Drug Treatment in Oncology Drug Treatment in Oncology
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Drug Drug Treatment Treatment in in Oncology Oncology Christoph Rochlitz Part 1 Basic concepts Beginn der systemischen Therapie von Krebs 1943: Bombardement des Hafens von Bari – Transporter mit 100 t Senfgas (Lost) getroffen – Haut-, Schleimhautschäden, Agranulozytose 1946: Goodman, Rhoads, Jakobson – erfolgreiche Behandlung des Lymphosarkoms der Maus mit NLost – erste therapeutische Berichte bei menschlichen Lymphomen mit N-Lost Behandlungsprinzip N-Lost Nicht spezifisch effektiv Aber toxisch gesucht Molekulares Verständnis Molekulare Therapien Tumorbiologie, rein rechnerisch Zellteilungen 0 Zell- Tumorzahl masse Klinik 100 1 ng Krankheitsbeginn 3 keine Symptome 20 10 1 µg 1 mg 30 109 1g Diagnose 40 1012 1 kg Tod 10 10 6 keine Symptome Vogelstein-Sequenz Sequenz genetischer Ereignisse 70 60 50 40 30 20 10 0 se M et as ta K ar zi no m er Po ly p vi llö s m A de no M uc os a Ki-ras p53 APC DCC nach: Vogelstein et al. Molekulare Pathogenese normales Epithel metastasierendes Ca. (Androgen ∅) 17p loss prämalignes Epithel MMP Expression 7q loss 8p loss 10q loss frühes lokalisiertes Ca. >>17p loss 1q amplif. Xq amplif. AR mutation AR amplif. P53 mutation Rb loss, c-myc amplif. Ras mutation, bcl-2 expr. p16 mutation p21 mutation pHyde mutation CAM mutation Angiogenesis erbB2, EGFR 16q loss 17p loss 21q loss metastasierendes Ca. (Androgen ⊕) Caveolin-1 nm-23 loss >17p loss 7p/q amplif. 8q amplif. lokal fortgeschrittenes Ca. „Tumorgene“ Onkogene Tumorsuppressor Gene DNA Reperaturgene Angiogenese Oncogene = Accelerator of Growth Philadelphia Chromosom Translokation t(9;22) Kalidas et al., JAMA 2001 bcr-abl Gene and Fusion Protein Tyrosine Kinases Chromosome 22 Chromosome 9 c-bcr 1 2-11 2-11 Exons CML Breakpoints Introns ALL Breakpoints 2-11 cabl P210 Bcr-Abl P185 Bcr-Abl Adapted from Melo JV. Blood. 1996;88:2375-2384. Tumor Suppressor Gene = Decelerator of Growth Verlust des p53 Gens Chromosom 17p p53 p53 Punktmutation 60 40 20 0 Prostata Blase Ösophagus Lymphom Kolon Magen 100 Zervix 80 Mamma % Lunge p53 Verlust/Mutation bei Krebs R 1 DNA Reperaturgene Korrektur von Onkogen-Schäden Wiederherstellung der Tumorsuppressor-Funktion DNA Reparatur Haber, NEJM 2000 MLH1, MSH2 MSS N T BAT25 N T BAT26 N T BAT40 N T D17 N T D2 NT MSI and Outcome in CRC (Gryfe, NEJM, 2000) Angiogenese VEGF; FGF, H-B EGF, G-CSF, PDGF, IGF-1 Was muss die Zelle leisten ? Lokal wachsen Angiogenese Loslösung aus dem Zellverband Invasion Bindegewebe Invasion Blutgefässe Überleben in der Zirkulation (1:106) Adhäsion Gefässwand Infiltration ins Gewebe Lokales Wachstum in „fremder“ Umgebung Angiogenese Part 2 Systemic therapies Chemotherapy Diagnose Operation neoadjuvant adjuvant Metastasen-Nachweis palliativ/ kurativ Ziele einer Chemotherapie Das Therapieziel bestimmt den Grad der Aggressivität der Behandlung !! Chemotherapie-Nebenwirkungen gefährlich – Knochenmark » Infekte » Blutungen – Diarrhoe – Stomatitis – Nephro-, Hepato-, Pneumo-, Kardiotox. – sekundäre Malignome ungefährlich (aber belastend !) – – – – – – Haarausfall