiziert werden. Der große Vorteil einer GWA liegt
in der umfassenden genomweiten und
hypothesenfreien Herangehensweise.
Ein Nachteil dieser Methodik besteht
in der Unmenge zu analysierender Einzeldaten. Um die echt positiven SNPs
von den falsch positiven verlässlich zu
trennen, benötigt man entweder einen
sehr niedrigen Signifikanz-Wert (p<
10-8) oder man genotypisiert die weniger stark positiven SNPs (10-5 bis 10-3)
in einem zweiten unabhängigen Patientenkollektiv. In den letzten zwei Jahren wurden drei große GWA-Untersuchungen zu M. Parkinson veröffentlicht. Zwei Studien wurden in der kaukasisch weißen Bevölkerung und eine
Studie in der japanischen Bevölkerung
durchgeführt. Insgesamt wurden an die
9000 Patienten und 27.000 Kontrollen getestet [4-6].
Es fanden sich drei Loci, die in beiden
Bevölkerungsgruppen eine stark positive Assoziation zeigten, α-Synuklein,
LRRK2 und ein Lokus auf Chromosom 1q32 (Park16). Darüber hinaus
fanden sich in der kaukasischen Bevölkerung eine positive Assoziation im Tau
(MAPT) Gen und in der japanischen
Bevölkerung eine positive Assoziation
im BST1 Gen. α-Synuklein, Tau, und
LRRK2 sind insofern bemerkenswert,
als dass sie ursprünglich als »Hoch-Risiko-Gene« identifiziert wurden (siehe
unten). Es sind jedoch unterschiedliche Varianten im Gen, die in einem Fall
ein niedriges und im anderen Fall ein
hohes Risiko vermitteln (allelische Varianten). In einer der Arbeiten konnte
darüber hinaus ein deutliches Signal im
HLA-Bereich identifiziert werden, was
eine Beteiligung immunologischer Faktoren an der Pathogenese nahe legt. Mit
Ausnahme von α-Synuklein weiß man
bis heute nicht, auf welche Art diese
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AKTUELLES THEMA
Allele das Risiko erhöhen (siehe unten).
Die Entdeckung solcher Niedrig-Risiko-Allele ist aus der Sicht der Grundlagenwissenschaft sehr bedeutsam. Sie
können beitragen, Erkenntnisse über
die pathophysiologischen Wege der
Erkrankung zu gewinnen. Individuell,
für den einzelnen Patienten oder Allelträger spielen diese Varianten jedoch
keine Rolle. Eine genetische Diagnostik oder gar eine präsymptomatische
Risikoabschätzung bei gesunden Allelträgern macht auf Grund des geringen
Risikos keinen Sinn.
Hoch-Risiko-Gene
und Kopplungsuntersuchungen
Bei ca. 10-20% der Parkinson-Fälle
gibt es eine positive Familienanamnese.
In 5 % der Fälle ist sogar ein mendelsches Vererbungsmuster erkennbar.
Bei dieser Gruppe von Patienten sind
es so genannte Hoch-Risiko-Varianten
(Mutationen), die die Erkrankung verursachen. Ähnlich wie bei den Niedrig-Risiko-Varianten erhöhen auch sie
nur die Wahrscheinlichkeit, mit der die
Erkrankung auftritt, jedoch ist diese im
Vergleich zur Normalbevölkerung um
ein vielfaches erhöht. Mitunter muss
man bei einigen der Mutationsträger
von einem fast sicheren Ausbruch der
Erkrankung ausgehen.
Die Wahrscheinlichkeit, mit der Mutationsträger auch tatsächlich erkranken,
drückt sich in der so genannten Penetranz aus. Dabei steigt die Wahrscheinlichkeit zu erkranken mit zunehmendem Alter. So haben z.B. Träger der
LRRK2-G2019S-Mutation mit Erreichen des 60. Lebensjahres ein ca. 40%
iges Risiko an M. Parkinson zu erkranken, mit dem 80. Lebensjahr ein etwa
70%iges Risiko, wohingegen das Risiko bis zum 40. Lebensjahr kaum höher ist als in der Normalbevölkerung
[7,8]. Hoch-Risiko-Gene werden in
Familien, in denen die Erkrankung
gehäuft vorkommt, identifiziert. Das
gehäufte Vorkommen von M. Parkinson in einer Familie ist ja bereits der
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beste Indikator dafür, dass eine starke
genetische Prädisposition für die Erkrankung in dieser Familie vorhanden
sein muss. Der technisch-methodische
Aufwand, ein familiäres Hoch-RisikoGen zu identifizieren, ist jedoch erheblich. In einem ersten Schritt werden die
Familienmitglieder einer so genannten
Kopplungsanalyse unterzogen. Dabei
sucht man nach jenen chromosomalen Abschnitten, die allen erkrankten
Personen in der Familie gemeinsam
sind. In jeder Generation werden die
Chromosomen in den Keimzellen neu
gemischt (Meiose) und nur eine Hälfte des Chromosomensatzes wird an die
nächste Generation weitergegeben. Die
andere Hälfte kommt vom zweiten
Elternteil. Mit jeder Meiose halbiert
sich so das ursprüngliche genetische
Material. Nach 6 Meiosen z. B. teilen
sich zwei betroffene Familienmitglieder durchschnittlich nur mehr 1,5%
des gesamten Genoms. Nur in diesem
Bereich würde man die Mutation erwarten und danach suchen. Je nach
Lage und exakter Größe dieser Region
können sich aber mehrere dutzend bis
hundert Gene darin befinden. Nun gilt
es Gen für Gen die genaue Nukleotidabfolge zu ermitteln (Sequenzieren).
