Drug Treatment in Oncology Drug Treatment in Oncology

Drug
Drug Treatment
Treatment in
in Oncology
Oncology
Christoph Rochlitz
Part 1
Basic concepts
Beginn der systemischen
Therapie von Krebs
1943: Bombardement des Hafens von Bari
– Transporter mit 100 t Senfgas (Lost) getroffen
– Haut-, Schleimhautschäden, Agranulozytose
1946: Goodman, Rhoads, Jakobson
– erfolgreiche Behandlung des Lymphosarkoms der Maus mit NLost
– erste therapeutische Berichte bei menschlichen Lymphomen mit
N-Lost
Behandlungsprinzip N-Lost
Nicht
spezifisch
effektiv
Aber
toxisch
gesucht
Molekulares Verständnis
Molekulare Therapien
Tumorbiologie, rein rechnerisch
Zellteilungen
0
Zell- Tumorzahl masse
Klinik
100
1 ng
Krankheitsbeginn
3
keine Symptome
20
10
1 µg
1 mg
30
109
1g
Diagnose
40
1012
1 kg
Tod
10
10
6
keine Symptome
Vogelstein-Sequenz
Sequenz genetischer Ereignisse
70
60
50
40
30
20
10
0
se
M
et
as
ta
K
ar
zi
no
m
er
Po
ly
p
vi
llö
s
m
A
de
no
M
uc
os
a
Ki-ras
p53
APC
DCC
nach: Vogelstein et al.
Molekulare Pathogenese
normales Epithel
metastasierendes
Ca. (Androgen ∅)
17p loss
prämalignes Epithel
MMP
Expression
7q loss
8p loss
10q loss
frühes lokalisiertes Ca.
>>17p loss
1q amplif.
Xq amplif.
AR mutation
AR amplif.
P53 mutation
Rb loss, c-myc amplif.
Ras mutation, bcl-2 expr.
p16 mutation
p21 mutation
pHyde mutation
CAM mutation
Angiogenesis
erbB2, EGFR
16q loss
17p loss
21q loss
metastasierendes
Ca. (Androgen ⊕)
Caveolin-1
nm-23 loss
>17p loss
7p/q amplif.
8q amplif.
lokal fortgeschrittenes Ca.
„Tumorgene“
Onkogene
Tumorsuppressor Gene
DNA Reperaturgene
Angiogenese
Oncogene
=
Accelerator of Growth
Philadelphia Chromosom
Translokation t(9;22)
Kalidas et al., JAMA 2001
bcr-abl Gene and Fusion
Protein Tyrosine Kinases
Chromosome 22
Chromosome 9
c-bcr 1
2-11
2-11
Exons
CML Breakpoints
Introns
ALL Breakpoints
2-11
cabl
P210 Bcr-Abl
P185 Bcr-Abl
Adapted from Melo JV.
Blood. 1996;88:2375-2384.
Tumor Suppressor Gene
=
Decelerator of Growth
Verlust des p53 Gens
Chromosom 17p
p53
p53 Punktmutation
60
40
20
0
Prostata
Blase
Ösophagus
Lymphom
Kolon
Magen
100
Zervix
80
Mamma
%
Lunge
p53 Verlust/Mutation bei Krebs
R
1
DNA Reperaturgene
Korrektur von Onkogen-Schäden
Wiederherstellung der
Tumorsuppressor-Funktion
DNA Reparatur
Haber, NEJM 2000
MLH1, MSH2
MSS
N T
BAT25
N T
BAT26
N T
BAT40
N T
D17
N T
D2
NT
MSI and Outcome in CRC
(Gryfe, NEJM, 2000)
Angiogenese
VEGF; FGF, H-B EGF,
G-CSF, PDGF, IGF-1
Was muss die Zelle leisten ?
Lokal wachsen
Angiogenese
Loslösung aus dem
Zellverband
Invasion Bindegewebe
Invasion Blutgefässe
Überleben in der
Zirkulation (1:106)
Adhäsion Gefässwand
Infiltration ins
Gewebe
Lokales Wachstum in
„fremder“ Umgebung
Angiogenese
Part 2
Systemic therapies
Chemotherapy
Diagnose
Operation
neoadjuvant
adjuvant
Metastasen-Nachweis
palliativ/
kurativ
Ziele einer Chemotherapie
Das Therapieziel bestimmt den Grad
der Aggressivität der Behandlung !!
Chemotherapie-Nebenwirkungen
gefährlich
– Knochenmark
» Infekte
» Blutungen
– Diarrhoe
– Stomatitis
– Nephro-, Hepato-,
Pneumo-, Kardiotox.
– sekundäre Malignome
ungefährlich
(aber belastend !)
