Fast-Track-Chirurgie

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Fast-Track-Chirurgie
Lyme-Borreliose
Medulloblastome
Therapeutische
Krebsimpfung
Pädiatrix 2/2012
Quelle: picture alliance/Science Photo Library
Therapeutische Krebsimpfung –
wann sind wir soweit?
von
Dr. Eva A. Schulte
New York in den 1890er Jahren: Bei der Untersuchung einer Patientin mit fortgeschrittenem
Sarkom beobachtete der Mediziner William
B. Coley eine Metastasenregression, nachdem
die Patientin an einer bakteriellen Infektion erkrankt war. Er entwickelte seine Idee weiter und
behandelte in den nächsten 40 Jahren mehr als
1 000 Patienten mit inoperablen Tumoren unter
anderem mit Extrakten aus Streptokokkenkulturen [1]. Das Konzept der Immunstimulation
zur Tumorbehandlung war geboren und hat in
den Grundzügen auch gut 100 Jahre nach Coley Bestand: Es beruht auf der Vorstellung, das
Immunsystem für eine Attacke auf Tumorzellen „scharf zu machen“. Über die Jahre wurde
Coleys Ansatz immer weiterentwickelt und so
wird heute unter anderem das Bacille CalmetteGuérin (BCG), ein Anfang des 20. Jahrhunderts
aus Rindertuberkelbazillen durch wiederholte
Fortzüchtung abgeschwächter (attenuierter)
Lebendimpfstoff gegen die Tuberkulose, bei
Harnblasenkrebs erfolgreich als Immunmodulator eingesetzt [2, 3].
Mit den immer umfassenderen Erkenntnissen über das Immunsystem in den Jahrzehnten
nach Coleys ersten Forschungen wurde deutlich, dass eine antigenspezifische Aktivierung
des Immunsystems die Tumortherapie deutlich
verbessern würde. Denn wäre das Immunsys-
tem erst einmal gezielt aktiviert, sollte es nicht
nur fähig sein, eine körperweite Suche nach
vergleichbaren verdächtigen Zellen zu initiieren und diese zu beseitigen, sondern sich auch
entsprechende Tumorantigene zu merken, sodass eine erneute Abwehr bei rezidivierenden
Tumoren schnell möglich sein sollte [4].
Von der Theorie zur Praxis
So weit die Theorie, doch in der Praxis war
und ist der durchschnittliche Tumor häufig nur
schwer – auch von einem gezielt stimulierten
Immunsystem – zu fassen. Das liegt daran, dass
die meisten Tumoren nur schwach immunogen
sind, was bedeutet, dass sie in ihren Eigenschaften normalen, gesunden Zellen zu ähnlich
sind, um vom Immunsystem als fremd erkannt
zu werden. Eine Ausnahme bilden hier Tumoren, die durch virale oder bakterielle Pathogene
ausgelöst werden, wie zum Beispiel Leberkrebs
durch Hepatitis-B-Virus (HBV), Gebärmutterhalskrebs durch bestimmte Hochrisiko-Serotypen des humanen Papilloma-Virus (HPV) oder
einige Magenkarzinome durch Helicobacter pylori [5– 7]. Gegen HBV und HPV werden seit
einigen Jahren erfolgreich Schutzimpfungen in
der klinischen Praxis eingesetzt, die für Immunität gegenüber den entsprechenden PathogePädiatrix 2/2012
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Ein wichtiger Effektor des Immunsystems im Kampf gegen Tumore sind zytotoxische T-Zellen (CTL, cytotoxic T
lymphocytes), die Tumore anhand ihrer
spezifischen Antigene erkennen und zerstören können. Als Teil des adaptiven Immunsystems müssen naive CTL erst über
antigenpräsentierende Zellen (APCs) aktiviert (primed) werden. Wichtige APCs
im menschlichen Körper sind die dendritischen Zellen (DCs), die in nahezu allen
Geweben als Wächterzellen extrazelluläre Bestandteile aufnehmen und analysieren. Phagozytierte Bestandteile werden
intrazellulär zerlegt und mithilfe von
MHC(Major Histocompatibility Complex)-Molekülen an der DC-Oberfläche
präsentiert, wodurch naive T-Zellen reifen und für einen Kampf gegen maligne
Zellen aktiviert werden können.
nen sorgen und somit gegen die mit diesem Pathogenen assoziierten Krebsarten schützen [8].
