Mit Bevacizumab die Chance auf ein gutes Ansprechen nutzen

B e i l ag e f ü r O n ko lo g e n
i n h a lt
H ohe Ansprechrate bei tumorbedingten Beschwerden wichtig
K onsistent hohe Ansprechrate
für Bevacizumab/Paclitaxel
„ Das Therapieansprechen ist
ein Wert an sich!“
Interview mit Dr. Jürgen Wehmeyer, Münster
HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom
Mit Bevacizumab die Chance
auf ein gutes Ansprechen nutzen
Zum Thema
Welche Bedeutung hat ein gutes Therapieansprechen für Patientinnen mit
metastasiertem Mammakarzinom? Die objektive Ansprechrate nach den
RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [1] steht für
die Wirksamkeit einer Behandlung und ist eine wichtige Grundlage dafür,
dass tumorbedingte Beschwerden reduziert bzw. hinausgezögert werden.
Die objektive Ansprechrate steht damit auch für eine gute Lebensqualität
der Patientinnen. Der Nutzen eines guten Therapieansprechens sollte für
Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom bei
der Therapieentscheidung berücksichtigt werden.
Die am häufigsten verwendeten primären Endpunkte in randomisierten Phase-IIIStudien sind derzeit Gesamtüberlebenszeit
oder Progressions-basierte Endpunkte. Ins-
besondere die Gesamtüberlebenszeit bedeutet eine Prognoseverbesserung. Die objektive Ansprechrate ist in der Regel ein sekundärer Studienendpunkt. In den frühen Sta-
Abbildung 1
Psychologische Belastungen von Tumorpatienten
Die zehn am häufigsten genannten psychologischen Belastungen (Fragebogen) (n = 1.721)
Furcht vor der Krankheitsprogression
Müdigkeit/Schwäche
Furcht vor Krankenhausaufenthalt
Unvermögen, Hobbys auszuüben
Furcht vor Schmerzen
Schlafstörungen
Nervosität/Angespanntheit
Furcht vor Arbeitsunfähigkeit
weniger soziale Kontakte
weniger Geschlechtsverkehr
0
1,5
2,0
2,5
3,0
„Mean stress score“
Einordnung auf 5-Punkte-Skala durch die Patienten 1 = „nur ein geringes Problem“ bis 5 = „sehr großes Problem“
nach [12]
0,5
1,0
dien ist das Therapieansprechen die Basis für
eine potenzielle Heilung bzw. ein Langzeitüberleben. Ob diese Korrelation auch in der
metastasierten Situation besteht, ist derzeit
unklar. Das gilt speziell für die frühe Therapielinie in der First-line-Behandlung. Aufgrund
der meist zahlreichen Folgetherapien ist ein
Gesamtüberlebensvorteil und damit auch eine Korrelation zwischen Ansprechrate oder
progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben statistisch schwierig darstellbar [2].
Aber auch der umgekehrte Fall ist nicht belegt: „Es gibt keine Daten, dass die Ansprechrate keinen Nutzen für die Patientinnen hat“,
erläuterte Dr. Jürgen Wehmeyer, Münster, im
Gespräch.