Findet man schließlich eine potentiell
pathogene Veränderung, muss diese in
vielen Kontrolluntersuchungen bestätigt werden. Der gesamte Prozess ist äußerst arbeits- und zeitintensiv. Mehrere Jahre können so vergehen, bis man
das Krankheitsgen identifiziert hat. Seit
wenigen Monaten existieren jedoch
neue Methoden, mit denen es möglich ist, den gesamten proteinkodierenden Teil des menschlichen
Genoms innerhalb weniger Tage zu
analysieren (Exom-Sequenzierung). Es
ist daher zu erwarten, dass in den
nächsten wenigen Jahren sehr viele solcher Hoch-Risiko-Gene identifiziert
werden.
Die chromosomalen Abschnitte, die
solche Parkinson Hoch-Risiko-Gene
beinhalten, werden mit der Kurzform
»Park« bezeichnet und entsprechend
der zeitlichen Reihenfolge ihrer Entdeckung mit einer Zahl versehen. Also
Park1 für den ersten identifizierten
Lokus im Jahre 1996 (α-Synuklein),
Park2 für den zweiten Lokus im Jahre
1998 (Parkin) usw. Derzeit (Dezember
2010) zählt man 16 solcher Park-Loci.
Für sieben dieser Abschnitte gelang es
die entsprechenden Gene zu identifizieren (sh. Tabelle). Die Terminologie ist
hier leider nicht einheitlich. So wurde
z.B. ein Niedrig-Risikoallel mit einem
Park-Kürzel versehen (Park16); für bestimmte Park-Loci und Gene ist die
Beweislage unzureichend oder es gibt
sogar widersprüchliche Ergebnisse; wie
z.B. für das Park5 Gen UCHL-1 [911], oder das Park13 Gen Omi/HTRA2
[12,13]. Das Gen für den Park11 Lokus, GIGYF2, stellte sich sogar als definitiv falsch heraus [14,15]. In meinem
Übersichtsartikel werde ich mich daher nur auf jene Parkinson-Gene konzentrieren, die hinsichtlich ihrer Pathogenität in der wissenschaftlichen Gemeinschaft als unumstritten gelten.
Autosomal dominante Gene
Bei den Hoch-Risiko-Genen lassen sich
im Wesentlichen autosomal dominant
wirkende Gene von autosomal rezessiv
wirkenden Genen unterscheiden. Bei
den dominanten Genen reicht die Mutation in einem der beiden elterlichen
Genkopien (Allele) aus, um die Erkrankung zu verursachen. Dominante Vererbungsmuster sind daher typischerweise durch einen »vertikalen« Vererbungsweg gekennzeichnet, d.h. die Erkrankung vererbt sich über die Generationen hinweg. Kinder von Betroffenen haben ein 50%iges Risiko das
mutierte Allel zu erben, und auch selber wieder weiterzugeben. Durch reduzierte Penetranz (d.h. die Erkrankung
kommt trotz Vorhandensein des Krankheitsallels nicht zum Ausbruch), kann
dieser Vererbungsmodus jedoch unentdeckt bleiben.
α-Synuklein
α-Synuklein wurde 1997 als erstes Par-
kinson-Gen überhaupt in einer großen
autosomal dominanten italienischstämmigen Familie identifiziert [16].
Als pathogene Mutation wurde eine
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AKTUELLES THEMA
Aminosäureveränderung von Alanin
nach Threonin auf Position 53 (A53T)
gefunden. Interessanterweise hat das
orthologe Ratten-Gen genau an homologer Position ein Threonin als Wildtyp-Allel. In zahlreichen Nachfolgeuntersuchungen bei mehreren tausend
Parkinson-Patienten konnten lediglich
zwei weitere Aminosäureveränderungen gefunden werden (A30P und
E46K) [17,18]. Dieses Gen war daher
lange Zeit umstritten. Dies änderte sich
2003, als in einer Familie mit autosomal dominantem Parkinsonismus
eine Triplikation des Wildtyp α-Synukleins als genetische Ursache identifiziert werden konnte [19]. Der Phänotyp in dieser Familie ist durch einen
rasch progredienten Verlauf mit Demenz charakterisiert. In Nachfolgeuntersuchungen konnten zwei weitere
Familien mit Multiplikationen dieses
Gens identifiziert werden [20,21]. Bemerkenswerterweise sind Schweregrad
und Erkrankungsbeginn von der Gendosis abhängig; Patienten mit einer Triplikation haben eine schwerere Verlaufsform und einen früheren Krankheitsbeginn als Patienten mit einer
Duplikation.
Insgesamt aber stellen Mutationen in
diesem Gen eine sehr seltene Ursache
für autosomal dominanten Parkinsonismus dar. Wie bereits oben erwähnt,
können bestimmte allelische Varianten
im α-Synuklein-Gen das Risiko auch
bei der sporadischen Form von M.
Parkinson erhöhen. Im Unterschied zu
den Aminosäureveränderungen und
Multiplikationen sind diese allelischen
Varianten aber nur mit einer geringgradigen Erhöhung des Risikos assoziiert (Odds Ratio ~1.5). Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass diese Risikovarianten auch mit einer veränderten Expression des Gens in Blut
und Gehirn einhergehen [22,23].
α-Synuklein ist ein vergleichsweise kleines Protein. Es kodiert für 140 Aminosäuren und ist sowohl zytoplasmatisch als auch an präsynaptischen Vesikelmembranen lokalisiert [24]. Die
physiologische Rolle von α-Synuklein
ist nicht vollständig geklärt. α-Sy-
4
nuklein dürfte eine Rolle im VesikelTransport an der präsynaptischen Membran spielen. Darüber hinaus vermutet
man eine Rolle bei Lernprozessen und
neuronaler Plastizität. Mutantes α-Synuklein zeigt in vitro eine erhöhte Tendenz zur Bildung pathogener Fibrillen
und Oligomere. Diese haben ähnlich
wie Bakterientoxine die Eigenschaft,
Vesikelmembranen zu zerstören [25].
Bemerkenswert ist, dass α-Synuklein
ein wesentlicher Bestandteil der Lewy
Körperchen ist [26].