Auf ein weiteres Problem neben der geringen Immunogenität einiger Krebsarten macht
Dr. Harpreet Singh, Chief Scientific Officer der
Immatics Biotechnologies GmbH mit Sitz in
Tübingen und München, aufmerksam: „Tumore haben durchaus eine Möglichkeit zur Gegenwehr gegen das Immunsystem entwickelt, die
zum Teil erst ausgeschaltet werden muss, damit therapeutische Ansätze, bei denen das Immunsystem stimuliert wird, überhaupt greifen
können.“ Dabei kann die tumoreigene Abwehr
des Immunsystems sehr vielfältig sein [9]: Einige Tumoren aktivieren dabei genau den Regulationsmechanismus, der in einem gesunden
Körper nach einer CTL-Aktivierung vor einer
Überreaktion des Immunsystems schützt.
Dies sind nur zwei Gründe, warum im Bereich der therapeutischen Krebsimpfstoffe die
Erfolgsbilanz trotz einer Vielzahl von Studien
und Forschungsansätzen bisher eher ernüchternd ist [10]. Der Mitbegründer von Immatics
nennt noch einen weiteren: „Viele therapeutische Krebsimpfstoffe sind – genauso wie Impfstoffe im Allgemeinen – nicht sofort wirksam,
sondern benötigen Zeit, bis sich ihre Wirkung
entfaltet. Das heißt, die Wirkung kann zum Teil
erst verspätet – meist um mehrere Monate – bePädiatrix 2/2012
obachtet werden. Dieser verspätete Effekt von
Krebsimpfstoffen muss in der Entwicklung von
Anfang an einkalkuliert werden.“ Trotz dieser
Schwierigkeiten rechtfertigen die zu erwartenden Vorteile einer funktionierenden therapeutischen Krebsimpfung alle Anstrengungen, denn
„im Gegensatz zu den herkömmlichen Therapien sind therapeutische Krebsimpfungen sehr
gut verträglich und werden das Überleben der
Patienten deutlich verbessern“, prophezeit
Singh, dessen Firma mehrere vielversprechende Vakzinkandidaten in unterschiedlichen Studienphasen untersucht.
Tumorassoziierte Peptide als
Krebsimpfstoff in der Pipeline
Einer dieser Hoffnungsträger befindet sich unter dem Namen IMA901 in einer Phase-III-Studie gegen Nierenkrebs. Ansatzpunkt für diese
Krebsimpfung sind sogenannte Tumor-assoziierte Peptide (TUMAPs). „Bei den TUMAPs
handelt es sich um kurze Eiweißbruchstücke“,
erklärt Singh, „die an der Oberfläche nahezu
jeder Zelle gebunden sind.“ Immatics ist nach
mehr als 20 Jahren akademischer und industrieller Forschung das einzige Unternehmen weltweit, das in der Lage ist, die bei Tumorzellen
natürlich vorkommenden TUMAPs im großen
Maßstab zu charakterisieren. Einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Impfstoffkandidaten sieht Singh vor allem darin, dass
in den Vakzinen von Immatics nicht nur ein
Tumorantigen adressiert wird, sondern gleich
mehrere. „Unsere Impfstoffe sind Cocktails
von zehn bis 15 Peptiden“, so der CSO der Biotechnologiefirma. „Sie sind alle naturidentisch,
das heißt, sie kommen natürlich im Körper vor,
können aber von uns synthetisch hergestellt
und somit in beliebigen Mengen wie ein Fertigarzneimittel produziert werden.“ Da jede
Tumorart über unterschiedliche TUMAPs verfügt, wird auch gegen jeden Tumor ein eigener
Peptidcocktail entwickelt.
