Dickdarmkrebs und Vererbung

Tumordisposition
Dickdarmkrebs und Vererbung
Bei der Diagnostik und Prävention des Kolorektalen Karzinoms spielt die
Stammbaum-Beurteilung eine wesentliche Rolle
Pro Jahr erkranken über 70000 Menschen in Deutschland
an einem Kolorektalen Karzinom (CRC). Damit stellt
es die zweithäufigste Krebserkrankung und zugleich die
zweithäufigste Krebstodesursache dar. Es wird geschätzt,
dass der Tumorentstehung in etwa fünf Prozent der CRCFälle eines der heute bekannten erblichen Krebsdispositionssyndrome zugrunde liegt.
Die meisten Formen erblicher Krebsdisposition beruhen
auf Keimbahn-Mutationen eines Tumorsuppressorgens
beziehungsweise DNA-Reparaturgens und werden autosomal-dominant vererbt. Somit haben Kinder und andere
erstgradige Verwandte eines Mutationsträgers ein Risiko
von 50 Prozent, ebenfalls Träger der entsprechenden pathogenen Mutation zu sein. Diese liegt als KeimbahnMutation in allen Zellen des Körpers vor, welche quasi
den ersten Schritt der Karzinomentstehung bereits vollzogen haben. Da das Lebenszeitrisiko für ein Malignom bei
den meisten Formen erblicher CRC-Disposition unter
100 Prozent liegt, erkranken nicht alle Mutationsträger
an Krebs – dies ist bei der Stammbaum-Beurteilung zu
berücksichtigen.
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Diagnostik: Histologie, genetische Beratung
Entsprechend dem autosomal-dominanten Erbgang und
erhöhten Tumorrisiko aufgrund der Keimbahn-Mutation
eines Tumorsuppressorgens gelten allgemein als Hinweise
auf eine erbliche Krebsdisposition:
 Erkrankung weiterer Familienmitglieder an einem CRC
oder Malignom des entsprechenden Tumorspektrums;
 Junges Erkrankungsalter (CRC vor 50. Lebensjahr).
 Erkrankung einer Person an mehreren, unabhängig entstandenen Tumoren.
 Vorliegen besonderer Merkmale (z.B.Polyposis coli).
Entsprechende Hinweise sollten Anlass zur weiteren Abklärung sein. Im Rahmen einer genetischen Beratung
wird der Stammbaum der Familie über mindestens drei
Generationen aufgezeichnet. Anhand des Musters der
aufgetretenen Tumorerkrankungen – und ergänzend der
histologischen Befunde – kann sich dann der Verdacht
auf ein bestimmtes Krebsdispositionssyndrom erhärten.
Testung von Blutsverwandten
Die molekulargenetische Diagnostik dient der Identifika-
Erbliche Krebsdisposition
beruht meist auf Keimbahn-Mutationen eines
DNA-Reparaturgens.
tion der pathogenen Mutation, womit die Verdachtsdiagnose bestätigt und die Grundlage für die Testung von
Blutsverwandten geschaffen wird. Sie ist nur auf dem Boden einer möglichst genauen klinischen Differenzialdiagnostik sinnvoll durchführbar; eine ungerichtete Analyse
der verschiedenen Krebsdispositions-Gene wäre dagegen
ineffektiv. Die initiale molekulargenetische Diagnostik
sollte nach Möglichkeit bei einer von einem CRC oder
Tumor des entsprechenden Tumorspektrums betroffenen
Person erfolgen. Denn im Falle eines unauffälligen Befundes kann (selbst bei Vorliegen der vermuteten CRCDisposition in der Familie) der fehlende Mutationsnachweis darauf beruhen, dass die Person das Krankheitsgen
nicht geerbt hat. Oder aber dadurch bedingt sein, dass
sie zwar die familiäre Mutation trägt, diese aber mit den
aktuell verfügbaren Methoden nicht nachweisbar ist.
Erbliche CRC-Disposition – was nun?