Mittlerweile gibt es mehrere unterschiedliche Tiermodelle für α-Synuklein. Transgene Mäuse, die ein mutiertes α-Synuklein exprimieren, zeigen
ein uneinheitliches Bild. Einige dieser
Stämme weisen neuronale Atrophie,
dystrophe Neuriten und α-Synuklein
positive Einschlusskörperchen auf, andere Stämme bleiben neuropathologisch unauffällig [27]. Überraschenderweise stellt gerade die Fruchtfliege Drosophila melanogaster, die kein orthologes α-Synuklein-Gen besitzt, ein sehr
gutes Tiermodell dar. Transgene Fliegen weisen neben Lewy Körper-ähnlichen-Synuklein-Einschlüssen eine Degeneration dopaminerger Zellen sowie
Bewegungseinschränkungen auf, die
sich mit L-Dopa Gabe verbessern [28].
Leucine Rich Repeat Kinase 2
(LRRK2)
LRRK2 wurde 2004 als verantwortliches Gen für den zwei Jahre zuvor entdeckten Park 8-Lokus identifiziert [29,
30]. Dieser Genlokus wurde ursprünglich in einer japanischen Familie mit
autosomal dominantem Parkinsonismus auf Chromosom 12 kartiert [31].
Zahlenmäßig stellen Mutationen im
LRRK2-Gen die wichtigste genetische
Ursache des spät beginnenden M.
Parkinson dar. Ca. 1 % der sporadischen Fälle und bis zu 5-10 % der autosomal dominanten Fälle sind durch
Mutationen in diesem Gen erklärbar
[32]. Patienten mit LRRK2-Mutationen sind klinisch von idiopathischen
Fällen nicht unterscheidbar. Sie haben
in der Regel einen späten Krankheitsbeginn (~60 a) und sprechen gut auf
die medikamentöse Therapie an [33].
Bis heute wurden über 20 unterschiedliche Variationen gefunden, die im Verdacht stehen als Hoch-Risiko-Allele zu
fungieren, aber nur bei fünf Variationen konnte der definitive Beweis erbracht werden. Einer ganz bestimmten
Mutation, bei der die Aminosäure
Glycin auf Position 2019 durch Serin
ersetzt ist (G2019S) kommt auf Grund
ihrer Häufigkeit eine besondere Bedeutung zu. Abhängig von der jeweiligen
Bevölkerungsgruppe kann die Häufigkeit der G2019S-Mutation in sporadischen Parkinson-Patienten zwischen
0.5-1 % (Deutschland, Österreich)
[34], 2 % (Norwegen), 4-5 % (Irland,
Italien, Spanien) [35-37] und 20-40 %
(Aschkenasim-Juden, nordafrikanische
Berber) [38,39] betragen. Man vermutet, dass alle heute lebenden G2019SMutationsträger von nur wenigen Vorfahren abstammen. So genannte Haplotyp-Untersuchungen lassen den
Schluss zu, dass sie vor ca. 700 bzw.
2000 Jahren gelebt haben müssen
[40,41].
G2019S-Träger haben eine reduzierte
Penetranz; nur jeder dritte Mutationträger wird im Laufe seines Lebens auch
tatsächlich krank [42,43]. Die Ursache
dafür ist unbekannt und Gegenstand
intensiver Forschungsbemühungen. In
einem außergewöhnlichen Forschungsansatz versucht Sergey Brin, Mitbegründer der Internetsuchmaschine
Google und selbst Träger der G2019SMutation, der Antwort auf diese Frage
näher zu kommen. Sergey Brin hat eine
Kampagne gestartet, in der weltweit
Parkinsonpatienten aufgefordert werden, in einem detaillierten epidemiologischen Fragebogen Auskunft über
Gesundheitsstatus und Lebensgewohnheiten zu geben, und diesen mit einer
Speichelprobe seiner Forschungsgruppe
zur Verfügung zu stellen. Die Speichelprobe wird auf die G2019S-Mutation
untersucht und die Daten statistisch
ausgewertet. Ungenauigkeiten in der
Diagnose oder Lücken in den Fragebogen, wie sie bei einem derartigen
Ansatz zwangsläufig auftreten, werden
dabei bewusst in Kauf genommen und
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AKTUELLES THEMA
durch die große Anzahl an Patienten
mehr als wettgemacht. In einem ersten
Pilotversuch konnte so herausgefunden
werden, dass Parkinson-Patienten überdurchschnittlich häufig auch am autosomal rezessiven Morbus Gaucher leiden [44]. Diese Erkenntnis, die wenige Jahre zuvor durch aufwändige Untersuchungen gewonnen werden konnte (siehe unten), wurde hier quasi per
Mausklick bestätigt.
Vor wenigen Jahren konnten zwei weitere Aminosäureveränderungen in die-
sem Gen identifiziert werden (R1628P
und G2385R), die das Risiko auf etwa
das 3fache erhöhen und somit eher wie
Niedrig-Risiko-Varianten wirken. Die
beiden Varianten kommen aber fast
ausschließlich in der asiatischen Bevölkerung vor [66, 67, 68]. Wie bereits
oben erwähnt, wurden bei GWAs in
diesem Gen auch andere Niedrig-Risiko-Allele identifiziert. Wie genau diese Varianten das Risiko erhöhen, ob
über eine Veränderung der Proteinstruktur oder durch eine Veränderung
der Proteinmenge, ist derzeit unbekannt.
