Aktuelles zur Diagnose und Therapie von Alzheimer und anderen
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Aktuelles zur Diagnose und Therapie von Alzheimer und anderen Demenzformen Alexander Kurz Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Technische Universität München Hintergrund Nervenzelluntergang ist häufigste Demenzursache Demenz: Hirnleistungsstörungen, die sich im Alltag auswirken Häufigste Ursache: Untergang von Nervenzellen Erheblich seltener: Durchblutungsstörungen (kleine Gefäße) Noch seltener: Stoffwechselkrankheiten, Hirnentzündungen Abnorme Eiweissablagerungen liegen zu Grunde Nervenzelluntergang ist Folge von Eiweissablagerungen Art und Lokalisation sind je nach Krankheit verschieden Betroffene Hirnregionen bestimmen das klinische Bild Alzheimer-Krankheit Ablagerungen Lokalisation Symptome Gedächtnis, Sprache, Orientierung, Denkvermögen β-Amyloid, Tau Schläfenlappen, Scheitellappen Frontale Degenerationen (Pick-Krankheit) Ablagerungen Lokalisation Symptome Persönlichkeit Sozialverhalten Sprache Tau, Ubiquitin Stirnlappen, vorderer Schläfenlappen Lewy-Körper- und Parkinson-Krankheit Ablagerungen α-Synuklein Lokalisation Schläfenlappen, Scheitellappen, vorderer Hinterhauptslappen, Hirnstamm Symptome Verlangsamung Gedächtnis Aufmerksamkeit Optische Sinnestäuschungen Bewegungsstörungen Von Eiweiss-Ablagerungen zu Symptomen Ablagerung Nervenzellschädigung Nervenzelluntergang Ausfall von Schrumpfung Symptome Überträger- des Gehirns stoffen Von Eiweiss-Ablagerungen zu Symptomen Ablagerung Nervenzellschädigung Nervenzelluntergang Ausfall von Schrumpfung Symptome Überträger- des Gehirns stoffen Diagnose Diagnostik Symptome: Informationen von Angehörigen Pick-Krankheit Lewy-Körper-Krankheit Gedächtnisstörungen vor Verhaltensänderung Verhaltensänderung vor Gedächtnisstörungen Bewegungsstörung tritt früh auf (Steifheit) Persönlichkeit relativ gut erhalten Deutlicher Wandel der Persönlichkeit Starkes Schwanken der Aufmerksamkeit Alltagstätigkeiten beeinträchtigt Alltagstätigkeiten nur gering beeinträchtigt Oft lebhafte optische Sinnestäuschungen Keine körperlichen Symptome in frühen Stadien Keine körperlichen Symptome in frühen Stadien Alltagstätigkeiten deutlich beeinträchtigt Alzheimer-Krankheit Visuokonstruktion Benennen Pick Planen, Organisieren Lernen, Gedächtnis Visuokonstruktion Benennen Alzheimer Planen, Organisieren Lernen, Gedächtnis Visuokonstruktion Benennen Planen, Organisieren Gesund Lernen, Gedächtnis Visuokonstruktion Benennen Planen, Organisieren Lernen, Gedächtnis Symptome: Das Leistungsprofil weist den Weg Lewy PR 84 50 16 Schrumpfung in bestimmten Regionen Alzheimer-Krankheit Allgemeine Hirnschrumpfung links: mäßig rechts: schwer Pick-Krankheit Einseitige Schrumpfung des linken Schläfenlappens Überträgerstoffe: Acetylcholin verrät Alzheimer Normalbefund Normale Aktivität Von Acetylcholin im Vorderhirn Herholz et al., NeuroImage 21: 136-143, 2004 Alzheimer-Krankheit Verminderte Aktivität von Acetylcholin im Vorderhirn Überträgerstoffe: Dopamin zeigt Lewy-Körper Alzheimer-Krankheit Normale Darstellung von Dopamin im Hirnstamm McKeith et al., Lancet Neurology 6: 305-313, 2007 Lewy-Körper-Krankheit Verminderung von Dopamin im Hirnstamm Nervenzelluntergang erkennbar am Tau-Protein 900 Konzentration des Tau-Proteins in der Hirnrückenmarksflüssigkeit im Frühstadium von Demenzkrankheiten: Tau-Konzentration [ng/L] 800 700 600 500 400 300 Erhöht bei Alzheimer und Lewy-KörperKrankheit 200 100 0 Gesund Alzheimer Pick Lewy-Körper Hansson et al., Lancet Neurology 5: 228-234, 2006 Nervenzellschädigung zeigt sich im Stoffwechsel