Molekularpathologie von Kopf-Hals-Tumoren
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Molekularpathologie von KopfHals-Tumoren Sylvia Höller Pathobasic 16.06.15 Plattenepithelkarzinome der Kopf-HalsRegion Ätiologie: – Alkohol – Tabak, Betel Nuss (C:G>A:T) – HPV (v.a. HPV 16) Genetische Veränderungen Multistep Model • Dysplasie invasiven Karzinom • • • • Tumorsuppressor Gene: TP53, RB1, p16 Oncogene: CyclinD1 und EGFR LOH: 3p, 4p, 5q, 8p, 10p, 18q, 21q Numerische Alterationen: del 1p, 4, 5q, 6q, 9p, 11, 13q, 18q, 21q, gain 3q, 8q, 11q, 16p, 17q, 19, 20q, 22q Genetisches Progressionsmodel 9p loss Normale Mukosa 13p loss 17p loss Benigne Hyperplasie 1q loss 13q loss 14q loss TP53 Mutation Dysplasie 6p loss 8q loss 4q loss Carcinoma in situ Invasion Next generation sequencing Plattenepithelkarzinome sind sehr heterogen in ihrem Mutationsprofil • • • • • TP53 ca. 50% NOTCH1 P16 PIK3CA HRAS Sun et al. Ann. N.Y. Acad. Sci 1333 (2014) 33-42 HPV positive SCC vs. negative • mehr Punktmutationen als HPV negative SCC • möglicherweise deutlich weniger TP53 Mutationen • PIK3CA Mutationen oder Amplifikationen und PTEN Inaktivierungen (LOH oder Mutation) häufiger HPV positive SCC vs. negative • HPV Integration Amplifikation von Onkogenen und Inaktivierung von Tumorsuppressoren, inter- and intrachromosomale Rearrangements • Unterschiedliche Muster an DNA Methylierung und veränderte Genexpression Involvierte Pathways • p53 Pathway (TP53) • mitogene Pathways (RAS/PI3K/mTOR pathway, PIK3CA, HRAS) • Zellzyklus (CDKN2A) • Notch Pathways (NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3) • Zellkommunikation und Zelltod (FAT1, CASP8) Mögliche Biomarker • Tumoren mit funktionalem p53 reagieren besser auf Chemotherapie Chemotherapeutika unabhängig von p53 evt. erfolgreicher bei inaktivem p53 Therapeutische Ansätze EGFR signaling pathway: • Monoklonale Antikörper : Cetuximab, Panitumumab • Tyrosinkinase-Inhibitoren: Gefitinib , Erlotinib Resistenzen: BRAF Mutation, PTEN loss, KRAS Mutation, EGFR Amplifikation etc. Therapeutische Ansätze P13K/AKT/mTOR Pathway (aktiv in 70%) Aber: mTOR Inhibitoren negatives feedback Insulin like growth factor PI3K/AKT mTOR Zusammenfassung SCC • Genetische Alterationen sind divers und komplex • HPV positive und/oder Tabak Genuss führen zu distinkten genetischen Veränderungen Speicheldrüsenkarzinome • Mucoepidermoides Karzinom: – t(11;19): MECT1/MAML2 Fusion: aktiviert NOTCH1 (ca. 60%) CAVE: kommt auch im Warthin Tumor vor • Adenoid zystisches Karzinom: – t(6;9): MYB/NFIB Fusion: ca. 80%, – NOTCH1 und FGFR2 Mutationen (ca. 10%) Bislang keine personalisierte Medizin