Ein bemerkenswerter Befund in LRRK2Familien ist die große neuropathologische Variabilität. Histopathologische
Untersuchungen in einer Familie mit
derselben Mutation ergaben unterschiedliche Befunde. So fanden sich
Patienten mit typischen Lewy Körperchen, Patienten, die eine nigrale Degeneration ohne Lewy Körperchen aufwiesen, Patienten, die neurofibrilläre
Tangles vom Alzheimer-Typ zeigten
AKTUELLES THEMA
und schließlich Patienten mit diffus
verteilten Lewy Körperchen, ähnlich
dem Bild einer Demenz mit Lewy
Körperchen [29]. Man nimmt daher
an, dass LRRK2 im molekularen Stoffwechselweg der Erkrankung eine übergeordnete Position einnimmt. Möglicherweise stellen Mutationen im Gen
primär die Weichen in Richtung Neurodegeneration, und weitere bislang
unbekannte Faktoren entscheiden, ob
es, wie in den meisten Fällen, zum typischen M. Parkinson mit Lewy Körperchen kommt, oder ob eine andere
neurodegenerative Pathologie das Bild
prägt.
LRRK2 ist ein vergleichsweise großes
Gen; es besteht aus 51 Exons und kodiert für 2527 Aminosäuren. Es gehört
in die erst vor wenigen Jahren beschriebene Gruppe der so genannten ROCO
Proteine [48,49] und besteht aus mehreren Proteindomänen. Es ist ein
membranständiges zytoplasmatisches
Protein, dessen genaue physiologische
Funktion zum jetzigen Zeitpunkt noch
unbekannt ist.
In einer vor wenigen Monaten veröffentlichten Studie konnte gezeigt werden, dass LRRK2 über die Bindung an
kurze regulatorische RNA-Proteinmoleküle (miRNA) einen hemmenden
Einfluss auf die Synthese bestimmter
Proteine hat [50]. Unter anderem konnte eine verminderte Synthese des Proteins E2F1 beobachtet werden. E2F1
ist als Anti-Onkogen bekannt, und
spielt seinerseits in der Regulation des
Zellzyklus eine wichtige Rolle. In diesem Zusammenhang ist interessant,
dass Parkinsonpatienten ein geringeres
Krebsrisiko zu haben scheinen [51,52].
Ob und inwieweit dieser Mechanismus
für die Pathogenität von LRRK2 verantwortlich ist, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden.
Kürzlich wurden die ersten Ergebnisse
von LRRK2-Mausmodellen veröffentlicht [53].
Transgene Mäuse, die eine pathogene
Mutation (R1441G) im LRRK2-Gen
tragen, zeigen eine für die Erkrankung
charakteristische Bewegungsarmut.
Diese nimmt mit dem Alter der Mäu-
6
se zu, und verbessert sich bei L-Dopa
Gabe. Im Striatum findet sich eine Verminderung des extrazellulären Dopamins. Darüber hinaus finden sich morphologische Veränderungen in den
Axonen dopaminerger Neurone. Sie erscheinen dystroph und fragmentiert.
Lewy Körperchen wurden jedoch nicht
beobachtet.
Für die pathogene Wirkung von LRRK2
scheint eine bestimmte Kinase Proteindomäne eine entscheidende Rolle zu
spielen. In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass die G2019S-Mutation eine Erhöhung dieser KinaseAktivität bewirkt [54,55]. Ist diese Kinase-Domäne jedoch inaktiviert, verliert
LRRK2 auch seine pathogenen Eigenschaften [56,57].
Diese Erkenntnisse eröffnen einen neuen therapeutischen Ansatz. Substanzen,
die die Kinase Domäne inhibieren,
könnten so der pathogenen Wirkung
von LRRK2 Mutationen entgegenwirken. Dieses Jahr konnte in einer Aufsehen erregenden Arbeit in LRRK2
Mausmodellen eine positive Wirkung
von Kinase-Inhibitoren auf den Zelltod in vivo gezeigt werden [58].
Glucocerebrosidase (GBA)
Der Morbus Gaucher ist weltweit eine
der häufigsten autosomal rezessiven
Erkrankungen. Die Prävalenz in Mitteleuropa liegt bei ca. 1:160.000. Infolge von Mutationen im Glucocerebrosidase-Gen (GBA) kommt es zu
einem Mangel dieses Enzyms und zu
einer pathologischen Anreicherung von
Glucocerebrosiden in den Lysosomen
von Makrophagen und Monozyten. In
der Folge kommt es zu einer Reihe von
schweren Symptomen mit entzündlicher Zerstörung innerer Organe. Dabei
kann es auch zu einer neurologischen
Manifestation mit Neurodegeneration
und Demenz kommen [59]. In einzelnen Fallberichten konnte eine Häufung
von Parkinson-Fällen in Familien mit
Morbus Gaucher bereits vor über 10
Jahren gezeigt werden [60,61]. In darauf folgenden systematischen Untersuchungen in vielen tausend ParkinsonPatienten fand sich eine signifikante
Häufung von heterozygoten GBAMutationen bei M. Parkinsonpatienten
[62-64]. Dabei erhöht sich das Risiko
für Mutationsträger um ca. das 5 fache.
Autosomal rezessive Gene
Im Unterschied zu dominant wirkenden Genen müssen bei rezessiven Genen beide elterliche Genkopien mutiert
sein, damit es zur klinischen Manifestation kommt. Da die Eltern von betroffenen Kindern nur jeweils ein mutiertes Allel tragen sind sie klinisch gesund. Ein Kind heterozygoter Eltern
erbt mit einer Wahrscheinlichkeit von
25 % beide mutierte Allele; und nur in
diesem Fall kommt es auch zur Erkrankung. Rezessive Parkinson-Gene sind
typischerweise durch einen frühen Krankheitsbeginn charakterisiert (Erkrankungsbeginn <40 Jahre). Bei solchen
Patienten ergibt sich der Verdacht eines rezessiven Parkinsonsyndroms in
erster Linie durch die frühe Manifestation. Somit liefert das Alter bei Krankheitsbeginn den ersten und wichtigsten Hinweis, ob und welche Gene involviert sein können.
