Einfluss der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) auf

Aus dem Zentrum für Innere Medizin der Universität zu Köln
Klinik III für Innere Medizin
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. E. Erdmann
Einfluss der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) auf
kardiale Manifestationen der HIV-Infektion
Eine echokardiographische Untersuchung
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Mario Werner
aus Köln
Promoviert am 24. Februar 2010
I
gedruckt mit der Genehmigung der medizinischen Fakultät der Universität zu Köln im
Jahre 2010
Druck:
copy team cologne Gmbh, Köln
II
Dekanin/Dekan:
Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter
1. Berichterstatterin/Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. S. H. Rosenkranz
2. Berichterstatterin/Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. rer nat. Dr. h.c. H.Pfister
Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und
ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus
fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche
kenntlich gemacht.
Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des
Manuskriptes habe ich Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten:
Privatdozent Dr. med. S. Rosenkranz
Universitätsprofessor Dr. med. G. Fätkenheuer
Professor Dr. med. H.-M. Steffen
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht
beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch
genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte
Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten
Dissertation stehen.
Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder
ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht
veröffentlicht.
Köln, den 28.07.2009
(Mario Werner)
III
Die echokardiographischen Untersuchungen wurden von meinem verehrten Dr.Vater Herrn Privatdozent Dr. med. Stephan Rosenkranz durchgeführt.
Ein Großteil der Blutentnahmen wurde freundlicherweise von den Schwestern der
infektiologischen Ambulanz im Haus 16 der Klinik I für Innere Medizin des Klinikums
der Universität zu Köln bei den Routinelaborentnahmen mit durchgeführt.
IV
Widmungen
Meinen Eltern und meinem Bruder gewidmet
1
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1
Abkürzungsverzeichnis
2
1
Einleitung
4
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
HIV-Infektion und "Aquired Immunedeficiency Syndrome" (AIDS)
Epidemiologie
Hoch aktive antiretrovirale Therapie
Kardiale Manifestation der HIV-Infektion
Zielsetzung
4
5
5
8
10
2
Material und Methoden
11
2.1.1 Patientenkollektiv
2.1.2 Echokardiographische Untersuchung
2.2.1 Durchführung der Echokardiographie
2.2.2 Morphologische Befunde
2.2.3 Funktionelle Messgrößen
2.3 Laborparameter
2.4 Statistische Auswertung
3
11
14
14
15
16
16
17
Ergebnisse
3.1 Charakteristika der untersuchten Patienten
18
3.2 Opportunistische Infektionen bzw. Begleiterkrankungen der Patienten in
der Prä-HAART- bzw. HAART-Ära
20
3.3 Häufigkeit HIV-assoziierter kardialer Erkrankungen in der Prä-HAARTbzw. HAART-Ära
22
3.4 Einfluss der HAART auf die Gesamtsterblichkeit im untersuchten
Patientenkollektiv
26
4
Diskussion
27
5
Zusammenfassung
34
7
Literaturverzeichnis
36
8
Lebenslauf
46
2
Abkürzungsverzeichnis
Abk
Abkürzung
AIDS
AZT
Acquired Immune Deficiency Syndrome / Erworbenes
Immundefektsyndrom
Azidothymidin
CD4
Cluster Of Differentiation (4)
CDC
Centers for Disease Control
CK
Creatin-Kinase
CK-MB
Creatin-Kinase Myokardtyp
CMV
Cytomegalivirus
C-Peptid
Connecting Peptide
CRP
C-reaktives Protein
CWDoppler
DCM
Continous Wave Doppler
FI
Fusionsinhibitoren
FS
Fractional Shortening (Verkürzungsfraktion)
gp120
Glykoproteinkomplex 120
HAART
HbA1c
Hoch aktive antiretrovirale Therapie / highly active antiretroviral
therapy
Hämoglobulin A1c
HDL
High Density Lipoprotein
HIV
Humanes Immundefizienz-Virus
LAS
Lymphadenopathiesyndrom
LDL
Low Density Lipoprotein
LPa
Lipoprotein a
LVD
Linksventrikuläre Dilatation
M-Mode
Motion mode
NNRTI
nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
NRTI
nukleosidanaloge bzw. nukleotidanaloge Reverse-TranskriptaseInhibitoren
N terminal pro B natriuretic peptide
NT-Pro
BNP
PCP
Dilatative Cardiomyopahtie
Pneumocystis carinii-Pneumonie
PE
Perikarderguss
PI
Proteaseinhibitoren
PWDoppler
Pulsed waved doppler
3
RNA
Ribonukleinsäure
SD
Systolische Dysfunktion
SPSS
Statistical package for the social sciences
TNFalpha Tumor Nekrose Faktor alpha
UNAIDS
Gemeinsames Programm der Vereinten Nationen für HIV / AIDS
4
1
1.1
Einleitung
HIV-Infektion und "Aquired Immunedeficiency Syndrome" (AIDS)
Seit der Entdeckung des HI-Virus Anfang der 80er Jahre sind mehr als zwei Jahrzehnte
vergangen. Nachdem 1981 erstmals das Immundefektsyndrom AIDS (acquired immune
deficiency syndrome) beschrieben wurde, konnte 1983 von französischen Forschern das
HI-Virus isoliert werden. Was damals noch als sicheres Todesurteil galt, hat heutzutage
dank einer rasanten medizinischen Entwicklung in der HIV-Forschung den Ruf des
unwiderruflich Fatalen verloren. Die Einführung von „Highly Active Antiretroviral
Therapy“ (HAART) Mitte der 90er Jahre hat zu dieser positiven Entwicklung
maßgeblich beigetragen. Durch die verbesserte Therapie konnte einerseits eine Senkung
der Morbidität und Mortalität und andererseits eine verbesserte Lebensqualität und –
dauer erreicht werden. Eine Heilung der HIV-Infektion ist jedoch bis heute nicht
möglich[25, 26, 76].
Die Infektion mit HIV geht mit einer Schwächung der zellvermittelten Immunantwort
einher. Der Verlauf der HIV-Infektion erstreckt sich über mehrere Jahre und kann
klinisch in verschiedene Phasen eingeteilt werden. In der akuten Phase bis zu 6 Wochen
nach der Infektion zeigen sich Symptome wie Fieber, Exanthem, Splenomegalie und
Lymphknotenschwellungen
[39].
Häufig
verläuft
diese
Phase
jedoch
auch
asymptomatisch bzw. unspezifisch. Es folgt eine symptomfreie Latenzphase über
Monate bis zu 10 Jahren. Das Lymphadenopathiesyndrom (LAS) kündigt den Ausbruch
der Erkrankung an. Es handelt sich dabei um persistierende, multifokale
Lymphknotenschwellungen. Im Endstadium des Immunschwächesyndroms versagt die
zelluläre Immunabwehr und es kommt zu HIV-assoziierten Malignomen und
opportunistischen Infektionen. Ohne Therapie liegt die Überlebenszeit in dieser Phase
bei
etwa
0,5
–
2
Jahren.
Zur
klinischen
Einteilung
existieren
zwei
Klassifikationssysteme: Das Walter-Reed-System, welches heute keine Bedeutung
mehr hat, und das der amerikanischen Gesundheitsbehörde „Centers for Disease
Control“ (CDC), die eine Stadieneinteilung in A (asymtomatisch), B (symptomatisch)
und C (AIDS-definierende Erkrankung) zulässt. In der CDC-Klassifikation wird auch
die Anzahl der CD4-Lymphozyten berücksichtigt, wobei eine CD4-Lymphozyten-Zahl
über 500/µl zur Kategorie 1, CD4-Lymphozyten zwischen 200 – 499/µl zur Kategorie 2
und Patienten mit weniger als CD4-Lymphozyten 200/µl zur Kategorie 3 zählen.
