Radical Chemistry Radikalchemie

Organic Chemistry
Uta Wille, Institut für Organische Chemie
Radikalchemie
Von der Organischen Synthese zur Bioorganischen Chemie
Wegen ihres ungepaarten Elektrons sind Radikale in der Regel außerordentlich reaktiv, so dass sie interessante Intermediate in vielen Bereichen der modernen Chemie sind. Zwei Schwerpunkte bestimmen unsere Forschungsarbeiten über Radikale: Neben der Entwicklung von neuen Konzepten und Methoden in der synthetischen organischen Radikalchemie interessiert uns auch die Untersuchung von Wechselwirkungen von
oxidierenden Radikalen mit wichtigen Biomolekülen, wie beispielsweise der DNA und ihrer Bausteine.
Radical Chemistry
From Organic Synthesis to Bioorganic Chemistry
Because of the unpaired electron, radicals are generally extremely reactive and are therefore interesting
intermediates in many areas of modern chemistry. Two foci define our research about radicals: Besides the
development of novel concepts and methods in synthetic organic radical chemistry, we are interested in studying
the interactions of oxidizing radicals with important biomolecules, for example the DNA and its building blocks.
Radikale in der Organischen Synthese: Das Konzept der
selbst-terminierenden, oxidativen Radikalcyklisierungen
Radicals in Organic Synthesis: The Concept of Self-Terminating, Oxidative Radical Cyclizations
Wegen der im allgemeinen milden Bedingungen und ihren ausgezeichneten Regio- sowie Stereoselektivitäten haben sich Radikalreaktionen in den vergangenen zwei Jahrzehnten zu einer
wichtigen Methode in der Organischen Synthese entwickelt. Wir
interessieren uns z. Zt. vor allem für die Reaktionen von Sauerstoff-zentrierten Radikalen des Typs XO•, worin X eine Vielzahl
von anorganischen und organischen Resten darstellt. Die Addition dieser Radikale an π-Systeme stellt eine besonders milde
Methode zur Oxidation organischer Verbindungen dar.
Because of the generally mild conditions and their excellent regio- and stereoselectivities, radical reactions turned out to be an
important tool in organic synthesis during the last two decades.
At present, we are mainly interested in the reactions of oxygencentered radicals of the type XO•, in which X represents a number of inorganic and organic residues. Addition of these radicals
to π systems can be considered as a very mild method for the
oxidation of organic compounds.
Bei den von uns entdeckten selbst-terminierenden, oxidativen
Radikalcyklisierungen handelt es sich um ein neuartiges Konzept für Radikalreaktionen mit Alkinen. Das generelle Prinzip einer selbst-terminierenden Radikalcyclisierung ist in Bild 1 exemplarisch für die Umsetzung von Cyclodecin 1 mit XO• gezeigt.
Durch Radikaladdition an die C≡C-Dreifachbindung entsteht im
ersten Schritt ein Vinylradikal 2, das anschließend eine Kaskade von intramolekularen Schritten einleitet, in diesem Fall ein
Wasserstoffatomtransfer (HAT), gefolgt von einer Radikalcyclisierung zur verbliebenen C=C-Doppelbindung. Die Sequenz
wird durch einen homolytischen Bruch der labilen O-X-Bindung
unter Ausbildung der Carbonylgruppe in den Ketonen 5 und 6
terminiert. Das frei werdende Radikal X•, das sehr unterschiedlicher Natur sein kann [z. B. NO2, SO3-, H, RC(O), R, ROC(O),
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The self-terminating oxidative radical cyclizations discovered by
us represent a novel concept of radical reactions with alkynes.
The principle of a self-terminating radical cyclization is shown in
Figure 1 for the exemplary reaction of cyclodecyne 1 with XO•.
Radical addition to the C≡C triple bond in the primary step leads
to a vinyl radical 2 which initiates a cascade of intramolecular
steps, in this case a hydrogen atom transfer (HAT) followed by a
radical cyclization to the remaining C=C double bond. The sequence is terminated by homolytic scission of the labile O-X
bond and formation of the carbonyl group in the ketones 5 and
6. Compared with the starting XO•, the released X•, which can
be of various nature [e.g. NO2, SO3-, H, RC(O), R, ROC(O),
ROC(O)C(O) and R2NC(O)] is generally very unreactive, so that
it cannot initiate further radical reactions. Thus, the radicals OX•
can formally be considered as a source of oxygen atoms in the
condensed phase.
Organische Chemie
ROC(O)C(O)
und
R2NC(O)], ist im Gegensatz zum eingesetzten XO• in der Regel sehr unreaktiv, so
dass es selbst keine
weitere Radikalreaktion initiieren kann. Die
Radikale XO• können
daher formal als Quelle für Sauerstoffatome
in der kondensierten
Phase
angesehen
werden.
Diese selbst-terminierenden radikalischen
Oxygenierungen verlaufen in der Regel mit
guten bis sehr guten
Ausbeuten und teilweise überraschenden
Stereoselektivitäten.