Bedeutung der Ansprechrate
nicht unterschätzen
Das Ausmaß der Tumorrückbildung wird mit
der objektiven Ansprechrate nach den RECISTKriterien (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) [1] objektiviert. Die Autoren begründen die Notwendigkeit standardisierter Kriterien für das Tumoransprechen bzw. das Ausmaß der Tumorrückbildung unter anderem
damit, dass die Veränderung der Tumorlast ein
wichtiges Kriterium für die klinische Evaluation einer onkologischen Behandlung ist und
B e i l ag e f ü r O n ko lo g e n
Abbildung 2
objektive Ansprechrate (%)
Die First-line-Therapie mit Bevacizumab/Paclitaxel verdoppelt die Ansprechrate
80
Gesamtpopulation
60
HR+ Patientinnen
TNBC
54
49
43
40
20
0
22
E210014
E210015
Paclitaxel Bevacizumab
+ Paclitaxel
23
22
E210016
E210016
Paclitaxel Bevacizumab
+ Paclitaxel
E210016
E210016
Paclitaxel Bevacizumab
+ Paclitaxel
HR+=Hormonrezeptor-positiv; TNBC=triple negatives Mammakarzinom (Estrogenrezeptor-, Progesteronrezeptor-, HER2-)
nach [14–16]: für Gesamtpopulation nach [14]; für HR+Patientinnen und TNBC-Patientinnen nach [16]
First-line-Therapie mit Bevacizumab/Paclitaxel sehr gut validiert
Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie E2100 [13, 14] bei Patientinnen mit HER2negativem metastasiertem Mammakarzinom zeigen unter der First-line-Behandlung mit
Bevacizumab/Paclitaxel eine doppelt so hohe objektive Ansprechrate im Vergleich zur PaclitaxelMonotherapie (p<0,0001; Abb. 2). Die signifikant höhere Ansprechrate schlug sich in einer signifikanten Verdopplung des PFS nieder (p<0,0001). Aufgrund dieser Daten wurde Bevacizumab in
Kombination mit Paclitaxel für die First-line-Behandlung von Patientinnen mit HER2-negativem
metastasiertem Mammakarzinom zugelassen [20] und 2010 von der EMA (European Medicines
Agency) als „wertvolle Therapieoption mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil” bestätigt. Diese
Ergebnisse sind sowohl in weiteren Phase-III-Studien als auch unter den klinischen Alltagsbedingungen eindeutig bestätigt worden.
damit auch ein wichtiger Studienendpunkt.
Regime, so die Autoren weiter, die bei vielen
Patientinnen zu einer deutlichen Tumorrückbildung führen (‚hohe Ansprechrate‘), bieten
eine höhere Chance, dass sich dies prognostisch günstig auswirkt [3–6].
Ansprechrate als Marker für den Therapieerfolg?
Zunehmend wird die Bedeutung der objektive Ansprechrate bzw. Tumorrückbildungsrate als Marker für den Therapieerfolg in der metastasierten Situation diskutiert. Neoadjuvante Daten beim frühen
Mammakarzinom weisen auf eine Korrelation zwischen Therapieansprechen und dem
progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) bzw.
Gesamtüberleben bei aggressiveren Subtypen hin [7]. Für die metastasierte Situation
wurde dies in einer älteren Untersuchung am
MD Anderson Krebszentrum untersucht [8].
Die prospektive Untersuchung basiert auf
mehr als 1.500 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die seinerzeit etab2
Springer | Beilage für Onkologen lierte Chemotherapieregime erhalten hatten.
Die Patientinnen mit kompletter Remission
blieben deutlich länger ohne erneute Progression und überlebten länger im Vergleich
zu jenen mit partieller Remission. Die Untersuchung verdeutlicht damit, dass das Therapieansprechen und der Tumorload eine prognostische Rolle spielen können. Anzumerken bleibt, dass die Resultate auf den damals
geltenden Leitlinien basieren. Unklar ist, ob
dieser Zusammenhang auf die heutigen
Regime übertragbar ist.
Hohe Ansprechrate bei tumor-
bedingten Beschwerden wichtig
Zytostatische Monotherapien erreichen
in der Regel eine Ansprechrate von 20–
30 % und Poly-Chemotherapien von etwa
40 % [9–11]. Was bedeutet das für die Patientinnen und inwieweit ist die objektive Ansprechrate ein Kriterium für die Therapieentscheidung in der metastasierten Situation? Neben der möglichen prognostischen Bedeutung der guten Tumorrück-
bildung hat das Therapieansprechen für symptomatische Patientinnen einen unmittelbar
spürbaren Effekt. Tumor-bedingte Beschwerden gehen zurück. Darüber hinaus ist es für
viele Patientinnen psychologisch wichtig, zu
wissen, dass der Tumor schrumpft und im
Idealfall zumindest vorübergehend klinisch
nicht mehr nachweisbar ist. Eine Befragung
an mehr als 1.700 Tumorpatienten ergab, dass
die Furcht vor der Krankheitsprogression die
häufigste psychologische Belastung darstellt
(Abb. 1) [12].
