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Detektion von DNA Repair Deficiency
„Narbe“ vs Mutation
(BRCA,BRCAness, HRD)
WARUM IST DNA REPAIR SO
INTERESSANT?
Targeting DNA Repair pathways in Cancer
(Helleday et al. 2008)
3
Wirkmechanismus PARP Inhibitoren
(Targeting the missing links for cancer therapy Kornelia Polyak & Judy
Garber Nature Medicine 17, 283–284 (2011) doi:10.1038/nm0311-283 )
Wirkmechanismus von
Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) - Inhibitoren
DNA Einzelstrangbrüche
(SSBs) kommen häufig in
Zellen vor. PARP detektiert
und repariert SSBs.
Während der Replikation
führen nicht reparierte SSBs
zu Doppelstrangbrüchen
Normale Zelle
Reparatur durch
homologe
Rekombination
Überleben
PARP PARP-Inhibitor
Sich replizierende Zellen
Tumorzelle mit HRD*
Keine Reparatur
Tumor-spezifischer
Zelltod durch PARPInhibitor
Zelltod
*Homologe Rekombination-Reparaturdefekt
Rationale für Platinsalze bei
BRCA-assoziierten Tumoren
Platinsalze führen zu
intra- und interstrang
Crosslinks
Replikation
Doppelstrangbrüche
Reparatur:
Homologe Rekombination (HR)
• fehler“frei“
Nicht-homologes End-joining
(NHEJ)
• fehleranfällig
HR-Defizienz führt zu genomischer Instabilität und
Sensitivität gegenüber Doppelstrangbruch
induzierenden Substanzen
BRCA ist ein wichtiger
Bestandteil der HR-Maschinerie
WAS FÜR REPARATUR-MECHANISMEN
GIBT ES?
Homologous combinational Repair
Was ist Homologous recombination/repair (HR)
Deficiency?
Jedwede Art der
HR Deficiency
HR
funktioniert
Überlebt
PARP
Was ist Homologous recombination/repair (HR)
Deficiency?
Jedwede Art der
HR Deficiency
HR
funktioniert
Überlebt
PARP
HR
Funktioniert
nicht
Snythetische Letalität:
PARPi x HR/FA Gene
Swisher E et al., 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; BARCELONA, Nov. 2014
Was könnte noch HRD Verursachen?
Mechanismus
Mutation
Epigentisches Silencing
miRNA Silencing
Deletionen
Andere Mechanismen
BRCA1
BRCA2
PALB2
RAD51
MERIT40
Gen..1
Gen..n
Was könnte noch HRD Verursachen?
Mechanismus
Mutation
Epigentisches Silencing
miRNA Silencing
Deletionen
Andere Mechanismen
BRCA1
BRCA2
PALB2
RAD51
MERIT40
Gen..1
Gen..n
Was könnte noch HRD Verursachen?
Mechanismus
Mutation
Epigentisches Silencing
miRNA Silencing
Deletionen
Andere Mechanismen
BRCA1
BRCA2
PALB2
RAD51
MERIT40
Gen..1
Gen..n
Was könnte noch HRD Verursachen?
Mechanismus
Mutation
Epigentisches Silencing
miRNA Silencing
Deletionen
Andere Mechanismen
BRCA1
BRCA2
PALB2
RAD51
MERIT40
Gen..1
Gen..n
?
?
?
Was könnte noch HRD Verursachen?
Mechanismus
BRCA1
BRCA2
PALB2
RAD51
Mutation
MERIT40
Gen..1
Gen..n
?
?
?
Epigentisches Silencing
?
?
?
?
?
?
?
miRNA Silencing
?
?
?
?
?
?
?
Deletionen
?
?
?
?
?
?
?
Andere Mechanismen
?
?
?
?
?
?
?
WIE KANN NACHGEWIESEN WERDEN,
OB IN EINER ZELLE DNA REPAIR
VORLIEGT, ODER WAS IST
HETEROZYGOSITÄT?
Was ist Heterozygosität?
A
A
A
G
Verlust der Heterozygosität (LOH):
Zeichen einer HRD
Watkins JA et al., Breast Cancer Res. 2014 Jun 3;16(3):211
Was ist Heterozygosität?
Bereiche mit Verlust von HT
Bereiche mit Heterozygosität
Chr1
Chr2
Chr3
Chr….