Übelkeit/Erbrechen Nagelveränderungen Krankenhausaufenthalte sexuelle Störungen psychische + soziale Veränderungen Wirkung Therapeutischer Index = Nebenwirkungen warum Kombinations-Chemotherapien ? Heterogeneität des Tumors Verhinderung von Resistenzentwicklung Synergismus Streuung von Nebenwirkungen Empirie !! C O P P Tumor Knochenmark Neurotoxizität Lympholyse COPP Erfolgskriterien für eine Chemotherapie weich – – – – subjektive Besserung Schmerzlinderung Gewichtszunahme Verkleinerung von Ergüssen hart – Verkleinerung eines messbaren, morphologischen Tumorparameters Definition einer Tumorremission d e c f a b aa xx bb ++ cc xx dd ++ ee xx ff Quantitative Beurteilung des Therapieerfolgs 0% Vollremission (CR) Partielle Remission (PR) <50% Minimal Response (MR) <75% Stabilisierung (SD) 100% Progression (PD) >125% 4,5 x 4,0 = 18,0 cm2 = 51,0 cm2 + 6,0 x 5,5 = 33,0 cm2 7,84 : 51.0 = 15,4 % = PR 2,8 x 2,8 = 7,84 cm2 Taxol/Xeloda beim Mamma Ca. 9.1.02 4.4.02 Lymphangiosis and pleural effusion Kurative Chemotherapie Hodenkarzinome 1970 Metastasen 1999-2003 Tour de France Cisplatin Cisplatin Hodenkarzinome 90 80 70 60 50 40 1979: 1979: Cisplatin Cisplatin Heilungsrate 30 20 10 0 vor 1979 heute Hoden-Ca: 3 Zyklen BEP Palliative Therapie Definition: Metastasierte Situation, keine Heilung möglich Ziele: Verbesserung der LQ, Verlängerung Überleben Mittel: Chemotherapie Radiotherapie Hormontherapie Antikörper Palliative Chemotherapie Festlegung zumindest eines Verlaufsparameters 2 Behandlungszyklen (6-8 Wochen) Kontrolluntersuchung Progression andere Therapie stabil oder besser alle ca. 2 Monate Neoadjuvante Therapie Definition: Präoperativ Ziele: Tumorverkleinerung zur Verbesserung/Ermöglichung einer Operation Mittel: Chemotherapie Radiotherapie Hormontherapie Antikörper Neoadjuvant chemotherapy in BC Wolmark, JNCI 2001 Neoadjuvante Chemotherapie ? ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen (NSABP B -18: 1523 Patienten) B-18: adjuvant neoadjuvant (%) CR/PR BE (> 5cm) DFS (5 y) OS (5 y) Wolmark, JNCI 2001 8 67 80 36/44 22 67 80 Adjuvante Therapie Definition: Ziele: Mittel: Postoperativ, keine Metastasen nachweisbar Verminderung der Rezidivwahrscheinlichkeit, Verzögerung des Rezidivzeitpunkts Chemotherapie Hormontherapie Radiotherapie Antikörper Adjuvante Therapie: Heilung vs. Lebensverlängerung Mittleres Überleben Heilungsrate 100 100 51 % 75 75 % % 50 50 17 % 25 5,5 Jahre 5y 25 32 % >10 y 3 vs. 8,5 Jahre 5y 32 vs. 49 % >10 y Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium schlecht auf eine Chemotherapie ansprechen Pankreaskarzinom Leberkarzinom Gallengangskarzinom Schilddrüsenkarzinom Endometriumkarzinom Alveolarzellkarzinom der Lunge Malignes Melanom Nierenzellkarzinom Tumoren, bei denen eine Chemotherapie in fortgeschrittenem Stadium lebensverlängernd wirken kann CML, CLL Plasmozytom niedrigmaligne NHL Ovarialkarzinom (nicht-) kleinzelliges Bronchialkarzinom Kopf- und Halskarzinom Magenkarzinom Osteosarkom Blasenkarzinom Mammakarzinome Dickdarmkarzinom Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium durch Chemotherapie heilbar sind AML, ALL Morbus Hodgkin hochmaligne NHL Hodenkarzinom (Ovarial-Ca.) (kleinzelliges Bronchial-Ca.) Wilms Tumor Rhabdomyosarkom Ewingsarkom Neuroblastom Chorionkarzinom Medikamentenkosten 6 Wochen CMF: 115, 115,-- SFr 6 Wochen Taxotere /Epirubicin + Taxotere/Epirubicin Herceptin + Avastin Avastin:: 27.000, 27.000,-- SFr + ca /Monat ca.. 13.500, 13.500,-- SFr SFr/Monat „Erhaltungstherapie“ nach Chemo Part 3 Clinical studies - Why ? Clinical Studies in Oncology Prejudices……… Prejudice 1 Vitamines are fighting cancer Beta Caroten und Lungenkrebs (Heinonen et al., NEJM 1994) Inzidenz Lungenkrebs (%) 30.000 Raucher, 50-69 j. 6 5 Beta Caroten Kontrolle 4 3 2 1 0 0 2 4 Jahre 6 8 Vitamin A: + 16% B-Carotene: + 7% Vitamin E: + 4% N = 223.606 Vitamin C: +/- 0% Selen: +/- 0% Prejudice 2 High dose chemotherapy helps against breast cancer Historische Vergleiche 100 ∆ = 20% 80 60 40 adjuvant, > 10 LN 20 0 0 12 24 Monate 36 48 Modifiziertnach: nach:Gianni Giannietetal., al.,JCO JCO1997 1997 Modifiziert 60 High-dose AC-CMF Adjuvante HD-Chemotherapie beim Mamma-Ca. (Rodenhuis et al., Lancet 1998) Prejudice 3 HRT is good for your heart, prevents cancer, stops cognitive decline, etc. etc. Part 3 Clinical studies – What is the patients‘ benefit ? Mastectomy vs. Lumpectomy Chirurgie - Radiotherapie Brusterhaltende OP Was für Studien ? Phase I Toxizität Phase II Wirkung Phase III Vergleich Phase IV „post-marketing“ Gentherapie Vero-IL-2 1-2 ml Injektion: Montag - Mittwoch - Freitag Metastasierendes Leiomyosarkom Injektionsstelle Injektionsstelle Metastase in der Glandula Parotis vor und 12 Monate nach Vero-IL-2 MRI Schädel vor und 12 Monate nach Vero-IL-2 Vakzination mit Hybridisat aus autologen Tumorzellen und allogenen dendritischen Zellen Kugler et al., Nat. Med. 2000 A.G., A.G.,**30.1.36, 30.1.36,Nierenzell-Ca. Nierenzell-Ca. 29.10.99 29.10.99 1.2.01 1.2.01 Was für Studien ? Phase I Phase II Toxizität Wirkung Phase III Vergleich Phase IV „post-marketing“ Herceptin (Trastuzumab) – humanisierter anti-HER2 Antikörper Zielt auf das HER2 Onkoprotein Hohe Affinität und Spezifität 95% human, 5% murin Vinorelbin + Herceptin Ansprechrate (%) 100 75 80 60 40 20 15 20 0 Burstein et al., JCO 2001 Vinorelbin Herceptin Vin+Her Cetuximab beim CRC 17.1.02 1.3.02 Was für Studien ? Phase I Toxizität Phase II Wirkung Phase III Phase IV Vergleich „post-marketing“ Morbus Hodgkin Stadium III + IV 100 ∆ = 32% 80 60 40 ABVD BEACOPP 1995 20 0 0 12 24 36 48 60 Quelle: GHSG 2001 Herceptin + Chemotherapie adjuvant Chemo 1 Chemo 2 Chemo 1 Chemo 2 Operation Herceptin Teilnahme: 5090 Frauen 478 Zentren aus 39 Ländern (2002-2005) Herceptin Adjuvant Romond et al., NEJM 2005 Herceptin Adjuvant Romond et al., NEJM 2005 Was für Studien ? Phase I Toxizität Phase II Wirkung Phase III Vergleich Phase IV „post- marketing“ Vioxx.................. Probleme bei klinischen Studien Übersteigerte Erwartungen (Phase I !) Zeitdruck der Ärzte Aufklärung der Patienten persönlicher Ehrgeiz Faustregel: was würde ich selbst wollen ?? Heilungsraten Innerhalb oder ausserhalb von Studien.......? 100 80 60 in out 40 20 0 Hodgkin Hoden Mamma Clinical studies - That‘s Why ? Kein Fortschritt in der Medizin ohne Studien