Die Ansprechrate eines Regimes spielt
für die Therapieentscheidung eine wichtige Rolle, bestätigt auch Wehmeyer. Speziell bei symptomatischen Patientinnen
oder bei aggressiver Tumorbiologie sei es
wichtig, ein Regime einzusetzen, dass eine hohe Chance auf eine Tumorrückbildung
bietet (Interview). Gute Erfahrungen hat
Wehmeyer bei Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom mit
der First-line-Behandlung mit Bevacizumab/
Paclitaxel gemacht, die in kontrollierten klinischen Studien eine deutlich verbesserte
Ansprechrate erreicht.
Bevacizumab first-line verdoppelt die Ansprechrate
Die Kombination aus Antikörper und Paclitaxel war in der randomisierten Phase-III-Zulassungsstudie E2100 der Paclitaxel-Monotherapie signifikant überlegen [13, 14]. Die
mit Bevacizumab/Paclitaxel behandelten
Patientinnen blieben signifikant länger ohne erneute Tumorprogression (11,3 Monate versus 5,8 Monate; HR 0,48; p<0,0001: primärer Studienendpunkt). Basis dieser deutlichen Überlegenheit war die signifikant höhere Ansprechrate im Bevacizumab-haltigen
Arm, die mit 49 % (versus 22 %; p<0,0001)
mehr als doppelt so hoch lag (Abb. 2) [14,
15]. Die Bevacizumab-Gabe war dabei gut
verträglich.
Die Subgruppenauswertung ergab: Die
Patientinnen profitierten unabhängig vom
Hormonrezeptor(HR)-Status von der Kombination mit Bevacizumab und jeweils deutlich mehr Frauen erzielten eine objektive Tumorrückbildung. Die objektive Ansprechrate lag im Bevacizumab-haltigen Arm jeweils etwa doppelt so hoch: 54 % versus
23 % bei positivem HR (Hormonrezeptor)-
Status und 43 % versus 22 % für die TNBC (triple
negatives Mammakarzinom: ER-, PR-, HER-)Patientinnen [16].
Abbildung 3
Bevacizumab/Paclitaxel-Therapie: Bestätigung der hohen Ansprechrate
im klinischen Alltag unabhängig vom Hormonrezeptorstatus
metastasiertes TNBC (n=154)
Konsistent hohe Ansprechrate für Bevacizumab/Paclitaxel
70
Die hohe objektive Ansprechrate unter Bevacizumab/Paclitaxel wurde in der TURANDOTStudie, einer weiteren randomisierten PhaseIII-Studie, bestätigt [17]: In der Nicht-Unterlegenheitsstudie – die First-line-Behandlung mit Bevacizumab/Paclitaxel wurde mit
Bevacizumab/Capecitabin verglichen – betrug die objektive Ansprechrate unter Bevacizumab/Paclitaxel 44 % und lag damit in einem ähnlichen hohen Bereich wie in der Zulassungsstudie E2100. Die weitere Subgruppenauswertung bestätigte das gute Ansprechen auch für die Patientinnen mit positivem
HR-Status [18].
Die Studienergebnisse wurden unter Praxisbedingungen im Rahmen einer explorativen Subgruppenanalyse
einer nicht-interventionellen Studie (NIS) aus
Deutschland bestätigt. Hier erreichten unter
First-line-Behandlung mit Bevacizumab/Paclitaxel 51 % der TNBC-Patientinnen eine objektive Tumorrückbildung und 65 % der Patientinnen mit positivem HR-Status (Abb. 3)
[19].