5
Patienten im Stadium A sind im HIV-Antikörpertest positiv, zeigen aber keine klinische
Symptomatik. Im Stadium B leiden die HIV-positiven Patienten an Krankheiten, die
mit HIV assoziiert sind, jedoch noch nicht zu den AIDS-definierenden Erkrankungen
zählen. Zu diesen Krankheiten zählen die Lymphadenopathie, oropharyngeale CandidaInfektionen, zervikale Dysplasien, Herpes Zoster oder auch die orale Haarleukoplakie.
Im Stadium C treten dann HIV-assozierte Malignome und opportunistische Infektionen
auf.
1.2
Epidemiologie
Nach den Schätzungen von UNAIDS im Dezember-Bericht 2006 gibt es derzeit
weltweit 39,5 Millionen HIV-positive Menschen. Davon sind ca. 37,2 Millionen
Erwachsene und etwa 2,3 Millionen Kinder unter 15 Jahren. Die Zahl der
Neuinfektionen im Jahre 2006 beläuft sich auf 4,3 Millionen, davon 3,8 Millionen
Erwachsene und 530 000 Kinder unter 15 Jahren, weitere 2,9 Millionen Menschen sind
2006 an AIDS oder deren Folgen gestorben. Allein in Deutschland lebten nach
Angaben des Robert-Koch-Institutes Ende 2005 etwa 49.000 HIV-infizierte Menschen
[85]. Davon wiederum 39.500 Männer, 9.500 Frauen und 300 Kinder. Die Zahl der
HIV-Neuinfektionen belief sich im Jahr 2005 auf etwa 2.600 Menschen, wiederum 750
starben. Seit Beginn der AIDS-Epidemie sind etwa 25 Millionen Menschen an
HIV/AIDS gestorben [97]. Die Therapierate hat sich in einigen Regionen verbessert.
Heute ist die antiretrovirale Behandlung nicht mehr ein Privileg der reichen
Industrieländer. Mittlerweile werden mehr als 80% der behandlungbedürftigen
Patienten in Ländern wie Brasilien, Kuba oder Argentinien therapiert. Hingegen liegt
die Behandlungsrate in Afrika nur kaum über 10%. Die Letalität der HIV-Erkrankung
ist dort im Vergleich mit anderen Infektionserkrankungen hoch. Innerhalb von 15
Jahren starben in Afrika etwa 2/3 der Infizierten an den Folgen der Erkrankung [84].
1.3
Hoch aktive antiretrovirale Therapie
Seit 1996 ist die hoch aktive antiretrovirale Therapie (HAART) verfügbar, die einen
Meilenstein in der Therapie der HIV-Infektion darstellt. Es konnte eine deutliche
Verlangsamung des Krankheitsverlaufes und eine Senkung der Morbidität und Letalität
erreicht werden (Abb. 1).
6
A
Inzidenz (pro 100 Pers.-Jahre)
100
T od
AIDS
% u nter HA AR T
30
25
80
20
60
15
40
10
20
5
0
0
9/94- 3/953/95 9/95
9/95- 3/96- 9/963/96 9/96 3/97
3/97- 9/97- 3/98- 9/989/97 3/98 9/98 3/99
Anteil der HAART-behandelten Pat. (%)
35
3/99- >9/99
9/99
Kalender Period e
B
A
N
T
E
I
L
20
17.1
15
15.1
18.1
15.7
Gesamtsterblichkeit
HIV-assoziiert
Nicht-HIV-assoziiert
/
-
12.7
d.
P
A
T
I
E
N
T
E
N
%
10
10.7
5.4
5.1
5
3.9
0
2.0
2.4
2.0
1.5
1994
1995
1996
1997
3.1
2.1
1998
Abbildung 1 Einfluss der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) auf die
Morbidität und Mortalität bei HIV-Patienten. A) Inzidenz des Auftretens von AIDS und
Sterblichkeit in Korrelation zu dem Anteil HAART -behandelter Patienten in den
Jahren 1994-2000 (nach EuroSIDA November 2002).B) Gesamtsterblichkeit und
Todesursachen von HIV-infizierten Individuen in San Francisco (1994-1998) während
Einführung der HAART (nach Louie et al., 2002)
7
Zu den Vorläufern dieser hoch effizienten Therapie gehörte seit 1988 die AZTMonotherapie (Retrovir) und seit Anfang der 90er Jahre die Kombination zweier
Nukleosidanaloga.
Die HAART verlangsamt die Krankheitsprogression über eine Hemmung der
Virusreplikation, was das Auftreten HIV-bedingter Symptome zurückdrängt und zu
einer Immunrekonstitution führt. Frühestens nach 4 Wochen ist ein Absinken der HIVRNA unter die Nachweisgrenze als ein Therapieerfolg zu werten. Sie lässt sich mit
Hilfe dieser Therapie um etwa 1-2 log10 senken. Ein ausbleibender oder nur geringer
Abfall der Viruslast innerhalb von 6 Monaten ist als ungenügender Therapieerfolg zu
werten. Die Gefahr in einer lang geführten und möglicherweise zu früh beginnenden
HAART-Behandlung liegt in der Tendenz des HI-Virus, resistente Virusmutanten zu
selektieren, was ein häufiges Umstellen des Therapieregimes mit fortwährender
Behandlungsdauer erforderlich macht. Somit stellt sich stets die Frage nach der
Behandlungsindikation und dem optimalen Behandlungsbeginn. Richtungsweisend sind
hier symptomatische Patienten und CD4-Zellzahlen < 350/µl, aufgrund einer erhöhten
Morbidität und Mortalität sollte ein Absinken unter CD4-Zellzahl-Werte <200/µl
unbedingt vermieden werden. Auch die Höhe der Viruslast stellt ein entscheidenden
Richtwert für die Behandlungsindikation dar [3].
Insgesamt werden derzeit 4 Wirkstoffklassen kombiniert eingesetzt,
•
nukleosidanaloge bzw. nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
(NRTI),
•
nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI),
•
Proteaseinhibitoren (PI) und
•
Fusionsinhibitoren (FI)
Nach derzeitiger Studienlage stellt die Dreierkombination bei therapienaiven Patienten
das beste Behandlungsregime dar. Ein Ansprechen der Therapie zeigt sich in einer
Verbesserung der Immunitätslage, einer ausbleibenden bzw. verzögerten Entstehung
AIDS-definierender Erkrankungen, einer Abnahme der Viruslast und in einer höheren
Lebenserwartung [3].
8
Kombiniert werden nach derzeitigem Therapieregime
•
Proteaseinhibitoren (PI) mit zwei nukleosidanalogen Reverse-TranskriptaseInhibitoren (NRTI),
•
Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) mit zwei
nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und
•
Drei nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI).
Die vielen Nebenwirkungen der HAART setzen neben der Entwicklung von
Virusmutanten und einer daraus folgenden Therapieresistenz Grenzen. Der Einsatz in
der Kombination mit Proteaseinhibitoren ist zwar sehr effizient, jedoch treten vor allem
bei dieser Medikamentengruppe nachteilige Nebenwirkungen, darunter metabolische
Störungen wie Lipodystrophie und Insulinresistenz auf.
Auch die anderen Medikamentengruppen der HAART sind nebenwirkungsreich. So
können die nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren die Mitochondrien
schädigen und zu einer gestörten Leberfunktion, einer Hyperlipidämie, Hyperlaktatämie
bis hin zur Laktatazidose und zur Schädigung von Nervenzellen führen.