Mittlerweile besitzt Immatics Impfstoffe gegen Nieren-, Darm-, Hirn- und Magenkrebs in
der Produktpipeline. Der synthetisch hergestellte Anti-Tumor-Peptid-Cocktail wird als gefriergetrocknetes Pulver an die Kliniken geliefert
und in Wasser gelöst intradermal dem Patienten appliziert. „Die Tumorpeptide werden auf
dermale (und durch einen parallel applizierten
Immunmodulator aktivierte) dendritische Zellen beladen, die zusammen mit den TUMAPs in
den Lymphknoten wandern und dort naive T-
Krebsimpfung
Zytotoxische T-Zellen gezielt
aktivieren
Krebsimpfung
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Abbildung 1:
Schematische
Übersicht über
den Ablauf und
die Wirkung einer
Krebsimpfung mit
dendritischen Zellen
Dendritische Vorläuferzellen werden
aus dem Blut des
Patienten gewonnen,
im Labor mit Tumorantigen/en beladen
und zur Reifung gebracht. Anschließend
erfolgt die Injektion
in den Patienten, wo
die reifen DCs gezielt
T-Zellen gegen den
Tumor aktivieren.
Quelle: Erika Heil/art
for biomed
Zellen aktivieren. Diese nun tumorspezifischen
zytotoxischen T-Lymphozyten beginnen sich zu
teilen, schwärmen aus der Blutbahn und dem
lymphatischen System in Richtung Gewebe aus
und leiten eine zerstörerische Immunreaktion
gegen die Zellen ein, die die entsprechenden
TUMAPs auf ihrer Oberfläche tragen“, erklärt
der Biochemiker.
Scharfgeschaltete dendritische
Zellen – autologe Immuntherapie
Dass aktivierte antigenpräsentierende Zellen
und allen voran dendritische Zellen sich gut
als Ansatzpunkt für therapeutische Krebsimpfstoffe eignen, beweist Sipuleucel-T (Provenge®
oder APC8015), das im Jahr 2010 als erster therapeutischer Krebsimpfstoff die Zulassungskriterien der Food and Drug Association (FDA)
erfüllte. Im Gegensatz zu dem Ansatz von Immatics werden bei Sipuleucel-T allerdings direkt DCs des Patienten verwendet und ex vivo
mit einem tumorspezifischen Protein beladen.
Bei Sipuleucel-T handelt es sich dabei um ein
Fusionsprotein aus der prostataspezifischen
sauren Phosphatase (PAP) und dem Immunstimulator GM-CSF. Die so beladenen reifen DCs
werden dem Patienten anschließend wieder
injiziert und bewirken immunologisch dann
die grundsätzlich gleichen Reaktionen gegen
die Krebszellen, die auch durch die TUMAPs
ausgelöst werden, nur mit einem anderen Zieltumor. Da für Sipuleucel-T patienteneigenes
zelluläres Material die Basis für den Impfstoff
bildet, spricht man auch von einer autologen
zellulären Immuntherapie. Und gerade die Verwendung von patienteneigenen DCs wird in
der Zukunft wohl von entscheidender Bedeutung sein, denn eine Therapie mit Sipuleucel-T
ist zeit- und damit kostenaufwendig. Zudem
wird mit Sipuleucel-T im Gegensatz zu dem
Ansatz von Immatics nur ein einziges Antigen
adressiert.
Breites Antigenspektrum für
verbesserte Wirksamkeit
Wie wichtig ein breites Antigenspektrum für
den Erfolg einer Krebsimpfung sein kann, zeigen die Ergebnisse der Forschungsgruppe Experimentelle Immuntherapie des Universitätsklinikums Erlangen, wo man schon seit mehr
als zehn Jahren auf DCs zur Behandlung des
malignen Melanoms setzt. „Bei unseren ersten
klinischen Studien beim metastasierten Melanom waren die DCs nur mit einem Tumorpeptid beladen“, erklärt die Leiterin PD Dr. Beatrice Schuler-Thurner. Beobachtet wurden eine
Immuninduktion und auch die Rückbildung
einiger Metastasen, aber leider keine Lebensverlängerung. Diese wurde erst in den nachfolgenden Studien erreicht, bei denen ein breiteres
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A
B
Pädiatrix 2/2012
Ein weiterer Vorteil der DC-Vakzine liege
darin, dass durch die DC-Maturation ex vivo
der Einsatz von Zytokinen in vivo reduziert
und damit die Gefahr von unerwünschten immunologischen Wirkungen vermindert werde.