Auch die TNBC-Patientinnen, die aufgrund der meist aggressiven Tumorbiologie
eine besonders ungünstige Prognose haben, erreichen unter Bevacizumab/Paclitaxel ein vergleichsweise hohes Therapieansprechen, kommentiert Wehmeyer die Ergebnisse. „Egal, wie lange das Ansprechen
andauert, in dieser Zeit haben die Patientinnen auf jeden Fall einen Vorteil“, betonte
50
Impressum
„HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom:
Mit Bevacizumab die Chance
auf ein gutes Ansprechen nutzen"
Literaturarbeit und Interview
Bericht: Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen
Titelbild: Mammakarzinom, Röntgenbild mit Falschfarben,
© SOVEREIGN / ISM / Agentur Focus
PR 54
60
Patientinen (%)
metastasiertes Nicht-TNBC (n=664)
65
51
PR 38
40
30
26
19
20
12
10
CR 13
0
8
CR 11
CR + PR
SD
PD
11
8
nicht evaluierbar
CR=komplette Remission, PD=Progression, PR=partielle Remission, SD=Krankheitsstabilisierung, TNBC=triple negatives
Mammakarzinom (Estrogenrezeptor-, Progesteronrezeptor-, HER2-)
nach [19]
der Experte. „Es ist ein Wert an sich, wenn die
Frauen sehen, dass der Tumor schrumpft. Die
Patientinnen fühlen sich besser und ertragen
die Krankheitssituation besser.“
Fazit
Die Bedeutung der objektiven Ansprechrate sollte in der frühen metastasierten Situation nicht unterschätzt werden. Regime mit
einer hohen Ansprechrate erhöhen die Chance der Patientin auf einen Therapieerfolg. Bei
symptomatischen Patientinnen gehen tumorbedingte Beschwerden zurück und bei
Patientinnen mit aggressiver Tumorbiologie
kann das weitere Tumorwachstum zuverlässig hinausgezögert werden. Insofern profitieren Patientinnen auch psychologisch im Sinne einer verbesserten Lebensqualität. Im Fall
der Kombination mit Bevacizumab gehen die
Verdopplung der Ansprechrate und des PFS
mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil
C
einher.
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20. Fachinformation Avastin®, Stand Mai 2014
Beilage in „Der Onkologe“
Band 20, Heft 8, August 2014
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Springer | Beilage für Onkologen
3
interview
Dr. Jürgen Wehmeyer,
Gemeinschaftspraxis für Hämatologie
und Onkologie, Münster
Welche Bedeutung hat die Ansprechrate
eines Regimes für Ihre Therapieentscheidung bei Patientinnen mit metastasiertem
Mammakarzinom?
Wehmeyer: Die Ansprechrate ist ein Surrogatmarker für den Patientennutzen. In der
metastasierten Situation ist das ein ganz
wichtiges Therapieziel: Die Behandlung kann
die Patientin nicht mehr heilen, soll und kann
ihr aber nutzen. Es ist ein Wert an sich, wenn
ich der Patientin das Röntgenbild zeige und
ihr sagen kann, dass die Behandlung hilft
und sich der Tumor zurückgebildet hat. Die
Patientinnen freuen sich, wenn der Tumor
schrumpft und erleben die Therapie als Erfolg – auch bzw. obwohl sie wissen, dass sie
nicht mehr geheilt werden können. Sie sind
motiviert, mit der Behandlung weiter zu machen und ertragen auch potenzielle Nebenwirkungen besser.
Für welche Patientinnen ist ein Regime
mit einer hohen Ansprechrate besonders
wichtig?
Wehmeyer: Das sind insbesondere die
symptomatischen Patientinnen, deren Allgemeinzustand wir verbessern wollen. Der
Zustand dieser Patientinnen ist schlecht und
eine Krankheitsstabilisierung bringt ihnen
keine Besserung. In dieser Situation ist auf jeden Fall eine Therapie einzusetzen, die eine
hohe Ansprechwahrscheinlichkeit bietet; das
sind Regime, die in kontrollierten klinischen
Phase-III-Studien eine hohe Ansprechrate
gezeigt haben.
Das gilt aus meiner Sicht auch für noch
asymptomatische Patientinnen, bei denen
aufgrund der Tumorlast eine baldige Symptomatik zu erwarten ist. Bei beiden Patientinnengruppen besteht ein hoher Behandlungsdruck. Das Therapieansprechen ist
hier Voraussetzung dafür, Schmerzen zu lindern, Komplikationen zu vermeiden bzw.