1.4
Kardiale Manifestationen
Schon bald wurde klar, dass im Rahmen der HIV-Infektion neben einer Störung der
zellvermittelten Immunantwort auch Veränderungen an weiteren Organsystemen wie
Lunge, Gehirn, Haut, Gastrointestinaltrakt und Herz-Kreislaufsystem auftreten.
Anfang der 80er Jahre wurden HIV-assoziierte kardiale Manifestationen erstmals
beschrieben. In unterschiedlicher Häufigkeit trat eine kardiale Beteiligung beim
erworbenen Immundefektsyndrom auf. In klinischen Studien wurde mit verschiedenen
Untersuchungsmethoden je nach Patientenauswahl bei 15-65 % der Infizierten eine
kardiale Beteiligung gefunden [4, 14, 20, 24, 44, 48, 50, 55, 59, 70]. Gleichermaßen
sind bei HIV-infizierten Kindern kardiale Dysfunktionen beschrieben worden [52, 67,
91]. Unabhängig vom Vorliegen opportunistischer Infektionen fand sich meist eine
höhere Prävalenz kardialer Erkrankungen in den fortgeschrittenen Krankheitsstadien [4,
14, 44, 55]. Histologisch konnte man in autoptischen Studien lymphozytäre
Infiltrationen des Myokards mit und ohne Muskelfasernekrosen [87], unspezifische
9
Perikarditiden [17] und marantische Endokarditiden [87] mit unklarer Ätiologie
nachweisen.
Zahlreiche Erreger opportunistischer Infektionen konnten auch im Myokardgewebe als
Auslöser einer chronischen Myokarditis nachgewiesen werden [99]: Bakterien
(Streptokokken der Gruppe A, Staphylokokken, Enterokokken, Borrelia Burgdorferi,
Corynebakterium
diphteriae,
Mykobakterien,
Treponema pallidum),
Protozoen
(Toxoplasmen, Trypanosoma cruzi), Parasiten (Trichinen, Echinokokken), kardiotrope
Viren (Coxsackie B1-B5, Coxsackie A, Herpesviren, Influenza-, Adeno-, und
Echoviren) und Pilze. Auch das HI-Virus selbst könnte durch gp120-, tat- sowie
Zytokin-bedingte Apoptose eine myokardiale Schädigung verursachen [32].
Bei 1-5% der HIV-infizierten findet sich eine dilatative Kardiomyopathie. Dies ist am
ehehesten durch Autoimmunreaktionen (alpha-Myosin-Antikörper), Ernährungsmangelzustände und die Einnahme kardiotoxischer Substanzen [74] zu erklären.
In einer klinischen Studie von Roy et al. [88] hatten jedoch nur 30% der HIV-infizierten
Patienten mit myokardialer Schädigung klinische Zeichen einer akuten oder
chronischen Herzinsuffizienz. Der Perikarderguss zählte vor Einführung der HAART
zu den häufigsten kardialen Manifestationen und wurde in klinischen Studien mit einer
Inzidenz von 11% pro Jahr beschrieben [45]. Das Spektrum reichte hier von akuten und
chronischen Perikarditiden bis hin zur Perikarditis constrictiva und der akut
verlaufenden Perikardtamponade, wobei jedoch die Mehrzahl asymptomatisch verlief
[89]. Drei mögliche Ursachen des Perikardergusses kommen hier in Frage: Das HIVirus selbst, opportunistische Erreger und HIV assoziierte Neoplasien (KaposiSarkome und Lymphome [92]). Auch die infektiösen Herzklappenerkrankungen stellen
eine kardiale Manifestation dar. Staphylococcus aureus stellt bei HIV-infizierten
Patienten mit bis zu 75% bei der bakteriellen Endokarditis den häufigsten Erreger dar
[22]. Bei Patienten mit intravenösem Drogenabusus treten vor allem mykotische
Endokarditiden auf.
Die valideste nicht invasive Untersuchungsmethode zur Detektion kardialer
Manifestation der HIV-Infektion ist die Echokardiographie. Mit Ihrer Hilfe können die
Struktur des Myokards (Wanddicke, Echogenität) und der Herzklappen, die Größe der
Herzhöhlen
(systolisch/diastolisch),
die
myokardiale
Funktion
sowie
die
10
Klappenfunktion und das Vorliegen eines Perikardergusses zuverlässig beurteilt
werden.
1.5
Zielsetzung
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der HAART auf die Inzidenz bzw.
Prävalenz kardialer Manifestationen der HIV-Infektion zu untersuchen. Dazu wurden
jeweils in der Prä-HAART- und HAART-Ära HIV-infizierte Individuen mittels
Echokardiographie
prospektiv
hinsichtlich
Häufigkeit
kardialer
Erkrankungen
untersucht. Dabei wurde zwischen mutmaßlich HIV-assoziierten und nicht HIVassoziierten myokardialen Schädigungen unterschieden.
11
2
Material und Methoden
2.1 Patientenkollektiv
In der Zeit von Februar 1987 bis Februar 1990 und von März 2004 bis November 2005
wurden insgesamt 404 konsekutive HIV-infizierte Patienten (359 Männer, 45 Frauen)
aus dem ambulanten und stationären Bereich der Klinik I für Innere Medizin der
Universität zu Köln in die Studie zur Untersuchung kardialer Veränderungen unter der
HIV-Infektion eingeschlossen. Das Gesamtkollektiv dieser prospektiv durchgeführten
Studie besteht aus Gruppen: Gruppe 1 (prä-HAART-Ära) erhielt keine HAART (da
noch nicht verfügbar), Gruppe 2 erhielt über mindestens 2 Monate eine
HAART(HAART-Ära). Die Beteiligung an der Studie geschah auf freiwilliger Basis
nach
ausführlicher
Aufklärung
der
Patienten.
Beiden
Gruppen
wurde
als
Klassifikationsschema die CDC-Einteilung zugrunde gelegt, welche die HIVErkrankung in drei klinische Kategorien (A bis C) und drei Zellzahlbereiche (1 bis 3)
unterteilt.
Die Kategorie A definiert das asymptomatische Stadium der HIV-Infektion, Kategorie
C Patienten mit AIDS und Kategorie B alle anderen Patienten, die nicht mehr
asymptomatisch sind, aber auch keine AIDS-definierenden Erkrankungen haben.
12
Tabelle 1: Klinische Kategorien der CDC Klassifikation
Kategorie A
Kategorie C
Asymptomatische HIV-Infektion
•
AIDS-definierende Erkrankungen
Akute, symptomatische (primäre)
HIV-Infektion
•
•
Candidose von Bronchien, Trachea oder
Lungen
Persistierende generalisierte LymPhadenopathie
•
Candidose, ösophageal
•
CMV-Infektionen (außer Leber, Milz,
Kategorie B
Lymphknoten)
Krankheitssymptome oder Erkrankungen,
•
CMV-Retinitis (mit Visusverlust)
die nicht in die Kategorie C fallen, dennoch aber
•
Enzephalopathie, HIV-bedingt
der HIV-Infektion ursächlich
•
Herpes-simplex-Infektionen: chronische
zuzuordnen sind oder auf eine Störung der
Ulzera (>1Monat bestehend; oder
zellulären Immunabwehr hinweisen. Hierzu zählen:
Bronchitis, Pneumonie, Ösophagitis)
•
Bazilläre Angiomatose
•
Entzündungen des kleinen Beckens,
besonders
bei
•
Komplikationen
extrapulmonal
eines
•
Tuben- oder Ovarialabszesses.