Ebenfalls vorteilhaft sei, dass DCs prinzipiell
mit den unterschiedlichsten Antigenen in der
Form von Peptid, Protein, RNA oder DNA
beladen werden können. Die Experimentelle
Immuntherapie in Erlangen darf derzeit DCs
produzieren, die entweder mit Tumorpeptiden, mit spezifischer tumorantigenkodierender RNA oder mit autologer Tumor-RNA, also
RNA aus dem Tumor eines Patienten, beladen
wurde. Der zweite Ansatz wird derzeit in einer
aktuellen Studie untersucht, „während für die
nahe Zukunft der Start einer von den regulatorischen Behörden bereits bewilligten multizentrischen Phase-III-Studie an Patienten mit
Uveamelanom geplant ist, bei denen die DCs
mit autologer Tumor-RNA beladen sind“, stellt
Schuler-Thurner die Pläne für die Zukunft dar.
Körpereigene Bremse ausschalten:
Monoklonaler Antikörper verhindert
Abschalten der T-Zell-Antwort
Eine ergänzende Option könnte dabei in den
nächsten Jahren vielleicht auch das 2011 in den
USA für die Behandlung von Melanomen zugelassene Medikament Ipilimumab (Yervoy®)
sein. Bei Ipilimumab handelt es
sich um einen monoklonalen Antikörper, mit dem eine CTLA4-assoziierte (cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4, auch CD152)
Hemmung der CTL-Aktivierung
unterbunden
werden
kann.
CTLA4 ist ein Schlüsselelement
für die Begrenzung der CTL-vermittelten Immunantwort. Für die
Aktivierung von CTLs bedarf es
zusätzlich zu einem antigenspezifischen Signal durch eine APC
auch einiger antigenunspezifischer, kostimulatorischer Signale,
z. B. durch CD80 und CD86 oder
andere Mitglieder der B7-Familie. Diese werden wie auch der
Antigen-MHC-I-Komplex auf der
Oberfläche von APCs exprimiert
und können die Stimulation von
T-Zellen steigern, indem sie an
CD28 auf der Oberfläche einer
T-Zelle binden (Abbildung 2).
Krebsimpfung
Antigenspektrum (MHC-Klasse-I- und -II-Peptide unter anderem zu MAGE-3, MAGE-1 und
MelanA) zum Einsatz kam. „Von den zwölf nur
mit Vakzination behandelten Patienten mit metastasiertem Stadium-IV-Melanom dieser 1999
gestarteten und 2002 publizierten Studie leben
heute noch drei“, so Schuler-Thurner, „während
das zu erwartende Überleben dieser Patientenpopulation bei etwa acht Monaten lag. Auch in
einer Nachfolgestudie mit einer weit größeren
Probandengruppe, die heuer veröffentlicht werden soll, konnten wir eine Vervielfältigung des
medianen Überlebens beobachten.“ Da es sich
bei der Vakzination mit DCs um eine technisch
sehr anspruchsvolle Methode handelt, besteht
zwischen der Forschungsgruppe und einer großen deutschen Biotechnologiefirma auch eine
Kooperation zur Entwicklung eines „DC-Kits“,
mit dem am Ende geeignete DCs durch mehrere Labore an größere Anwendergruppen geliefert werden können.
Einen großen Vorteil dieses Ansatzes in der
Tumorbekämpfung sieht Schuler-Thurner darin, „dass wir ex vivo überprüfen können, ob
die DCs wirklich ausreichend gereift sind und
wir sicherstellen können, dass sie mit den entsprechenden Tumorantigenen beladen sind.“
Bei der Injektion von Tumorantigenen mit Adjuvans könne ein solches DC-Targeting nicht
garantiert werden, was die Gefahr einer antigenspezifischen Toleranzinduktion beinhalte.
Abbildung 2:
Schematische
Darstellung der
Wirkung von Ipilimumab bei der
APC-induzierten
T-Zell-Reifung
A zeigt die normale
T-Zell-Aktivierung
über B7/CD28-Bindung sowie deren
Hemmung durch die
zeitlich versetzte
B7/CTLA-4 Bindung.
B verdeutlicht, wie
durch die Bindung des
anti-CTLA-4mAB Ipilimumab diese Inhibition unterbunden wird.