Parkin
Parkin wurde 1998 als erstes rezessives
Parkinson-Gen in einer japanischen Familie identifiziert [65]. Mutationen im
Parkin-Gen sind mit Abstand die häufigste Ursache von juvenilem Parkinsonismus. Bis zu 15-30 % aller familiär-juvenilen Parkinsonerkrankungen
sind auf Mutationen in diesem Gen zurückzuführen. Parkin assoziierter Parkinsonismus hat typischerweise einen
langsam progredienten Verlauf. Die Patienten sprechen gut auf L-Dopa Medikation an. Als erste Symptome finden sich häufig Dystonien [66]. Neuropathologisch findet sich typischerweise
eine nigrale Degeneration ohne Vorhandensein von Lewy Körperchen [6769], obgleich in wenigen Einzelfällen
auch Lewy Körperchen gefunden wurden [70,71]. Parkin ist eine E3-Ubiquitin-Ligase, deren molekularer Wirkmechanismus gut untersucht ist [72].
Die Proteinmenge einer Zelle unterliegt
einem ständigen Transformationspro-
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AKTUELLES THEMA
zess, so werden Proteine ständig neu gebildet und schadhafte Proteine wieder
abgebaut. Ein wichtiger Abbauweg für
Proteine führt über den Ubiquitin-Proteasom-Stoffwechselweg. Proteine, die
zum Abbau bestimmt sind, werden mit
eine Kette von Ubiquitinpeptiden versehen. Diese Ubiquitinkette dient als
molekularer Anker, um vom eigentlichen Abbauapparat, dem Proteasomkomplex erkannt zu werden. Dort werden die Proteine in ihre molekularen
Bestandteile »zerlegt« und gemeinsam
mit der Ubiquitinkette wieder dem
Stoffwechsel zugeführt. Parkin ist als
E3-Ubiquitin-Ligase für die Verknüpfung der Ubiquitinkette an Substratproteine verantwortlich. Parkin-Mutationen führen zu einer Verminderung
der Enzymaktivität und dadurch zu einer Beeinträchtigung des Abbaus von
bestimmten Substratproteinen und in
weiterer Konsequenz zu deren Anhäufung. Inwieweit dieser Mechanismus
aber für die Pathogenese verantwortlich ist, ist nach wie vor unklar. Neuere
Ergebnisse deuten darauf hin, dass der
Verlust von Parkin eine Störung des
mitochondrialen Stoffwechsels verursacht und, dass dieser Mechanismus
eher für die Pathogenese entscheidend
ist. So weisen Parkin-defiziente Mausund Fliegenstämme eine pathologische
Mitochondrienmorphologie auf [73,
74].
PINK1 (PTEN-induced kinase-1)
2004 wurde PINK1 als verantwortliches Gen für den Park 6 Lokus in einer
konsanguinen Familie aus Italien mit
identifiziert [75]. PINK1 ist nach Parkin die zweithäufigste Ursache für früh
beginnenden rezessiven Parkinsonismus. Ca 1-2 % dieser Parkinsonfälle
sind auf Mutationen in diesem Gen
zurückzuführen [76,77].
PINK1 ein hochkonserviertes Protein;
es gehört in die Gruppe der SerinThreonin-Proteinkinasen und ist an die
mitochondriale Membran gebunden
[75]. Mausstämme, bei denen das
orthologe Pink1 Gen ausgeschaltet
wurde, zeigen hinsichtlich der Mitochondrien ein fast identisches Bild wie
P–AKTUELL 1/2011
Parkin-defiziente Tiere. Interessanterweise kann eine Überexpression von
Parkin die PINK1 verursachte mitochondriale Dysfunktionen aufheben.
Man vermutet daher, dass PINK1 und
Parkin miteinander interagieren und im
selben molekularen Stoffwechselweg
agieren, wobei PINK1 dem ParkinGen vorgeschaltet zu sein scheint [7880].
DJ-1
Der Park 7 Lokus wurde ursprünglich
in einer großen konsanguinen holländischen Familie auf Chromosom 1p36
beschrieben [81]. Als verantwortliches
Gen wurde 2003 schließlich DJ-1 identifiziert [82]. Klinisch sind DJ-1 Patienten durch einen frühen Krankheitsbeginn, langsame Progression und gutes Ansprechen auf dopaminerge Therapie gekennzeichnet. Darüber hinaus
sind psychiatrische Symptome wie
Angststörungen, psychotische Episoden in den ursprünglich beschriebenen
Familien beobachtet worden. Ob diese Symptome jedoch typisch für DJ-1
assoziierten Parkinsonismus sind, kann
noch nicht endgültig beantwortet werden. DJ-1 ist nach Parkin und PINK1
das dritthäufigste autosomal rezessive
Gen für Parkinsonismus. Weniger als
1 % der frühen Parkinson-Fälle sind
durch Mutationen in diesem Gen erklärbar [83]. Das DJ-1 Protein findet
sich sowohl im Kern als auch im Zytoplasma. Es gehört in die Gruppe der
Thij/Pfp1-Proteinfamilie, die typischerweise als Proteasen und Chaperone fungieren. DJ-1 könnte eine Funktion als eine Art Redox-Sensor haben.
Knock out-Mäuse, bei denen das orthologe Gen ausgeschaltet wurde, zeigten zwar keine neuroanatomischen Veränderungen, jedoch waren deren dopaminergen Zellen in vitro anfälliger
auf oxidativen Stress. Sie reagierten sensitiver auf zelltoxische Substanzen wie
MPTP oder Wasserstoffperoxid, indem
sie im Vergleich zu Wildtyp-Zellen
schneller abstarben [82]. Ein interessanter Befund ist, dass DJ-1 bei Zellstress an die Mitochondrienmembran
wandert [84,85].
Zusammenfassend muss aber festgehalten werden, dass die durch HochRisiko-Gene verursachten Fälle, sowohl
dominant als auch rezessiv, nur für einen kleinen Teil aller Parkinson-Fälle
verantwortlich sind (~5 %).