•
Herpes
zoster
bei
Befall
Histoplasmose, disseminiert oder
Isopsoriasis, chronisch, intestinal, >
1Monat bestehend
mehrerer
•
Kaposi-Sarkom
Dermatome oder nach Rezidiven in einem
•
Kokzidioidmykose, disseminiert oder
Dermatom
extrapulmonal
•
Idiopathische thrombozytopene Purpura
•
Kryptokokkose, extrapulmonal
•
Konstitutionelle Symptome wie
•
Kryptosporidiose, chronisch, intestinal, > 1
Fieber
über 38.5 Grad oder eine >1 Monat
bestehende Diarrhoe
•
Listeriose
•
Orale Haarleukoplakie (OHL)
•
Oropharyngeale Candidose
•
Vulvovaginale Candidose, die entweder
chronisch (>1 Monat) oder nur schlecht
•
•
Lymphom, Burkitt
•
Lymphom, immunoblastisches
•
Lymphom, primär zerebral
•
Mycobacterium avium complex oder M.
dansasii, disseminiert oder extrapulmonal
•
Mycobacterium, andere oder nicht
therapierbar sind
identifizierte Spezies disseminiert oder
Zervikale Dysplasien oder Carcinoma in
extrapulmonal
situ
•
Monat bestehend
Periphere Neuropathie
•
Pneumocystis-Pneumonie
•
Pneumonien, bakteriell rezidivierend (>2
innerhalb eines Jahres)
•
Progressive multifokale
Leukenzephalopathie
•
Salmonellen-Septikämie, rezidivierend
•
Tuberkulose
•
Toxoplasmose, zerebral
•
Wasting-Syndrom
•
Zervix-Karzinom, invasiv
13
Gruppe 1 – Patienten der Prä-HAART-Ära
129 der insgesamt 202 Patienten aus der Prä-HAART-Ära waren in ambulanter
Betreuung, die übrigen 73 befanden sich in stationärer Betreuung. Das Alter der 202
Patienten lag zwischen 21 und 72 Jahren (Median 37, 188 Männer, 14 Frauen), 115
Patienten nahmen während des Beobachtungszeitraumes Zidovudin (AZT) in einer
Dosierung zwischen 600-1200 mg/die ein die übrigen 87 Patienten erhielten dieses
Medikament
nicht.
Echokardiographische
Auffälligkeiten
wie
Perikarderguss,
linksventrikuläre Dilatation oder eingeschränkte Pumpfunktion wurden parallel zum
immunologischen Status dokumentiert. Daher erfolgte die Bestimmung der gemessenen
Laborparameter stets parallel zu der echokardiographischen Untersuchung. Je nach
körperlichem Untersuchungsbefund erfolgte zum Nachweis einer opportunistischen
Infektion eine weiterführende Diagnostik. Das Vorhandensein kardialer Symptome wie
Luftnot, Palpitationen, Angina Pectoris, subjektiv empfundene Rhythmusstörungen
oder Ödeme wurden entsprechend der Angaben des Patienten bzw. der klinischen
Untersuchung dokumentiert.
Gruppe 2 – Patienten der HAART-Ära
193 der insgesamt 202 Patienten aus der HAART-Ära befanden sich in ambulanter
Behandlung, die übrigen 9 Patienten wurden stationär behandelt. Das Alter der 202
Patienten lag zwischen 25 und 77 Jahren (Median 44, 171 Männer, 31 Frauen). Jeder
Patient hatte zum Zeitpunkt der Untersuchung über einen Zeitraum von mindestens 2
Monaten
eine
HAART
eingenommen.
Zusätzlich
zur
echokardiographischen
Untersuchung wurde eine umfassende kardiologisch orientierte Blutuntersuchung
durchgeführt, der Blutdruck gemessen sowie ein kardiologisch orientierter AnamneseBogen dokumentiert Anamnestisch wurden als kardiale Risikofaktoren folgende
Parameter dokumentiert: Arterielle Hypertonie, Nikotinabusus (in
Pack-Years),
Diabetes mellitus, familiäre Disposition und Hyperlipoproteinämie. Desweiteren
wurden die aktuellen Beschwerden, kardiale Vorerkrankungen, Angina-PectorisBeschwerden, Luftnot, Nykturie und periphere Beinödeme anamnestisch erfragt. Die
echokardiographische Untersuchung erfolgte analog der in Gruppe 1 beschriebenen
Vorgaben.
14
2.2 Echokardiographische Untersuchung
2.2.1Durchführung der Echokardiographie
Die echokardiographische Untersuchung erfolgte in Linksseitenlage mit ca. 30°
erhöhtem Oberkörper und umfasste apikale 4- und 2-Kammer-Schnittebenen sowie
parasternale Ableitungen in der langen und kurzen Achse. Das Kontraktionsverhalten
wurde visuell auf regionale oder globale Wandbewegungsstörungen untersucht. In
Atemmittellage wurden M-Mode Registrierungen nach Selektion eines einzelnen
Schallstrahls aus dem zweidimensionalen Bild in der parasternalen Längsachse
registriert und mittels Videoprinter in maximaler zeitlicher Auflösung dokumentiert.
Klappenvitien wurden mit Hilfe der Doppleruntersuchung erfasst. Registrierung und
manuelle Auswertung der enddiastolischen bzw. endsystolischen Ventrikeldimensionen
und Wanddicken sowie der Verkürzungsfraktion erfolgten gemäß den Empfehlungen
der „American Society of Echocardiography“.
Die echokardiographischen Befunde wurden je nach Ergebnis in „unauffällig“,
„mutmaßlich HIV-assoziiert“ oder „andere kardiale Auffälligkeiten“ aufgeschlüsselt.
Die echokardiographischen Untersuchungen erfolgten mit Geräten der Firma GE
Vingmed Ultrasound, Horten- Norwegen, Gerätetypen: CFM 800 und Vivid FiVe. Alle
Bilddaten wurden digitalisiert und mit dem Programm EchoPAC, GE Medical Systems,
Vivid FiVe, Milwaukee, U. S. A., Softwareversion 6.3 ausgewertet.
15
2.2.2 Morphologische Befunde
Tabelle 2: Übersicht über morphologische Parameter der echokardiographischen
Untersuchung (Größe der Herzhöhlen, Dichte der Herzwände)
LVEDD: Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (mm)
LVESD: Linksventrikulärer endsystolischer Durchmesser (mm)
LVPWD: Posteriore Wand des linken Ventrikels, enddiastolisch
LVPWS: posteriore Wand des linken Ventrikels, systolisch
IVSED: Kammerseptum, enddiastolisch
IVSES: Kammerseptum, systolisch
RA: Durchmesser des rechten Vorhofs
RV: Durchmesser des rechten Ventrikels
LA: Durchmesser des linken Vorhofs
Zur morphologischen Beshreibung des Herzen wurde die Größe der Herzhöhlen sowie
die Dicke der Herzwände vermessen (Tabelle 2). Die rechten Herzhöhlen wurden im
apikalen 4-Kammer-Blick im 2D-Bild vermessen. Die quantitative Messung der linken
Herzhöhle im sogenannten M-Mode.
In der parasternalen langen Achse wurde der Cursor (definierter, einzelner
Ultraschallstrahl) in Höhe der Chordae tendinae gelegt und hier der sogenannte MMode abgeleitet. Hierbei handelt es sich um das eindimensionale Bild, das entsteht,
wenn man in einer definierten Schnittebene des zweidimensionalen Bildes die
Bewegung des Herzmuskels über die Zeit ableitet.
Zudem wurden die Klappenmorphologie, pathologische Veränderungen der kardialen
Kontraktilität wie Hypo- oder Akinesie, endokarditische morphologische Befunde,
Vegetationen sowie das Vorhandensein eines Perikardergusses dokumentiert. Je nach
Größe und Ausmaß wurden Perikardergüsse in „klein“ (≤2mm), „mäßig“ (≤3-6mm)
oder „groß“ (>7mm) eingestuft. Bei der Beschreibung wurden maximale (systolische)
und minimale (diastolische) Separation von Epi- und Perikard angegeben und ebenfalls
in den Dokumentationsbogen übertragen.