Wurde eine erbliche CRC-Disposition nachgewiesen, so
ergeben sich weitreichende Konsequenzen:
 Ein intensiviertes Vorsorgeprogramm bezüglich CRC
ist angezeigt.
 Ein intensiviertes Vorsorgeprogramm hinsichtlich
Tumoren anderer Organe ist je nach Form der erblichen
CRC-Disposition ebenfalls anzuraten.
 Weitere Familienmitglieder können ebenfalls die pathogene Mutation tragen.
 Eine prädiktive Testung der Blutsverwandten ist möglich, falls die familiäre Mutation beim Indexpatienten
nachgewiesen wurde. Zuvor muss eine Beratung durch
einen Facharzt für Chirurgie beziehungsweise Innere
Medizin und einen Humangenetiker erfolgen sowie eine
psychoonkologische Beratung angeboten werden (siehe
hierzu auch die „Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen“ der Bundesärztekammer).
Foto: Fotolia
Lynch-Syndrom als häufigste CRC-Disposition
Das Lynch-Syndrom wird auch als Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC) bezeichnet.
Außer dem erhöhten Risiko für CRC (Lebenszeitrisiko
60 bis 80 Prozent, auch bei jungem Erkrankungsalter vorzugsweise rechtsseitig lokalisiert, hohes Risiko für meta-
akademie 17
chrones CRC) besteht ein relevantes Risiko insbesondere
für Endometriumkarzinome (Lebenszeitrisiko 20 bis 60
Prozent) sowie für Tumoren des Magens, Nierenbeckens
und der ableitenden Harnwege, des Dünndarms, der
Gallengänge, des Gehirns und der Haut (gut- oder bösartige Talgdrüsentumoren). Bisher konnten pathogene
Mutationen in vier Genen (MLH1, MSH2, MSH6 und
PMS2) nachgewiesen werden. Die Genprodukte spielen
eine Rolle bei der Fehlerkorrektur im Rahmen der DNAReplikation.
Die so genannten Amsterdam-Kriterien (I+II) erlauben,
die Diagnose klinisch zu stellen, sind aber gerade für
die bei deutschen Familien oft kleinen Stammbäume zu
stringent. Die (revidierten) Bethesda-Kriterien definieren die Patientengruppe, bei denen eine molekulargenetische Diagnostik angezeigt ist. Erster Schritt ist hierbei
der Nachweis von Zeichen der defekten DNA-Reparatur
(Mikrosatelliteninstabilität bzw. immunhistochemisch
Expressionsausfall eines Genprodukts), welche an Tumorgewebe durchgeführt wird. Nur bei auffälligem Befund
erfolgt die Genanalyse, welche dann bei etwa 50 bis 70
Prozent eine pathogene Mutation nachweisen kann.
Intensives Präventionsprogramm
Aufgrund des hohen Tumorrisikos und breiten Tumorspektrums wird ein intensiviertes Vorsorgeprogramm
empfohlen:
 Ab dem 25. Lebensjahr jährlich körperliche Untersuchung, komplette Koloskopie, Ultraschalluntersuchung des Bauchraums; bei Frauen gynäkologische Untersuchung und transvaginale Sonografie.
 Ab dem 35. Lebensjahr zusätzlich Ösophagastroduodenoskopie.
Dieses gilt für alle Familienmitglieder, bei denen nicht
durch eine prädiktive Testung ausgeschlossen wurde,
dass sie die familiäre Mutation tragen. Prophylaktische Operationen Kontakt
(zum Beispiel Hysterektomie) gehö- Dr. Friedrich W. Cremer
Facharzt für Humangenetik
ren derzeit nicht zu den empfohlenen
Zentrum für Humangenetik
Maßnahmen, werden aber möglicher- Mannheim, Mollstr. 49a
weise zukünftig empfohlen werden. 68165 Mannheim
Telefon: 06 21 – 42 28 60
Dr. Friedrich W. Cremer/
Dr. Claudia Nevinny
E-Mail: [email protected]
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