AP-Zelle=antigenpräsentierende Zelle
MHC=Major Histocompatibility Complex
TCR=T-Zell-Rezeptor
Ag=Antigen
CTLA-4=cytotoxic
T-lymphocyte-associated antigen 4
B7=Familie von
antigenunspezifischen,
stimulatorischen
Signalen
Quelle: Erika Heil/art
for biomed, modifiziert nach [12]
Krebsimpfung
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Abbildungen 3 –6:
Reife dendritische
Zellen in Kulturmedium
Quelle: Experimentelle
Immuntherapie, Hautklinik, UK Erlangen
Dies führt zusammen mit der MHC-I-Antigen-Präsentation am TCR (T cell receptor) zu
einer Aktivierung der CTL. Eine Inhibition der
T-Zellstimulation erfolgt über CTLA4, das ein
dem CD28 homologer Oberflächenrezeptor auf
T-Zellen ist und als Liganden ebenfalls CD80/
CD86 hat. CTLA4 wird zwei bis drei Tage nach
einer Immunstimulation produziert. Im Gegensatz zu CD28 bewirkt eine Bindung von CTLA4
an CD80/CD86 eine Hemmung der T-Zellstimulation und kann somit die T-Zell-vermittelte
Immunantwort abschalten: Aus einer aktivierten T-Zelle wird eine inhibierte T-Zelle. Ausschlaggebend für die Funktion dieses Systems
ist zum einen die zeitlich versetzte Produktion
von CTLA4 im Vergleich zu CD28 sowie zum
anderen seine dann größere Bindungsaffinität
gegenüber kostimulatorischen Liganden der
B7-Familie. Wie wichtig diese Begrenzung ist,
haben Untersuchungen an CTLA4-defizienten
Mäusen gezeigt, die innerhalb von Wochen
nach der Geburt an lymphoproliferativen Störungen und dadurch bedingtem Organversagen starben. Bei Tumoren scheint CTLA4 einer
der wichtigsten negativen Regulatoren gegen
eine CTL-vermittelte Immunantwort zu sein.
Diese Beobachtungen führten zu dem Ansatz,
die CTL-vermittelte Immunantwort gegen einen Tumor durch Inhibition von CTLA4 zu verstärken. Dies gelingt nun mit dem anti-CTLA4mAb Ipilimumab, der sich spezifisch an den
CTLA-4-Oberflächenrezeptor setzt und diesen
somit blockiert. Eine Abschaltung der T-Zellantwort ist damit auf dem üblichen Weg nicht
möglich.
Sowohl Schuler-Thurner von der Universität Erlangen als auch Singh von Immatics sehen
grundsätzlich ein großes synergistisches Potenzial in der Kombination eines solchen Antikörpers mit einem therapeutischen Tumorimpfstoff, machen aber beide auch auf die Risiken
des Ipilimumab-Ansatzes aufmerksam. Schließlich würde durch „Ipilimumab die Bremse bei
allen T-Zellen des Immunsystems gelockert“,
gibt Singh zu bedenken. Dabei kann es neben den erwünschten auch zu unerwünschten
Wirkungen kommen, im Fall von Ipilimumab
gehören dazu vor allem zum Teil schwere Autoimmunreaktionen.
der therapeutischen Tumorimpfung optimistisch. Zum einen würden für das nächste Jahr
wegweisende Ergebnisse einer Reihe von Phase-III-Studien erwartet, zum anderen würde
das Verständnis über die Wirkungsweise des
Immunsystems stetig ansteigen. Langfristig
geht Singh davon aus, dass Medikamente und
damit auch Krebsimpfstoffe in den nächsten
Jahren gezielter, also personalisierter verabreicht werden. Auch Schuler-Thurner sieht
darin die Zukunft: „Wir glauben an eine personalisierte Therapie von Krebs, die durch rasant
zunehmende Biomarkeranalysen von Tumoren
und zielgenaue Beeinflussung des Immunsystems durch Vakzination geprägt sein wird.“
Die Krebstherapie hätte damit von ihren ersten
unspezifischen Anfängen durch Coley um die
letzte Jahrhundertwende einen langen Weg zurückgelegt.
Weitere Informationen
•
[email protected]
•
www.immatics.com
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Personalisierte Krebsimpfstoffe als
Ziel für die Zukunft
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Poschke I et al.: Camouflage and sabotage: tumor
Trotz der immer noch vorhandenen Probleme
sehen Singh und Schuler-Thurner die Zukunft
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escape from the immune system. Cancer Immunol
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Pädiatrix 2/2012