Heterozygosität in Tumoren mit und ohne
BRCA1 Mutation
BRCA1 Normal
BRCA1 Mutiert
BRCA1 Normal
Heterozygosität in Tumoren mit und ohne
BRCA1 Mutation
BRCA1 Normal
BRCA1 Mutiert
BRCA1 Normal
Vermutung:
Diese Tumorzellen
sprechen genauso
auf eine PARP-I
Therapie oder Platin an
Verschiedene Auswertungsmechanismen
Anzahl der LOH Regionen, die länger sind als z.B. 10 oder 15
Mb
Anzahl der LOH Regionen die kürzer sind als z.B. 10 MB
Anzahl der LOH Regionen in speziellen Genabschnitten
Weitere Kriterien
HRD assays erfassen unterschiedliche
genomische Veränderungen
Bisher unklar, was die beste
Methode ist, bzw. welche
Kombination
Watkins JA et al., Breast Cancer Res. 2014 Jun 3;16(3):211
HRD Scores werden momentan von vielen
kommerziellen Anbietern entwickelt
Myriad
Foundation Medicine
Nant
Biomarin
Quiagen
….
….
Limitation LOH- & HRD-Tests
HRD Assays erfassen eine „genomische Narbe“
• bleibt erhalten, auch wenn der Tumor eine Platin- bzw. PARPiResistenz entwickelt hat (z.B. durch genetische Reversion)
• idealer Weise durch Test auf spez. Resistenzmechanismen ergänzt
ERSTE KLINISCHE ERFAHRUNGEN MIT
HRD ASSAYS
TNT-Studie: ORR nach BRCA1/2-Status
Tutt A. et al., SABCS general session abstr. # S3-01
HRD score (Myriad)
ARIEL2, Part 1 designed to assess
rucaparib sensitivity in three
prospectively defined molecular
subgroups
Key Eligibility (N=206)
• High-grade serous or
endometrioid OC
– Known gBRCA
enrollment
capped
at N=15
• ≥1 prior platinum
chemotherapy
• Platinum-sensitive,
relapsed, measurable
disease
• Tumor tissue
(screening biopsy and
archival)
BRCAmut
NGS of tumor
tissue allows
patients to be
classified
Analysis of HRD
Subgroups
Primary endpoint
• PFS
BRCA-like
600 mg BID
rucaparib
until PD
Biomarker
Negative
Secondary endpoints
• ORR
– RECIST
– RECIST + CA125
• Safety
• PK
gBRCA=germline BRCA.
30
Primary efficacy analysis:
PFS in BRCAmut and BRCA-like
versus Biomarker Negative patients
Progression-free survival by HRD
molecular subgroup
HRD Subgroup
Median PFS, mo
(95% CI)
0.9
BRCAmut
12.8 (9.0, NR)
0.8
BRCA-like
5.7 (5.2, 7.6)
Biomarker Negative
5.3 (3.5, 7.1)
1.0
PFS
0.7
0.6
0.5
Subgroup
Comparison
0.4
0.3
0.2
BRCAmut
BRCA-like
Biomarker Negative
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
36 (3)
32 (5)
31 (5)
Available (endpoint reached)
40 (0)
40 (0)
8 (15)
6 (16)
6 (16)
1 (18)
BRCA-like
82 (0)
75 (3) 59 (13) 54 (17) 46 (25) 42 (27) 34 (35) 29 (37) 25 (40) 21 (44) 14 (45) 10 (46)
6 (47)
4 (48)
2 (48)
2 (48)
2 (48)
Biomarker Negative
70 (0)
68 (0) 52 (15) 46 (17) 33 (29) 32 (29) 22 (37) 20 (38) 13 (44) 11 (45)
2(51)
1 (51)
0 (51)
38 (1)
36 (3)
CI=confidence interval.
NR=not reached.
p-value
BRCAmut vs
Biomarker Negative
0.22 (0.12, 0.40)
<0.0001
BRCA-like vs
Biomarker Negative
0.67 (0.45, 0.99)
0.0445
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Time (months)
BRCAmut
38 (1)
HR (95% CI)
25 (9) 22 (10) 18 (12) 13 (13) 13 (15)
5 (49)
4 (49)
1 (49)
1 (49)
0 (50)
31
GBG/AGOB STUDIEN ALS
INTERNATIONAL FÜHRENDE GRUPPE IM
INDIKATIONSBEREICH „KLINISCHE ROLLE
VON BRCA ZUR THERAPIEPRÄDIKTION“
San Antonio Breast Cancer Symposium - December 08-12, 2015
BRCA mutations,
therapy response and prognosis in the
neoadjuvant GeparQuinto study
Peter A. Fasching, Sibylle Loibl, Holger Eidtmann, Hans Tesch, Michael Untch, Jörn Hilfrich,
Christian Schem, Mahdi Rezai, Bernd Gerber, Serban Dan Costa, Jens-Uwe Blohmer,
Tanja Fehm, Jens Huober, Cornelia Liedtke, Volkmar Müller, Valentina Nekljudova,
Karsten E Weber, Brigitte Rack, Matthias Rübner, Liewei Wang, James N Ingle,
Richard M Weinshilboum, Gunter von Minckwitz and Fergus Couch
for the
GBG/AGO-B study groups
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San Antonio Breast Cancer Symposium - December 08-12, 2015
Core biopsy
R
E:
C:
ECBev
*
DocBev
Surgery
Doc
EC
(d28-d35 after last Bev infusion)
HER2-negative part of GeparQuinto
Recruitment of
n=1948
HER2 negative
patients,
N=678
having triple
negative tumors.