–
–
–
–
–
–
Haarausfall
Übelkeit/Erbrechen
Nagelveränderungen
Krankenhausaufenthalte
sexuelle Störungen
psychische + soziale
Veränderungen
Wirkung
Therapeutischer Index =
Nebenwirkungen
warum Kombinations-Chemotherapien ?
Heterogeneität des Tumors
Verhinderung von Resistenzentwicklung
Synergismus
Streuung von Nebenwirkungen
Empirie !!
C O P P
Tumor
Knochenmark
Neurotoxizität
Lympholyse
COPP
Erfolgskriterien für eine Chemotherapie
weich
–
–
–
–
subjektive Besserung
Schmerzlinderung
Gewichtszunahme
Verkleinerung von Ergüssen
hart
– Verkleinerung eines messbaren,
morphologischen Tumorparameters
Definition einer Tumorremission
d
e
c
f
a
b
aa xx bb ++ cc xx dd ++ ee xx ff
Quantitative Beurteilung des Therapieerfolgs
0%
Vollremission (CR)
Partielle Remission (PR)
<50%
Minimal Response (MR)
<75%
Stabilisierung (SD)
100%
Progression (PD)
>125%
4,5 x 4,0 = 18,0 cm2
= 51,0 cm2
+
6,0 x 5,5 = 33,0 cm2
7,84 : 51.0 = 15,4 % = PR
2,8 x 2,8 = 7,84 cm2
Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.
9.1.02
4.4.02
Lymphangiosis and pleural effusion
Kurative Chemotherapie
Hodenkarzinome
1970
Metastasen
1999-2003
Tour de France
Cisplatin
Cisplatin
Hodenkarzinome
90
80
70
60
50
40
1979:
1979: Cisplatin
Cisplatin
Heilungsrate
30
20
10
0
vor 1979
heute
Hoden-Ca: 3 Zyklen BEP
Palliative Therapie
Definition:
Metastasierte Situation, keine
Heilung möglich
Ziele:
Verbesserung der LQ,
Verlängerung Überleben
Mittel:
Chemotherapie
Radiotherapie
Hormontherapie
Antikörper
Palliative Chemotherapie
Festlegung zumindest eines Verlaufsparameters
2 Behandlungszyklen (6-8 Wochen)
Kontrolluntersuchung
Progression
andere Therapie
stabil oder
besser
alle ca. 2 Monate
Neoadjuvante Therapie
Definition:
Präoperativ
Ziele:
Tumorverkleinerung zur
Verbesserung/Ermöglichung
einer Operation
Mittel:
Chemotherapie
Radiotherapie
Hormontherapie
Antikörper
Neoadjuvant chemotherapy in BC
Wolmark, JNCI 2001
Neoadjuvante Chemotherapie ?
ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen
(NSABP B
-18: 1523 Patienten)
B-18:
adjuvant neoadjuvant
(%)
CR/PR
BE (> 5cm)
DFS (5 y)
OS (5 y)
Wolmark, JNCI 2001
8
67
80
36/44
22
67
80
Adjuvante Therapie
Definition:
Ziele:
Mittel:
Postoperativ, keine Metastasen
nachweisbar
Verminderung der
Rezidivwahrscheinlichkeit,
Verzögerung des
Rezidivzeitpunkts
Chemotherapie
Hormontherapie
Radiotherapie
Antikörper
Adjuvante Therapie: Heilung vs. Lebensverlängerung
Mittleres Überleben
Heilungsrate
100
100
51 %
75
75
%
%
50
50
17 %
25
5,5
Jahre
5y
25
32 %
>10 y
3 vs. 8,5 Jahre
5y
32 vs. 49 %
>10 y
Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium
schlecht auf eine Chemotherapie ansprechen
Pankreaskarzinom
Leberkarzinom
Gallengangskarzinom
Schilddrüsenkarzinom
Endometriumkarzinom
Alveolarzellkarzinom
der Lunge
Malignes Melanom
Nierenzellkarzinom
Tumoren, bei denen eine Chemotherapie in fortgeschrittenem Stadium lebensverlängernd wirken kann
CML, CLL
Plasmozytom
niedrigmaligne NHL
Ovarialkarzinom
(nicht-) kleinzelliges
Bronchialkarzinom
Kopf- und
Halskarzinom
Magenkarzinom
Osteosarkom
Blasenkarzinom
Mammakarzinome
Dickdarmkarzinom
Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium
durch Chemotherapie heilbar sind
AML, ALL
Morbus Hodgkin
hochmaligne NHL
Hodenkarzinom
(Ovarial-Ca.)
(kleinzelliges
Bronchial-Ca.)