16
2.2.3 Funktionelle Messsgrößen
Verkürzungsfraktion (FS)
Als einfach zu erhebender Parameter der globalen systolischen Funktion wurde die
Verkürzungsfraktion (engl.: fractional shortening, FS) in der parasternalen langen und
kurzen Achse gemessen und als Mittelwert aus beiden Werten angegeben. Der Wert der
Verkürzungsfraktion ist bei normaler Pumpfunktion 25 %. Zu Beginn des QRSKomplexes des simultan abgeleiteten Monitor-EKGs wurden die enddiastolische
Septumdicke (IVSD), der linksventrikuläre enddiastolische Diameter (LVEDD) und die
enddiastolische Dicke der Posterolateralwand (LVPWD) nach der "leading edge"Methode bestimmt. Auch die endsystolische Septumdicke (IVSS), der linksventrikuläre
endsystolische Diameter (LVESD) und die Dicke der Posterolateralwand (LVPWS)
wurden vermessen. Die Verkürzungsfraktion (FS) wurde aus den oben beschriebenen
Parametern des linken Ventrikels nach der Formel (LVEDD – LVESD) / LVEDD
berechnet.
Doppler- und Klappenuntersuchungen
Zur besseren quantitativen Beurteilung von Klappenvitien mit Erfassung der
Blutströmungsgeschwindigkeiten
wurden
eine
Farbdoppler-
und
CW-Doppler-
(Continous Wave Doppler) bzw. PW-Doppler (Pulsed Wave Doppler) Messung
durchgeführt. Mit Hilfe des PW-Dopplers ist eine hohe Auflösung möglich.
2.3 Laborparameter
Als Laborparameter wurden im Labor des Institutes für klinische Chemie die CD4Zellzahl und die CD4/CD8-Ratio gemessen. Folgende Blutparameter wurden zum
Zeitpunkt der echokardiographischen Untersuchung zusätzlich zum Routinelabor
bestimmt: NT-ProBNP, Troponin T, CK, CK-MB, CRP, Cholesterin, HDL, LDL,
Triglyceride, Lipoprotein a, Homocystein, HbA1 C, Insulin, Glukose, C-Peptid.
2.4 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe der Programme Excel2002, Word 2002
und SPSS. Eine statistische Signifikanz wurde angenommen bei p<0.05.
17
3
Ergebnisse
3.1 Charakteristika der untersuchten Patienten
Die untersuchten Patienten aus der Prä-HAART- sowie der HAART-Ära wurden
hinsichtlich der CDC-Klassifikation, Risikofaktoren der HIV- Infektionen, CD4Zellzahl sowie dem Vorhandensein kardiovaskulärer Risikofaktoren klassifiziert. In
Gruppe 1 (Prä-HAART) befanden sich 30,7% der Patienten im CDC-Stadium A, 33,7%
im Stadium B und 35,6% im Stadium C. In Gruppe 2 (HAART) befanden sich 18,3%
im CDC- Stadium A, 34,7% im Stadium B und 47% im Stadium C (Tab. 3).
Tabelle 3 CDC-Stadium der Patienten aus der Prä-HAART- und
HAART-Ära
CDCStadium
PräHAART
HAART
Anzahl (%)
Anzahl (%)
A
62
30,7%
37
18,3%
B
68
33,7%
70
34,7%
72
35,7%
202
100%
95
47%
202
100%
C
Gesamt
Die Risikofaktoren der HIV- Infektion für die Gruppen 1 und 2 sind in Tabelle 4
aufgeführt. Bei dem überwiegenden Teil der Patienten handelte es sich um Homosexuelle: 62,3% (Gruppe 1) bzw. 53,5% (Gruppe 2) wiesen als Risikofaktor eine
Homosexualität auf. Bei 18,3% (Gruppe 1) bzw. 20,3% (Gruppe 2) war die Ursache der
HIV-Infektion unbekannt. Seltenere Ursachen waren intravenöser Drogenabusus, HIVpositiver Partner sowie Bluttransfusionen.
18
Tabelle 4 Risikofaktoren der HIVInfektion der untersuchten Patienten
in der Prä-HAART- und in der
HAART-Ära.
HIVRisikofaktor
Unbekannt
PräHAART
HAART Anzahl/%
Anzahl/%
37
18,3%
Heterosex./
Promiskuität
Homosex.
41
20,3%
26
12,8%
126
62,3%
108
53,5%
19
9,4%
Endemie
Intravenöser
Drogenabusus
24
12%
6
3%
HIV+ Partner
9
5%
0
0%
Bluttransfusion
6
3%
2
1%
202
100%
202
100%
Gesamt
Erwartungsgemäß zeigte sich, dass die CD4-Zellzahl in der HAART-Ära (Gruppe 2)
mit einem Median von 410 /µl höher war als in der Prä-HAART-Ära (Gruppe 1) mit
einem Median von 175/µl (Tab. 5). Die CD4/CD8-Ratio in Gruppe 2 betrug 0,4 (0,012,4).
Tabelle 5 CD4-Zellzahl und CD4/CD8Ratio der untersuchten Patienten in der
HAART-Ära
PräHAART
HAART gesamt
gesamt
Median
Median
(Range)
(Range)
CD4-Zellzahl
175/µl
410/µl
(0-1000/µl)
(100-1510/µl)
CD4/CD8n.b.
0,4
Ratio
(0,1-2,4)
19
Die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren wurde nur im Kollektiv der HAARTÄra systematisch erfasst (Tab. 6). 33 Patienten (16,3%) wiesen eine arterielle
Hypertonie auf, 77 Patienten (38,1%) eine Hyperlipoproteinämie, 122 Patienten
(60,4%) waren Raucher, 78% (38,6%) wiesen eine familiäre Disposition auf und 12
Patienten (5,9%) waren Diabetiker.
Tabelle 6 Kardiale Risikofaktoren
aller Patienten aus der Prä-HAARTund HAART-Ära, *12 unbekannt
Risikofaktor Prä-HAART
Anzahl (%)
Arterielle
Hypertonie
HLP
n.b.
Nikotin
n.b.
Familiäre
Disposition
n.b.
Diabetes
n.b.
Gesamt
n.b.
HAART
Anzahl
(%)
33
(16,3%)
77
(38,1%)
122
(60,4%)
78
(38,6%)
12
(5,9%)
202*
(100%)
3.2 Opportunistische Infektionen bzw. Begleiterkrankungen der Patienten
in der Prä-HAART- bzw. HAART-Ära
Charakteristischerweise kommt es im Rahmen der HIV-Infektion zur Ausbildung
opportunistischer Infektionen, anderer Begleiterkrankungen bzw. AIDS-definierender
Erkrankungen. Daher wurde zunächst das Vorhandensein solcher Erkrankungen bei den
Patienten der Prä-HAART- und HAART-Ära verglichen. Es zeigte sich, dass in Gruppe
1 (Prä-HAART-Ära) ein Großteil der Patienten an opportunistischen Infektionen wie
CMV-Infektionen, Toxoplasmose, Pneumocystis carinii-Pneumonie (PCP) bzw.
Mykobakteriosen oder anderen aktiven Begleiterkrankungen der HIV- Infektion, wie
malignes Lymphom oder Myokarditis litt (Abb. 3).