Epirubicin 90 mg/m²
Doc:Docetaxel 100mg/m²
Cyclophosphamide 600 mg/m² Bev: Bevacizumab 15 mg/kg
(all 3 week cycles)
* non responders continued with a prespecified non responder therapy
1von
Minckwitz et al. NEJM, 2012; 2Gerber et al. Ann Oncol, 2013
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San Antonio Breast Cancer Symposium - December 08-12, 2015
BRCA1/2 genotyping and treatment arms
N=678 TNBC Patients
N=471 patients, TNBC with
BRCA1/2 successful
genotyping*
BRCA1/2 wildtype*
N=389 (82.6%)
Bevacizumab –
N=202
Bevacizumab +
N=187
N=147 patients did not take part in
scientific germline DNA genotyping,
N=60 samples failed QC
BRCA1/2 mutation*
N=82 (17.4%)
N=69 BRCA1, N=13 BRCA2
Bevacizumab –
N=47
Bevacizumab +
N=35
*Genotyping
by custom
capture
NGS
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San Antonio Breast Cancer Symposium - December 08-12, 2015
pCR according to
treatment and BRCA1/2 status
Patients
with
BRCA1/2
mutation
p (interaction) = 0.1912
100
pCR (ypT0 ypN0) rate (%)
90
80
70
60
p=0.025
Patients
without
BRCA1/2
mutation
65.7%
p=0.048
50
35.8%
40
30
38.3%
26.2%
20
10
0
BEV-MUT-
BEV+MUT-
N=202
N=187
Treatment with chemo only
BEV-MUT+
N=47
BEV+MUT+
N=35
Treatment with chemo and BEV
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San Antonio Breast Cancer Symposium - December 08-12, 2015
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
Early survival analysis of the randomized phase II trial
investigating the addition of carboplatin to
neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2positive early breast cancer (GeparSixto)
Gunter von Minckwitz, Sibylle Loibl, Andreas Schneeweiss, Christoph Salat, Eric
Hahnen, Mahdi Rezai, Dirk Michael Zahm, Peter Klare, Jens Uwe Blohmer, Hans
Tesch, Fariba Khandan, Peter Fasching, Christian Jackisch, Rita Schmutzler,
Valentina Nekljudova, Michael Untch
for the
GBG/AGO-B study groups
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
Design for Patients with TNBC
PM
Surgery
N=315
patients
with centrally
confirmed
TNBC
R
cT2, cT3, or cT4a-d
or
cT1 and cN+ or
pNSLN+
PMCb
Paclitaxel (P) 80 mg/m² q1w
Non-pegylated
liposomal doxorubicin (M)
20 mg/m² q1w
Carboplatin (Cb) q1w
Dose of AUC 2 was reduced to AUC 1.5
after enrolment of 330 patients
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
von Minckwitz et al. Lancet Oncology 2014
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
GeparSixto: HRD assay (LOH)
Von Minckwitz et This
al., presentation
ASCO 2015
oral
presentation
is the
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
GeparSixto: HRD assay (LOH)
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
GeparSixto: HRD assay (LOH)
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
Von Minckwitz et al, SABCS 2015 # S2-04
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
Von Minckwitz et al,This
SABCS
2015 # S2-04
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San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015
DFS by gBRCA Status and Carboplatin
in TNBC
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LAUFENDE UND GEPLANTE STUDIEN
Aktive oder geplante Studien im Themenbereich
BRCAness und PARP-I
Brightness (neoadjuvant, TNBC)
GeparOla (neoadjuvant, BRCA mut, HRD high)
Olympia (adjuvant, BRCA mut)
OlympiaD (metastatic, BRCA mut)
Brocade (metastatic, BRCA mut)
EMBRACA (metastatic, BRCA mut)
ABRAZO (metastatic, BRCA mut)
4
Zusammenfassung
BRCA Mutation in der Keimbahn oder im Tumor legen einen
Defekt in der DNA Repair nahe.
Weiterhin kann ein Defekt in der DNA Repair durch weitere
Tests (z.B. HRD Tests) nachgewiesen werden.
Das Deutsche Netzwerk klinische Studien / BRCA Testung
funktioniert auf internationalem Niveau hoch-kompetitiv
Olympia und GeparOLA im Fokus des weiteren Interesses.