Wilms Tumor
Rhabdomyosarkom
Ewingsarkom
Neuroblastom
Chorionkarzinom
Medikamentenkosten
6 Wochen CMF: 115,
115,-- SFr
6 Wochen Taxotere
/Epirubicin +
Taxotere/Epirubicin
Herceptin +
Avastin
Avastin:: 27.000,
27.000,-- SFr
+ ca
/Monat
ca.. 13.500,
13.500,-- SFr
SFr/Monat
„Erhaltungstherapie“ nach Chemo
Part 3
Clinical studies - Why ?
Clinical Studies in Oncology
Prejudices………
Prejudice 1
Vitamines are
fighting cancer
Beta Caroten und Lungenkrebs
(Heinonen et al., NEJM 1994)
Inzidenz Lungenkrebs (%)
30.000 Raucher, 50-69 j.
6
5
Beta Caroten
Kontrolle
4
3
2
1
0
0
2
4
Jahre
6
8
Vitamin A: + 16%
B-Carotene: + 7%
Vitamin E: + 4%
N = 223.606
Vitamin C: +/- 0%
Selen: +/- 0%
Prejudice 2
High dose chemotherapy
helps against breast cancer
Historische Vergleiche
100
∆ = 20%
80
60
40
adjuvant, > 10 LN
20
0
0
12
24
Monate
36
48
Modifiziertnach:
nach:Gianni
Giannietetal.,
al.,JCO
JCO1997
1997
Modifiziert
60
High-dose
AC-CMF
Adjuvante HD-Chemotherapie beim Mamma-Ca.
(Rodenhuis et al., Lancet 1998)
Prejudice 3
HRT
is good for your heart, prevents cancer,
stops cognitive decline, etc. etc.
Part 3
Clinical studies – What is the
patients‘ benefit ?
Mastectomy vs. Lumpectomy
Chirurgie - Radiotherapie
Brusterhaltende OP
Was für Studien ?
Phase I
Toxizität
Phase II
Wirkung
Phase III
Vergleich
Phase IV
„post-marketing“
Gentherapie Vero-IL-2
1-2 ml
Injektion: Montag - Mittwoch - Freitag
Metastasierendes Leiomyosarkom
Injektionsstelle
Injektionsstelle
Metastase in der Glandula Parotis
vor und 12 Monate nach Vero-IL-2
MRI Schädel vor und
12 Monate nach Vero-IL-2
Vakzination mit Hybridisat aus autologen
Tumorzellen und allogenen dendritischen Zellen
Kugler et al., Nat. Med. 2000
A.G.,
A.G.,**30.1.36,
30.1.36,Nierenzell-Ca.
Nierenzell-Ca.
29.10.99
29.10.99
1.2.01
1.2.01
Was für Studien ?
Phase I
Phase II
Toxizität
Wirkung
Phase III
Vergleich
Phase IV
„post-marketing“
Herceptin (Trastuzumab) –
humanisierter anti-HER2 Antikörper
Zielt auf das HER2
Onkoprotein
Hohe Affinität und
Spezifität
95% human, 5% murin
Vinorelbin + Herceptin
Ansprechrate (%)
100
75
80
60
40
20
15
20
0
Burstein et al., JCO 2001
Vinorelbin
Herceptin
Vin+Her
Cetuximab beim CRC
17.1.02
1.3.02
Was für Studien ?
Phase I
Toxizität
Phase II
Wirkung
Phase III
Phase IV
Vergleich
„post-marketing“
Morbus Hodgkin Stadium III + IV
100
∆ = 32%
80
60
40
ABVD
BEACOPP
1995
20
0
0
12
24
36
48
60
Quelle: GHSG 2001
Herceptin + Chemotherapie adjuvant
Chemo 1 Chemo 2
Chemo 1 Chemo 2
Operation
Herceptin
Teilnahme: 5090 Frauen
478 Zentren aus 39 Ländern (2002-2005)
Herceptin Adjuvant
Romond et al., NEJM 2005
Herceptin Adjuvant
Romond et al., NEJM 2005
Was für Studien ?
Phase I
Toxizität
Phase II
Wirkung
Phase III
Vergleich
Phase IV
„post-
marketing“
Vioxx..................
Probleme bei klinischen Studien
Übersteigerte Erwartungen (Phase I !)
Zeitdruck der Ärzte
Aufklärung der Patienten
persönlicher Ehrgeiz
Faustregel:
was würde ich selbst wollen ??
Heilungsraten
Innerhalb oder ausserhalb von Studien.......?
100
80
60
in
out
40
20
0
Hodgkin
Hoden
Mamma
Clinical studies - That‘s Why ?
Kein Fortschritt in der Medizin ohne Studien