Eine umfassende Zusammenstellung
aller für M. Parkinson relevanter Gene
findet man in der online abrufbaren
Datenbank »Mutation Database for
Parkinson’s Disease« (MDPD).
Link: (http://datam.i2r.a-star.edu.sg/
mdpd/index. php)
Andere seltene genetische Parkinson-Syndrome mit untypischer Klinik
Neben der klassischen Parkinson-Erkrankung gibt es eine Reihe von Syndromen, die neben der typischen Parkinson-Symptomatik zusätzliche klinische Besonderheiten aufweisen.
Diese Syndrome sind aber allesamt sehr
selten, und nur wenige Familien weltweit sind davon betroffen.
Das dominante Perry-Syndrom wird
durch eine Mutation im Dynactin 1
Gen (DCTN1) verursacht [86]. Neben
der Parkinson-Symptomatik zeigen die
Patienten eine zentrale Hypoventilation, Depressionen und Gewichtsverlust. Interessanterweise wurden Mutationen in diesem Gen ursprünglich in
einer Familie mit hereditärer Motorneuronerkrankung beschrieben [87].
DCTN1 bindet an Mikrotubuli und ist
für den retrograden Transport von Proteinen und Zellorganellen von den
Dendriten zum Soma zuständig. In
vitro Untersuchungen zeigten, dass die
für das Perry-Syndrom beschriebenen
Mutationen die Bindung an die Mikrotubuli beeinträchtigen. Pathologisch
zeigen diese Patienten TDP-43 positive Einschlusskörperchen.
Mutationen im autosomal rezessiven
FBXO7 -Gen (Park15) führen zu einer
Pallido-Pyramidalen Degeneration, das
durch einen früh beginnenden Parkinsonismus und eine Pyramidenbahndegeneration gekennzeichnet ist [88].
7
AKTUELLES THEMA
Typischerweise, treten dabei die Pyramidenbahnzeichen Jahre vor der eigentlichen Parkinson-Symptomatik auf.
Mutationen im ATP13A2-Gen (Park9)
wurden als Ursache für das seltene
autosomal rezessive Kufor-Rakeb-Syndrom identifiziert [89]. Der Phänotyp
in den Familien mit Kufor-Rakeb-Syndrom ist durch einen sehr frühen Beginn, oft in der Kindheit, gekennzeichnet. Patienten zeigen neben der Parkinson-Symptomatik typischerweise
Pyramidenbahnzeichen und sehr häufig auch eine Demenz. ATP13A2 ist ein
lysosomales Transmembranprotein. Es
gehört in Proteinfamilie der »P-type
ATPasen« und dürfte als Kationentransporter für die Aufrechterhaltung
des saueren pH-Milieus in den Lysosomen mitverantwortlich sein. Interessanterweise fanden die Autoren dieser
Studie, dass sporadische Parkinsonpatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen eine signifikante Überexpression dieses Gens in der Substantia
nigra aufweisen [89].
Was hat uns die Genetik
über die Pathogenese von
M. Parkinson gelehrt?
Die Ergebnisse, die man durch die tierexperimentellen Studien der beiden rezessiven Parkinson-Gene Parkin und
PINK1 gewonnen hat, lassen den mitochondrialen Stoffwechsel ins Zentrum des Interesses rücken. Als eigentlich pathogenetischer Mechanismus
wird hier eine gestörte mitochondriale
Qualitätskontrolle angenommen.
Die wichtigste Aufgabe der Mitochondrien ist es, Energie in Form von ATP
für die Zelle bereit zu stellen. Dieser
Prozess ist als »zelluläre Atmung« schon
seit sehr langer Zeit gut untersucht und
läuft in den Mitochondrienmembranen über einen mehrstufigen Oxidationsprozess ab. Mitochondrien unterliegen einem ständigen Transformationsprozess. So werden sie einerseits
über Teilung neu gebildet (Fission)
andererseits werden schadhafte Mitochondrien über einen spezifischen Ab-
8
bauweg wieder entsorgt (Mitophagie).
Vor der Mitophagie findet typischerweise eine Teilung des Mitochondriums
statt. Neuere Ergebnisse deuten darauf
hin, dass bei der regulären Teilung von
schadhaften Mitochondrien die beiden
Parkinson-Gene Parkin und PINK1
eine wichtige Rolle spielen [90-92].
Pink1 ist an der Mitochondrienmembran lokalisiert. Kommt es zu einer Schädigung, wirkt Pink1 als eine Art Köder
für Parkin. Parkin wird nun ebenfalls
an die mitochondriale Membran lokalisiert. Zusammen leiten sie eine Stoffwechselreaktion ein, die zu einer Teilung des Mitochondriums führt und
schließlich zu dessen Abbau. Fehlt eines der beiden Proteine, ist der Abbau
von Mitochondrien beeinträchtigt. In
der Folge kommt es zu einer Anhäufung von schadhaften Mitochondrien
und zu einer Störung der zellulären
Atmung.
Man vermutet, dass durch die verminderte Energiebereitstellung gewissermaßen der Boden für weitere pathogene
Prozesse bereitet wird, die letztendlich
zum Absterben der Zelle führen.
Jüngst konnte man morphologisch veränderte Mitochondrien und eine beeinträchtigte zelluläre Atmung auch in
Fibroblasten und Lymphozyten von
Mutationsträgern nachweisen [93,94].
Ein interessanter Befund ist in diesem
Zusammenhang auch, dass ParkinsonPatienten eine erhöhte Rate an mitochondrialen Mutationen in der Substantia nigra aufweisen [95]. Dieser
Stoffwechselweg ist nicht zuletzt auch
deshalb attraktiv, weil er eine mögliche
Erklärung für die selektive Pathologie
von M. Parkinson bietet. Dopaminerge Zellen haben einen sehr hohen
Energiebedarf. Eine Störung der zellulären Atmung würde in diesen Zellen
früher zum Absterben führen als in anderen Zellen.