Bild 1 / Figure 1
Mit Hilfe von quantenKonzept der selbst-terminierenden, oxidativen Radikalcyklisierungen.
chemischen Rechnungen sollen Einblicke in
Concept of the self-terminating, oxidative radical cyclizations.
die Ursachen der Stereoselektivität in diesen Radikalcyklisierungen erhalten werden (Bild 2). Selbst-terminierende RadikalThese self-terminating radical oxygenations generally proceed
oxygenierungen können auch zur diastereoselektiven Synthese
with good to excellent yields and, in part, surprising diastereovon hochsubstituierten Tetrahydrofuranen und Pyrrolidinen einselectivities. With the help of quantum chemical calculations, a
gesetzt werden. Zukünftige Arbeiten sollen zeigen, ob das Kondeeper insight into the origin of the stereoselectivity in these cyzept der selbst-terminierenden Radikalreaktionen auch auf
clizations shall be obtained (Figure 2). Self-terminating radical
Stickstoff- und Schwefel-zentrierte Radikale erweiterbar ist.
oxygenations can also be applied to diastereoselective syntheses of highly substituted tetrahydrofurans
and pyrrolidines. Future work shall reveal,
whether the concept
of
self-terminating
radical reactions can
also be extended to
nitrogen- and sulfurcentered radicals.
Bild 2 / Figure 2
Addition von NO3• an Propen: Entwicklung der Gesamtspindichte im Verlauf der Reaktion.
Addition of NO3• to propene: Development of the total spin density during the reaction.
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Organic Chemistry
Schädigung und Reparatur von Biomolekülen durch oxidierende Radikale
Die Chemie der Atmosphäre wird im Wesentlichen durch oxidierende Radikale bestimmt, wie beispielsweise O2, HO•, SOx• und
NOx•. Trotz ihrer Allgegenwärtigkeit in der Erdatmosphäre sind
die Reaktionen dieser Radikale mit biologisch relevanten Molekülen (z. B. Kohlenhydraten, Peptiden, Lipiden sowie der DNA),
mit wenigen Ausnahmen (HO•) bislang nicht intensiv untersucht
worden. Wir interessieren uns insbesondere für die Reaktionen
von Nitratradikalen (NO3•), die das wichtigste Oxidationsmittel
der nächtlichen Erdatmosphäre sind. Unsere Untersuchungen
an Modellsystemen sollen einen tieferen Einblick in die Mechanismen von radikalinduzierten Oxidationsprozessen von Biomolekülen geben, die für viele Bereiche der medizinische Chemie
von Interesse sein können.
Unsere bisherigen Arbeiten auf diesem Gebiet befassen sich mit
Untersuchungen zur DNA. Produkt- und kinetische Studien (in
Kooperation mit Prof. Dr. Steen Steenken, Max-Planck-Institut
für Strahlenchemie, Mülheim) haben gezeigt, dass NO3• Nucleoside, die Bausteine der DNA, durch selektive Oxidation der
heterocyclischen Basen schädigen kann. Interessanterweise
haben oxidierende Radikale aber nicht nur eine schädigende
Wirkung. Wir haben gefunden, dass NO3• Pyrimidin-Cyclobutandimere, die den wichtigsten durch UV-Strahlung verursachten Schaden in der DNA darstellen, oxidativ reparieren kann
(Bild 3).
Bild 3 / Figure 3
Bildung und Reparatur von Pyrimidin-Cyclobutandimeren.
Formation and repair of pyrimidine cyclobutane dimers.
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Damage and Repair of Biomolecules by Oxidizing Radicals
The chemistry of the atmosphere is mainly governed by oxidizing radicals, for example O2, HO•, SOx• and NOx•. Despite
their ubiquity in the atmosphere, their reactions with biomolecules (e.g., carbohydrates, peptides, lipids and also the DNA)
are so far, with few exceptions (HO•), not intensively studied.
We are particularly interested in the reactions of nitrate radicals
(NO3•), which are the most important night-time oxidants in the
Earth's atmosphere. Our investigations using model systems
should lead to a deeper insight into the mechanisms of radical
induced oxidative processes in biomolecules, which could be of
interest in many fields of medicinal chemistry.
The research in this area performed by us so far is concerned
with studies of DNA. Investigations of product formation and kinetic studies (in cooperation with Prof. Dr. Steen Steenken, MaxPlanck-Institut für Strahlenchemie, Mülheim), have revealed that
NO3• can damage nucleosides, the building blocks of DNA, selectively through oxidation of the heterocyclic bases. However,
interestingly, oxidizing radicals have not only a damaging impact. We have observed that the most serious damage in DNA,
the UV-induced formation of pyrimidine cyclobutane dimers, can
be oxidatively repaired by NO3• (Figure 3).
Organische Chemie
Literaturangaben / References
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Cycloalkynes and Cycloalkynones Induced by Electro- and
Photochemically Generated NO3 Radicals, Liebigs Ann./Recueil, 111 (1997).
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8, 340 (2002).
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Organic Oxygen-Centered Radicals XO•: The Reaction Pathway Depends on the Leaving Group X•, J. Chem. Soc., Perkin
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[8] O. Krüger, U. Wille, Oxidative Cleavage of a Cyclobutane Pyrimidine Dimer by Photochemically Generated Nitrate Radicals
(NO3•), Org. Lett. 3, 1455 (2001).
Ansprechpartner / Contact:
Dr. Uta Wille
Institut für Organische Chemie
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Olshausenstr. 40
D-24098 Kiel
Ab Februar 2003:
School of Chemistry
The University of Melbourne
Victoria 3010
Australia
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