20
9,9%
(20/202)
10%
CMV
Toxoplasmose
PCP
7,9%
(16/202)
8%
6,9%
(14/202)
Mykobakteriose
Malignes Lymphom
Myokarditis
5,4%
(11/202)
5%
3,5%
(7/202)
3%
1%
(2/202)
0%
0%
Prä-HAART
0%
0%
0%
0%
0,5%
(1/202)
HAART
Abbildung 3 Aktive Begleiterkrankungen der HIV-Infektion aller Patienten aus der PräHAART- und HAART-Ära
Demgegenüber zeigten sich in Gruppe 2 (HAART-Ära) praktisch keine aktiven
Begleiterkrankungen der HIV-Infektion mehr. Lediglich bei 2 von 202 Patienten (1%)
war ein malignes Lymphom aufgetreten, und bei einem von 202 Patienten (0,5%)
bestand eine Myokarditis. Auch andere Begleiterkrankungen der HIV-Infektionen
traten in der HAART-Ära nur mit großer Seltenheit auf (Tab. 7).
21
Tabelle 7 Andere Begleiterkrankungen der untersuchten Patienten aus der
HAART-Ära
Andere Begleiterkrankungen
der untersuchten Patienten aus der HAART-Ära
n/202 (%)
Pneumonie
2 (1%)
HHV8-Virämie
1 (0,5%)
Ischäm.Herzerkr.
3 (1,5%)
Cholezystolithiasis
2 (1%)
Hepatitis B
1 (0,5%)
Chron. Hepatitis B
1 (0,5%)
Morbus Crohn
2 (1%)
Myokarditis
1 (0,5%)
Colitis Ulcerosa
1 (0,5%)
Chronische Hepatitis C
2 (1%)
MRSA Auge
1 (0,5%)
Zoster Ophtalmicus
1 (0,5%)
Lungen-Sarkoidose
1 (0,5%)
gastrointest. Erk.
1 (0,5%)
3.3 Häufigkeit HIV-assoziierter kardialer Erkrankungen in der Prä-HAARTbzw. HAART-Ära
Im untersuchten Patientenkollektiv ließ sich in der Prä-HAART-Ära (Gruppe 1) bei 40
von 202 Patienten (19,8%) eine mutmaßlich HIV-assoziierte kardiale Erkrankung
nachweisen. Demgegenüber traten HIV-assoziierte kardiale Erkrankungen in der
HAART-Ära (Gruppe 2) lediglich bei 3 von 202 Patienten (1,4%) auf und stellten somit
eine Rarität dar (Abb. 4A). Häufigster pathologischer Befund in der Prä-HAART-Ära
war der Perikarderguss, seltener traten linksventrikuläre Dilatation und systolische
Dysfunktion auf (Abb. 4B).
22
A
Anteil der Patienten mit HIVassoziierter kardialer Erkrankung (%)
25%
20%
19,8%
(40/202)
15%
10%
5%
1,4%
(3/202)
0%
prä-H AART
H AART
Anteil der Patienten mit HIVassoziierter kardialer Erkrankung in der
prä-HAART und HAART-Ära (%)
B
20%
17,4%
(35/ 202)
P rä -H AAR T
H AAR T
15%
10%
5%
0%
(0/202)
1%
0,5%
(1/202) (2/202)
2%
(4/202)
0,5%
(1/202)
0%
PE
L V D +S D
PE+LVD
Abbildung 4
A Prävalenz der kardialen Manifestation der HIV- Erkrankung in der Prä-HAART- und
HAART-Ära B Kardiale Manifestation der HIV-Erkrankung, aufgeschlüsselt in
Perikarderguss (PE), linksventrikuläre Dilatation (LVD) + Systolische Dysfunktion
(SD) und Perikarderguss + Linksventrikuläre Dilatation (PE + LVD)
Mutmaßlich nicht HIV-assoziierte kardiale Erkrankungen traten in beiden Gruppen
gleich häufig auf: 7,9% in Gruppe 1 und 8,9% in Gruppe 2 (Tab. 8).
23
Tabelle 8 Kardiale Erkrankung aller
Patienten aus der Prä-HAART- und
HAART-Ära, aufgeschlüsselt in HIVassoziierte und nicht-HIVassoziierte
Erkrankung.
Kardiale
Beteiligung
Nicht-HIVassoziiert
HIVassoziiert
Gesamt
PräHAART
Anzahl
16
7,9%
40
19,8%
56
27,7%
HAART
Anzahl
18
8,9%
3
1,5%
21
10,4%
Alle drei Patienten mit HIV-assoziierter kardialer Erkrankung in der HAART-Ära
(Gruppe 2) befanden sich im CDC-Stadium C (Tab. 9). Demgegenüber befanden sich
von den Patienten der Prä-HAART-Ära (Gruppe 1) 7,5% im Stadium CDC-A, 22,5%
im Stadium CDC-B und 70% im Stadium CDC-C.
Tabelle 9 CDC-Stadien der Patienten
mit HIV-assoziierter kardialer
Erkrankung in der Prä-HAART- und
HAART-Ära
Patienten
HIV-ass.
Kard.
Beteiligung
CDCStadium
A
B
C
Gesamt
Gruppe 1
PräHAART
Gruppe 2
HAART
Anzahl
(%)
3
7,5%
9
22,5%
28
70%
40
100%
Anzahl
(%)
0
0%
0
0%
3
100%
3
100%
24
Von den Patienten mit HIV- assoziierter kardialer Erkrankung lag die CD4-Zellzahl in
der HAART-Ära mit 290/µl deutlich höher als in der Prä-HAART-Ära mit 73/µl (Tab.
10).
Tabelle 10 CD4-Zellzahl (Median
und Range) der Patienten mit HIVassoziierter kardialer Erkrankung in
der Prä-HAART- und HAART-Ära
Gruppen
HIV-ass.
Kard.
Erkrankung
CD4Zellzahl
PräHAART
Median
(Range)
73/µl
(0-560/µl)
HAART
Median
(Range)
290/µl
(60-320/µl)
Jedoch war die CD4-Zellzahl insgesamt bei Patienten mit HIV-assoziierter kardialer
Erkrankung deutlich niedriger als bei jenen ohne HIV-assoziierte kardiale Erkrankung.
Übereinstimmend wiesen Patienten mit HIV-assoziierter kardialer Erkrankung während
der Prä-HAART-Ära auch deutlich häufiger aktive Begleiterkrankungen
Infektion auf als in der HAART-Ära (Tab. 11).
Tabelle 11 Aktive Begleiterkrankungen
der HIV-Infektion der Patienten mit
HIV-assoziierter kardialer Erkrankung
aus der Prä-HAART- und HAART-Ära
Gruppe Gruppe
1
2
Begleiterkrankung (PräHAART) (HAART)
(Anzahl (Anzahl
%)
%)
1
1
Malignes Lymphom
(2,5%) (33,3%)
1
Pleuraempyem
0
(2,5%)
4
Mykobakteriose
0
(10%)
2
CMV
0
(5%)
6
PCP
0
(15%)
1
B.Burgdorfferi
0
(2,5%)
1
Myokarditis
0
(33,3%)
15
2
Gesamt
Aktive
der HIV-
25
3.4 Einfluss der HAART auf die Gesamtsterblichkeit im untersuchten
Patientenkollektiv
Seit Einführung der HAART ist die Sterblichkeit von HIV-infizierten Patienten
weltweit deutlich zurückgegangen. Dementsprechend zeigte sich hinsichtlich der
Gesamtmortalität auch in dem hier untersuchten Kollektiv ein deutlicher Unterschied
zwischen den Patienten der Prä-HAART- und der HAART-Ära (Abb. 5).