In einer anderen Hypothese wird die
Aggregation von α-Synuklein-Proteinen
als entscheidender pathogenetischer
Mechanismus diskutiert. α-SynukleinMutationen erklären nur einen verschwindend kleinen Teil aller Parkinson-Fälle, dennoch hat die Identi-
fizierung des α-Synuklein-Gens sehr viel
zum Verständnis der Pathogenese beigetragen. Da α-Synuklein ein Hauptbestandteil der Lewy Körperchen ist,
nimmt man an, dass eine Aggregation
von α-Synuklein-Protein am Anfang in
einer Reihe von Prozessen steht, die zur
Bildung von Lewy Körperchen führen.
In einer 2003 publizierten Hypothese
formulierte John Hardy das Modell des
»permissive templating« [96]. Demnach stellt die Aggregationswahrscheinlichkeit von α-Synuklein den entscheidenden pathogenetischen Mechanismus dar. Unterschiedliche exogene
als auch endogene Faktoren können
eine Aggregation begünstigen. Dies
können z. B. Umwelteinflüsse sein, wie
z.B. toxische Substanzen oder aber auch
endogene genetische Faktoren, wie z.B.
einerseits Aminosäureveränderungen,
die die räumliche Struktur des Protein
verändern, oder andererseits Variationen, die zu einer Erhöhung des Wildtyp-Proteins führen, wie sie bei z.B. bei
Multiplikationen des Gens und bei
Niedrig-Risikoallelen vorkommen.
Die ersten entstehenden Aggregationen
bilden den Kern für weitere Anlagerungen von α-Synuklein aber auch von anderen Proteinen. Es kommt zu einem
Prozess, an dessen Ende nach einem
Zeitraum von vielen Jahren bis Jahrzehnten die bekannten Ablagerungen
und Zerstörung der Zelle stehen.
Neue faszinierende Ergebnisse deuten
darauf hin, dass α-Synuklein-Prionprotein-ähnliche Eigenschaften besitzt
[97]. Diese Hypothese stützt sich im
Wesentlichen auf histopathologische
Befunde von Patienten, die 16 Jahre
nach der Transplantation fetalen Mittelhirngewebes autopsiert wurden. Dabei fanden sich Lewy Körperchen nicht
nur, wie erwartet, im Wirtsgewebe, sondern eine ähnliche Pathologie auch in
den transplantierten Zellen [98]. Dies
legt die Vermutung nahe, dass veränderte α-Synuklein-Proteine auf benachbarte Zellen übertragen wurden, und
dort als »Saat« für die Bildung von
neuen Lewy Körperchen fungierten.
Erste in vitro Untersuchungen in Zellkulturen bekräftigen diese Hypothese.
P–AKTUELL 1/2011
AKTUELLES THEMA
Inwieweit dieser Mechanismus auch
eine Rolle beim sporadischen M. Parkinson spielt ist derzeit unklar.
Ausblick
Es waren immer die technologischen
Entwicklungen, die den Fortschritt in
der Genetik vorantrieben. So war es die
Kartierung der genetischen Marker
bzw. die Fertigstellung des Humanen
Genomprojektes, die die positionelle
Klonierung der ersten Hoch-RisikoGene ermöglicht haben. Es war die
Entwicklung der DNA-Chip-Technologie, die die Entdeckung von Niedrig-Risiko-Gene vorantrieb. So stehen
wir erneut vor einem technologischen
Wandel. Die rasanten Fortschritte in
der Sequenziertechnologie machen es
seit wenigen Monaten möglich, den gesamten proteinkodierenden Teil eines
Patienten innerhalb weniger Tage komplett zu sequenzieren. Es ist daher zu
erwarten, dass in den nächsten Jahren
Tabelle
Gene, die in der Pathogenese des Morbus Parkinson eine wichtige Rolle spielen
Gen
Lokus
Alter
Mutationen
Klinik
Pathologie
Bemerkung
LRRK2
Park8
(12cen)
50-70a
Dominant, über
20 verschiedene
missense
Mutationen
(G2019S,
R1441C/G,
Y1699C)
wie sporadischer
M. P., Demenz,
Amyotrophie
überwiegend
Lewy bodies,
neurofibrilläre
Tangles (selten)
und/oder
nigrale
Degeneration
ca. 1-5 % der
sporadischen,
10-20 % der
dominanten
Fälle, 20-40 %
der Ashkenazi
Juden bzw. der
nordafrikanischen
Bevölkerung
α-Synuklein
Park1 und
Park 4
(4q21)
38-65a
missense
Mutationen,
Duplikation
24-48y
Triplikation
Dominant A30P,
E46K, A53T,
genomische
Multiplikationen
Parkin
Park2
(6q25-q27)
~30a
(20-70a)
Rezessiv, Missense
Deletionen,
Duplikationen,
Rearrangements
Beginn oft mit
Dystonie, gutes
Ansprechen auf
L-Dopa
Nigrale
Degeneration
50% aller früh
beginnenden
familiären Fälle
(~20a); 20 % aller
frühen sporadischen
Fälle (<50a)
PINK1
Park6
20-40a
(1p35-p369)
Rezessiv, Missense
Deletionen
Langsam
progredient
gutes Ansprechen
auf L-Dopa
n.b.
Selten. (1-2 % der
früh beginnenden
Fälle (~50a).
Haploinsuffizienz
prädisponiert möglich für späten M. P.
DJ-1
Park7
(1p36)
20-40a
Rezessiv, Missense,
Deletionen
Langsam
progredient,
ev. psychiatrische
Symptome
n.b.
Selten. < 1 % der
früh beginnenden
Fälle (~50a)
GBA
1q22
50-70a
Heterozygote
missense
Mutationen
wie sporadischer
M. P.
Lewy
Körperchen
Erkrankungsrisiko
auf ca. das 5-fache
erhöht. Häufiger
bei AshkenasimJuden
P–AKTUELL 1/2011
Allelvariationen
prädisponieren für
sporadischen M. P.