Alzheimer-Krankheit Stoffwechselminderung im Schläfenlappen und Scheitellappen Pick-Krankheit Stoffwechselminderung im Stirnlappen Lewy-Körper-Krankheit Stoffwechselminderung im Stirnlappen und Hinterhauptslappen Drzezga et al., Nuklearmedizinische Klinik der Technischen Universität München Eiweissablagerungen sichtbar gemacht Normalbefund Alzheimer-Frühstadium Keine Ablagerung von β-Amyloid Geringgradige Ablagerung von β-Amyloid Alzheimer-Krankheit Ausgeprägte Ablagerung von β-Amyloid Drzezga et al., Nuklearmedizinische Klinik der Technischen Universität München Therapie Symptome: Aktivität steigert Hirnleistung Veränderung vom Ausgangswert 4 3 ADAS-cog p < 0.01 B 2 1 0 B J J Signifikante Verbesserung von geistiger Leistungsfähigkeit und Lebensqualität -1 -2 B Behandlung -3 J Kontrolle -4 Beginn Kognitive Aktivierung (14 Sitzungen, 2 x wöchtentlich) für Demenzkranke in Tageszentren und Wohnheimen. Endpunkt Spector et al., Brit J Psychiatry 183. 248-254, 2003 Überträgerstoffe: Korrektur verzögert Verlauf -4 Hemmstoffe der Cholinesterasen verzögern bei Alzheimer-Krankheit den Verlauf der Symptome um rund ein Jahr. ADAS-cog 0 4 8 12 16 20 Galantamin 24 Placebo / Projektion 28 0 3 6 9 12 18 24 30 36 Monat 48 Shire and Johnson & Johnson eingereicht bei NICE, 18 January 2006 Veränderung vom Ausgangswert Überträgerstoffe: Korrektur verzögert Verlauf –2.5 ADAS-cog * ** –2.0 –1.5 Rivastigmin Placebo –1.0 –0.5 0 0.5 1.0 0 Woche: 16 Emre et al., N Engl J Med 351: 2509-2518, 2004 24 Rivastigmin, ein Hemmstoff der Cholinesterasen, wirkt auch bei Parkinson-Krankheit mit Demenz Überträgerstoffe: Korrektur verzögert Verlauf 5 SIB Memantine optimiert die Übertragung durch Glutamat und verzögert bei Patienten mit mittelgradiger bis schwere Demenz das Fortschreiten der Symptome. 0 -5 -10 Memantine -15 Placebo -20 0 4 12 28 40 week Reisberg et al., N Engl J Med 348: 1333-1341, 2003 52 Ablagerung: Quellen-Sperre bremst Produktion Alzheimer-Krankheit Das abnorme Eiweiss-Bruchstück wird durch Enzyme aus einem Vorläufer freigesetzt. Es bildet Fibrillen, die anschließend verklumpen. Ablagerung: Quellen-Sperre bremst Produktion ADAS-cog Veränderung vom Ausgangswert 2 800 mg / Tag 0 2 4 Behandlung mit einer Enzym-hemmenden Substanz (Flurizan) führt zu einem langsameren Absinken der geistigen Leistungsfähigkeit. Placebo 6 Flurizan wird derzeit klinisch geprüft. 8 0 3 6 9 Monat 12 Ablagerung: Anti-Polymere gegen Verklumpung Veränderung vom Ausgangswert 0 Tramiprosat verhindert die Verklumpung von Eiweiss-Fibrillen. -1 -2 -3 -4 Im Tierversuch wird die Entstehung von Eiweiss-Ablagerungen vermindert. -5 -6 -7 -8 -9 -10 Alle Pat. PLA Leichtgr. PLA Alle Pat. TRA ADAS-cog Aisen, CNS Drugs 19: 989-999, 2005 Leichtgr. TRA Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit verzögert sich das Fortschreiten der Symptome. Ablagerung: durch Immun-Mobilisierung beseitigt Impfung mit dem Eiweissbruchstück mobilisiert Abwehrzellen gegen die Ablagerungen. Region mit Ablagerungen Region ohne Ablagerungen Nicoll et al., Nat Med 9: 448-452, 2003 Zusammenfassung Die klinische Diagnose orientiert sich an Symptomen Informationen von Angehörigen sind unerlässlich Das Symptommuster gibt Hinweise auf die Ursache Symptome sind späte Folgen eines langen Krankheitsprozesses Technische Verfahren stellen wichtige Aspekte des Prozesses dar Zusammenfassung Derzeitige medikamentöse Therapie greift an Überträgerstoffen an Künftige Behandlungsformen richten sich gegen Eiweissablagerungen Sollen Entstehung verhindern oder Abtransport beschleunigen Quellen-Sperrung, Anti-Polymere und Immun-Mobilisierung