K
u
m
u
l
a
t
i
v
e
s
Ü
b
e
r
l
e
b
e
n
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Zeit (Monate)
Abb 5 Kumulatives Überleben der Patienten in der Prä-HAART- und HAART-Ära im
Vergleich(grün: Prä-HAART-Gruppe, blau: HAART-Gruppe)
Innerhalb von 24 Monaten waren in der Prä-HAART-Ära von den eingeschlossenen
202 Patienten fast die Hälfte verstorben (39,1 %), während von den 202 Patienten der
HAART- Ära lediglich 8 Patienten (3,9%) verstarben. Während die häufigste
Todesursache in der Prä-HAART-Ära opportunistische Infektionen oder Malignome
waren, traten diese Komplikationen in der HAART-Ära nur noch selten auf.
Da HIV-assoziierte kardiale Erkrankungen während der HAART-Ära eine Rarität
darstellten (insgesamt nur 3 von 202 Patienten), waren diese Erkrankungen für die
Gesamtsterblichkeit nicht relevant. Während der Prä-HAART-Ära zeigte sich eine
deutliche Abhängigkeit der Gesamtsterblichkeit vom Vorhandensein kardialer
Manifestationen der HIV-Infektion. So wiesen Patienten mit normalem echokardio-
26
graphischen Befund eine deutlich bessere Prognose auf als solche mit pathologischem
echokardiographischem (Abb. 6). Patienten, die während Verlaufsuntersuchungen einen
pathologischen echokardiographischen Befund entwickelten, lagen hinsichtlich des
Sterblichkeitsrisikos dazwischen.
A
1.0
K
u
m
u
l
a
t
i
v
e
s
Ü
b
e
r
l
e
b
e
n
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
10
20
30
40
50
Zeit (Monate)
Abb. 6 Kumulatives Überleben der jeweiligen Patientenkollektive jeweils ohne
pathologisches Echo (blauer Graph) und mit pathologischem Echo (grüner Graph) in
der Prä-HAART-Ära (A)
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass HIV-assoziierte kardiale
Erkrankungen in der HAART-Ära nur noch eine Rarität darstellen, während sie vor
Einführung der HAART häufig zu beobachten waren und zudem mit einer schlechten
Prognose behaftet waren.
27
4 Diskussion
Die vorliegende Arbeit zeigt eine deutliche Abnahme HIV-assoziierter kardialer
Erkrankungen seit Einführung der HAART. Waren in der Prä-HAART-Ära noch 40
von 202 (19,8 %) Patienten betroffen, so ließ sich bei den untersuchten Patienten der
HAART-Ära nur noch in 3 von 202 (1,5%) Fällen eine HIV-assoziierte kardiale
Erkrankung beobachten. Ebenso konnte in der HAART-Gruppe ein deutlicher
Rückgang
von
opportunistischen
Infektionen
und
HIV-assoziierten
Begleiterkrankungen verzeichnet werden. Die CD4-Zellzahl war erwartungsgemäß in
der HAART-Ära mit einem Median von 410/µl signifikant höher als in der PräHAART-Ära (175/µl im Median). Die Patienten der HAART-Ära leben deutlich länger,
so dass die Folgen der chronischen HIV-Erkrankung häufiger in den Fokus rücken. Als
häufige kardiale Manifestation ist der Perkarderguss mit insgesamt 39 Patienten in der
Gruppe aus der Prä-HAART-Ära der determinierende Faktor für HIV-assoziierte
kardiale Erkrankungen. Demgegenüber trat eine linksventrikuläre Dilatation oder eine
systolische Dysfunktion sowohl in der HAART- als auch in der Prä-HAART-Ära nur
selten auf.
Die Häufigkeit kardialer Manifestationen der HIV-Infektion in der vorliegenden Arbeit
ist vergleichbar mit Daten anderer Untersucher. Nach Neumann et al besteht bei
chronischer HIV-Erkrankung generell ein Risiko von 5-15% eine kardiale
Manifestation zu erleiden [73].
In unserer Arbeit kam es in der Prä-HAART-Ära bei 19,8 % der Patienten zu einer
HIV-assoziierten kardialen Erkrankung, während dies in der HAART-Ära auf nur 1,5
% der Patienten zutraf. Pugliese et al fanden in einer retrospektiven Studie an 1042
HIV-Patienten ebenfalls eine deutliche Reduktion kardialer Manifestationen seit
Einführung der HAART. So ließ sich eine 51,8%ige kardiale Beteiligung ohne und eine
18,6%ige kardiale Beteiligung mit HAART [80] beobachten. Hier kam es im direkten
Vergleich vor allem zu einer signifikanten Abnahme von Perikarditiden, Ischämien,
dilatativer Kardiomyopathie und Rhythmusstörungen, wohingegen bei der Myokarditis
oder Endokarditis keine signifikante Reduktion zu verzeichnen war. Die im Vergleich
zu den Daten in der vorliegenden Arbeit diskutierten Raten kardialer Manifestationen
sowohl in der Prä-HAART- als auch in der HAART-Ära erklären sich möglicherweise
dadurch, dass in der Arbeit von Pugliese et al. zusätzlich nach Rhythmusstörungen
gefahndet wurde, die in der vorliegenden Arbeit nicht erfasst wurden.
28
Es ist davon auszugehen, dass Patienten unter der HIV-Infektion ohne HAART in
größerem Ausmaß von bakteriellen, viralen oder mykotischen opportunistischen
Infektionen
betroffen
sind
und
somit
kardiale
Begleiterkrankungen
wie
Kardiomyopathie, Endokarditis und Myokarditis/Perikarditis häufig mit diesen
Infektionen assoziiert sind [2]. Es konnte gezeigt werden, dass HAART eine Reduktion
der Viruslast auf unterhalb der Nachweisgrenze im Plasma und gleichzeitig einen
Anstieg der CD4-Zellzahl bewirkt [43]. Auch in der vorliegenden Arbeit ist eine
Assoziation der HAART mit der CD4-Zellzahl offensichtlich. In der Prä-HAARTGruppe befanden sich von 40 Patienten mit allgemeiner kardialer Erstmanifestation 28
(70%) im Stadium C, in der HAART -Gruppe alle 3 Patienten (100%). Levy et al
fanden in einer Studie ebenfalls den Zusammenhang zwischen pathologischen
echokardiographischen Befunden und erniedrigten CD4-Zellzahlen [59]. Eine ähnliche
Studie von Himmelman et al verglich hospitalisierte mit ambulanten Patienten, wobei
die Hospitalisierten eine deutlich erhöhte Prävalenz an kardialen Manifestationen
aufwiesen als die Ambulanten [50] Auch im Vergleich der Begleiterkrankungen, die als
Verursacher der kardialen Manifestation in Betracht kommen, wird die Wirkung der
HAART deutlich. Traten in der Prä-HAART-Ära noch eine große Anzahl an HIVassoziierten Begleiterkrankungen auf, war dies in der HAART-Ära praktisch nicht mehr
der Fall.
Dilatative Kardiomyopathie
In der vorliegenden Arbeit kam es bei den Patienten der Prä-HAART-Ära bei insgesamt
5 Patienten (2,5 %) zu einer dilatativen Kardiomyopathie, in der HAART-Ära bei 3
Patienten (1,5 %). Dieser Unterschied war nicht signifikant. Da die dilatative
Kardiomyopathie mit einer Funktionsstörung und Erweiterung der Herzkammern
einhergeht [23], lässt sich eine diffuse linksventrikuläre Hypokinesie oder ein
erniedrigtes Fractional Shortening [82] beobachten. Unabhängig von dem zugrunde
liegenden Mechanismus wurde in der vorliegenden Arbeit sowohl in der HAART-als
auch in der Prä-HAART-Ära nur selten eine HIV-assoziierte DCM gefunden. Die
Prävalenz der dilatativen Kardiomyopathie bei HIV-infizierten Patienten wurde in
älteren Literaturquellen mit 10-30% angegeben [5, 50, 59]. In den meisten Studien ist
29
die Kardiomyopathie, die vor allem in den fortgeschrittenen Krankheitsstadien der
HIV-Erkrankung auftritt, mit einer schlechten Prognose assoziiert [82, 8]. Anderson et
al fand bei 52% verstorbener AIDS-Patienten eine fokale milde Myokarditis [5]. In
einer Studie von Herskowitz et al konnte gezeigt werden, dass schwerwiegende
symptaomatische Herzversagen einhergingen mit erniedrigten CD4-Zellzahlen,
Myokarditis und einer persistenten Erhöhung von myokardialen Auto-Antikörpern [49].