4
Springer | Beilage für Onkologen
hinauszuzögern und die Patientinnen Folgetherapien zugänglich zu machen. Mit Blick
auf die palliative Therapiesituation und die
Lebensqualität der Patientinnen nehmen wir
gerne Regime, die vergleichsweise gut verträglich sind wie zum Beispiel Bevacizumab/
Paclitaxel.
Ist das der Patientennutzen, von dem Sie
sprachen?
Wehmeyer: Unter Patientennutzen verstehe ich die Gesamtheit dessen, was wir
mit der Therapie erreichen wollen. Das
hängt auch von den Therapiezielen der jeweiligen Patientin ab: Die eine Patientin möchte möglichst lange überleben
und die andere Patientin möchte die verbleibende Lebenszeit bei möglichst guter Lebensqualität verbringen. Dann ist
nicht automatisch – wie in klinischen Studien – die Überlebenszeit oder die progres-
sionsfreie Zeit das primäre Therapieziel, sondern das gute Therapieansprechen und die
Symptomkontrolle.
Vergleich zu Monochemotherapie ist die
Rate an klinisch handhabbare Nebenwirkungen nicht erhöht. Die Patientinnen vertragen
Bevacizumab in der Regel sehr gut.
Besteht eine Chemotherapie-Indika-
tion, empfehlen wir die Kombination Bevacizumab/Paclitaxel deshalb auch unseren asymptomatischen Patientinnen. Obwohl der Behandlungsdruck hier nicht so
hoch ist, profitieren die Patientinnen psychologisch enorm von der Tumorrückbildung. Sie freuen sich, dass der Tumor kleiner geworden ist, vielleicht sogar klinisch
vorübergehend gar nicht mehr nachweisbar ist und das bedeutet ‚Lebensqualität‘.
Wenn Sie einer asymptomatischen Patientin sagen, dass Sie den Tumor unter Kon-
trolle haben, weil er nicht größer geworden
ist, dann ist das nicht dasselbe, als wenn Sie
ihr sagen können, der Tumor ist kleiner geworden. Das Therapieansprechen ist ein Wert
an sich – vor allem dann, wenn die Therapie
mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil
einhergeht.
Wie beurteilen Sie vor diesem Hintergrund die Ansprechrate unter der First-lineBehandlung mit Bevacizumab/Paclitaxel
bei Patientinnen mit HER2-negativem
metastasiertem Mammakarzinom?
Wehmeyer: Für Patientinnen, bei denen eine
Chemotherapie-Indikation besteht, ist das für
uns eine Standardtherapie in der First-line-
Situation der HER2-negativen Patientinnen.
Wir empfehlen Bevacizumab/Paclitaxel sowohl unseren symptomatischen, aber auch
den asymptomatischen Patientinnen. Den
Patientinnen mit tumorbedingten Beschwerden bietet die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu Paclitaxel eine hohe Chance auf
ein gutes Therapieansprechen, ohne dass wir
die Patientinnen der erhöhten Toxizität einer
Poly-Chemotherapie aussetzen müssen. Im
Wie sind Ihre persönlichen Erfahrungen
mit Bevacizumab/Paclitaxel im Klinikalltag?
Wehmeyer: Wir machen gute Erfahrungen
und haben auch den Eindruck, dass die Patientinnen, die gut ansprechen, in der Regel
auch länger profitieren. In Analogie zur Zulassungsstudie geben wird die Chemotherapie immer nur eine gewisse Zeit und behandeln danach mit Bevacizumab alleine
weiter. Das funktioniert sehr gut. Es gibt
kaum Patientinnen, welche die weitergeführte Monotherapie mit Bevacizumab wegen Nebenwirkungen abbrechen. Mit der
Bevacizumab-Monotherapie haben wir die
Möglichkeit, auf eine wenig belastende Art
und Weise eine wirksame Therapie fortzuC
führen. 1404/22003508 (AVA2 SD Ansprechrate Avastin BC)
„Das Therapieansprechen ist ein Wert an sich!“