9
AKTUELLES THEMA
eine Reihe weiterer familiärer Parkinson-Gene identifiziert werden. Man
darf nicht vergessen, dass bisher nur ein
kleiner Teil aller vermuteten Hoch-Risiko-Gene entdeckt ist. Für die Mehrzahl der familiären Parkinson-Fälle ist
das verantwortliche Gen nicht gefunden.
Nach der Entdeckung von α-Synuklein
und Parkin hat es mehr als zehn Jahre
gebraucht, um deren pathophysiologischen Wirkmechanismus zumindest
teilweise zu verstehen, während die Pathophysiologie von LRRK2 sich erst allmählich heraus kristallisiert. Die Entdeckung der pathogenen Wirkung der
Kinase-Funktion ist sicherlich der
meistversprechende Ansatzpunkt. Die
Herausforderung der nächsten Jahre
wird es sein, herauszufinden, ob und
inwieweit eine Verbindung zwischen
den postulierten pathophysiologischen
Wegen besteht. Lassen sie sich auf einen gemeinsamen Weg zusammenführen, oder sind es mehrere Wege die unabhängig voneinander zur Erkrankung
führen. Die Entdeckung weiterer Gene
wird hier sicherlich einen wertvollen
Beitrag leisten, um das Rätsel der Erkrankung zu entschlüsseln.
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11
EVENTS
Kongresskalender 2011
9. – 13. März 2011
10th International Conference on
Alzheimer’s and Parkinson’s
Diseases (AD/PD 2011)
Barcelona, Spain
Information: www.kenes.com/adpd
10. – 12. März 2011
Deutscher Parkinsonkongress
Kieler Schloss, Wall 74
24103 Kiel, Deutschland
Information:
www.congrex.ch/parkinson2011/
allgemeine-informationen.html
15. – 18. März 2011
Jahrestagung der Österreichischen
Gesellschaft für Neurologie
Reed Messe Wien
Information: www.oegn.at/kongress2011
9. – 16. April 2011
63rd AAN Annual Meeting
Honolulu, Hawaii
Information: www.aan.com/go/am11
28. – 31. Mai 2011
21st Meeting of the European
Neurological Societies
Lisbon, Portugal
Information:
www.congrex.ch/ens2011.html
13. – 15. Oktober 2011
Jahrestagung der Österreichischen Parkinsongesellschaft
in Kärnten
Impressum:
Herausgeber: Österreichische Parkinson Gesellschaft,
Garnisongasse 7/22, A-1090 Wien, Tel: +43/1/
5128091-19, Fax: +43/1/5128091-80 • Für den Inhalt verantwortlich: Univ.-Prof. Dr. G. Ransmayr,
Univ.-Prof. Dr. W. Pirker, Priv.-Doz. Dr. Sylvia Bösch
• Editor: Univ.-Prof. Dr. W. Pirker, Univ.-Klinik für
Neurologie, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien,
Tel: + 43/1/40400-3120, Fax: +43/1/40400-6215,
e-mail: [email protected]; Co-Editor:
Priv.-Doz. Dr. Sylvia Bösch, Univ.-Klinik für Neurologie, Anichstr. 35, A-6020 Innsbruck, Tel: +43/
512/504/0, Fax: +43/512/504-23852, e-mail:
[email protected] • Konzeption: Helmut
Haid, Bettelwurfstr. 2, A-6020 Innsbruck • Druck:
Tiroler Repro, A-6020 Innsbruck • Februar 2011
TETMODIS ®
VORANKÜNDIGUNG
Effektive Symptombehandlung
bei Chorea Huntington
ÖGN Symposium
Samstag, 19.3.2011
12.30h – 13.30h
Ort: Raum Lehar 2-4
Nähere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation
TBZ01_0910AT
Neurodegenerative Erkrankungen –
Nicht alltägliche Therapieoptionen
Tetrabenazin bei Chorea und Movement disorders
Spastizität und Schmerz bei MS
Für ein Leben in Balance
®
SPC (Kurzfachinformation)
Bezeichnung des Arzneimittels: Tetmodis 25 mg Tabletten. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Tablette enthält 25 mg Tetrabenazin. Jede Tablette enthält 60,8 mg Lactose. Liste der sonstigen Bestandteile:
Vorverkleisterte Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Talkum, Eisenoxid gelb (E172), Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: Tetmodis ist für die Behandlung hyperkinetischer Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington angezeigt.
Gegenanzeigen: • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile • Tetrabenazin kann die Wirkung von Reserpin hemmen. Deshalb dürfen diese Substanzen nicht gleichzeitig eingenommen werden.
• Anwendung von Monoaminoxidasehemmern • Vorliegen eines hypokinetisch-rigiden Syndroms (Parkinsonismus) • Depression • Stillzeit • Phäochromozytom • Prolaktin-abhängige Tumoren, z.B. Hypophysen- oder Mammatumoren
Nebenwirkungen: Depression, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit; Benommenheit (bei höheren Dosierungen), Parkinson-ähnliches Syndrom (bei höheren Dosierungen), Bewusstseinsstörungen, Malignes neuroleptisches Syndrom
(MNS); Hypotonie; Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation; schwere extrapyramidale Symptome einschließlich Muskelrigidität, autonome Dysfunktion, Schädigung der Skelettmuskulatur; Hyperthermie; Desorientiertheit,
Nervosität; Ataxie, Akathisie, Dystonie, Schwindel, Amnesie; Bradykardie, epigastrische Schmerzen, Mundtrockenheit.
Inhaber der Zulassung: Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, 3002 Purkersdorf, Österreich. Abgabe: rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für das Nervensystem. ATC-Code:
N07XX06. Stand der Information: Juni 2010. Weitere Angaben zu Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen, Nebenwirkungen, Überdosierung, pharmakologische Eigenschaften und pharmazeutische
Angaben entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.