Lipshultz et al. beschreiben in den späten Stadien der HIV-Infektion eine dilatative
Kardiomyopathie, einhergehend mit reduzierten CD4-Zellzahlen [66]. Dabei zeigten
sich in den Pathologie-Befunden endokardiale Fibrosen, murale Thromben,
Myozytenhypertrophien sowie auch –degenerationen, oft mit Hinweisen einer vorher
stattgehabten Myokarditis. Dabei blieb jedoch unklar, ob die Kardiomyopathie direkt
mit der Anwesenheit des Virus korreliert, oder durch eine vorher stattgehabte
Myokarditis getriggert wird. Als Auslöser der Myokarditis werden opportunistische und
nicht-opportunistische Erreger diskutiert [99, 77], auch das HI-Virus selbst kommt in
Frage [32]. Fiala et al vermuten eine myokardiale Schädigung über gp120 sowie
zytokinbedingte Apoptose. Auch Barbaro et al konnten zeigen, dass Zytokine in der
HIV-assoziierten kardialen Myopathie eine Rolle spielen könnten. So waren die
Myokarditis und die dilatative Kardiomyopathie mit einer erhöhten Zytokin-Produktion
assoziiert [9]. In einer Untersuchung von Barbaro et al [8] hatten von 952
asymptomatischen HIV-Patienten 76 (8%) eine dilatative Kardiomyopahtie, wovon
wiederum 63 (83%) in der Myokardbiopsie eine Myokarditis aufwiesen. Vor der
HAART-Ära lag die Inzidenz der DCM bzw. der Myokarditis bei 15.9 von 1000
[11].Das HI-Virus konnte bei 36 (57%) Patienten nachgewiesen werden. Begleitend
fand
sich
häufig
eine
Co-Infektion
mit
Coxsackie-,
Epstein-Barr-
und
Cytomegalieviren. Einige Autoren wiesen das HI-Virus in Myokardbiopsien nach [16,
18, 37, 42, 65, 86].
Die Pathologie der HIV-assoziierten Myokarditis und DCM ist bis heute nicht geklärt.
Da Myozyten keinen CD4-Rezeptor besitzen, kann somit der übliche Andock- und
Eintrittsmechnisumus nicht stattfinden. Über den genauen Eintrittsmechanismus des
Virus herrscht derzeit Unklarheit [22].
Neben dem HI-Virus und kardiotoxischen Viren wurden auch Herzspezifische
Autoantikörper (anti-alpha Myosin Autoantikörper) bei 30% der Patienten mit HIVassoziierter Kardiomyopathie gefunden [21]. Hier kann gemutmasst werden, dass
kardiale Autoantikörper in der Pathogenese der HIV-assoziierten Kardiomyopathie eine
30
Rolle
spielen.
Eine
nichtinflammatorische
Nekrose
kann
als
Folge
der
Zytokindysregulation angesehen werden. Hier scheinen TNFalpha und Katecholamine
eine Rolle zu spielen [34, 49, 75] Auch mangelnde Ernährungszustände [53] und
kardiotoxische Medikamente wie Pentamidin und Doxorubicin sowie immunvermittelte
Phänomene
kommen
als
Ursache
der
Kardiomyopathie
in
Betracht
[74].
Enährungsdefizite, wie sie unter der HIV-Infektion durch Malabsorption oder
Diarrhoen mit einhergehendem Mangel an Spurenelementen vorkommen, können,
unabhängig von HAART, zu ventrikulären Funktionsstörungen führen [69]. In einigen
Fällen war die dilatative Kardiomyopathie unter Supplementation von Selenium
rückläufig. Einige retrovirale Substanzen wie Zidovudin werden selber als MitVerursacher einer Kardiomyopathie angesehen. So deutet eine Studie an Mäusen darauf
hin, dass Zidovudin eine diffuse Destruktion von kardialen Mitochondrien bewirkt [60].
Als Folge kommt es aufgrund der mitochondrialen Dysfunktion zu Laktatazidosen mit
weiteren
Funktionsstörungen der kardialen
diskutieren
diesen
Zusammenhang,
in
Myozyten. Verschiedene Autoren
einer
anderen
Studie
wurde
dieser
Zusammenhang jedoch widerlegt. Dieser Effekt konnte bei anderen NRTIs wie
Didanosin und Zalcitabin nicht nachgewiesen werden [64, 9].
Perikarderguss
In unserer Arbeit kam es in der Prä-HAART-Gruppe bei 39 Patienten (19,3%) zu einem
Perikarderguss, in der HAART-Gruppe war lediglich ein Patient (0,5 %) betroffen.
Diese Entität war somit die entscheidende Determinante für eine kardiale Beteiligung in
unserer Studie und wies zugleich eine eindeutige, inverse Korrelation mit der HAART
auf.
In echokardiographischen Studien aus der Prä-HAART -Ära wurde eine Beteiligung
des Perikards zwischen 10 bis 59% beschrieben, wobei der HIV-assoziierte
Perikarderguss die häufigste Frequenz aufwies. Bei asymptomatischen AIDS-Patienten
wurde eine Prävalenz von Perikardergüssen vor der HAART-Ära von 11% angegeben
[45]. Heidenreich et al fanden zumeist asymptomatische Perikardergüsse, die keine
hämodynamischen Konsequenzen hatten. Dennoch ist das Vohandensein ein Prädiktor
für ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium. In schwerwiegenden Verlaufsformen kann
es dabei zu einer Herzbeuteltambonade kommen. Neoplasien wie das Kaposi-Sarkom
oder Lymphome können causal Perikardergüsse hervorrufen. In einer prospektiven
31
klinischen echokardiographischen Studie von Silva-Cardoso et al an 181 Patienten
hatten 41% einen asymptomatischen Perikarderguss, bei 13% war der Erguss
mittelgradig bis schwerwiegend und ein Patient (0,55%) hatte eine akute Perikarditis
[89]. Die Patienten zählten noch zur Prä-HAART -Ära.
Darüber hinaus sind opportunistische Infektionen die häufigsten Ursachen eines HIVassoziierten Perikardergusses( Herpes Virus, Coxsackie Virus, Cytomegalie Virus,
Nocardia, Toxoplasmen, Staphylococcus Aureus, Mycobacterium tuberkulosis,
Mycobakterium kansasii, Mykobakterium avium-intracellulare, Epstein-Barr Virus,
Chlamydien, Cryptokokken, Histoplasmen, Listerien). Bei einem Perikarderguss
unklarer Genese ist eine HIV-Infektion auszuschließen [58]. Differentialdiagnostisch ist
immer auch an eine Urämie, Radiatio, Trauma und Medikamente als nicht HIVassoziierte Ursache des Perikardergusses zu denken. In der echokardiographischen
Diagnostik
des
Perikardergusses
ist
zu
berücksichtigen,
dass
unter
der
Kombinationstherapie mit Proteaseinhibitoren eine perikardiale Lipodystrophie einen
Perikarderguss vortäuschen kann [72].
HAART und Herzinfarktrisiko
Neue Studien weisen auf eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse unter
HAART hin:
So sind in den letzten Jahren auch die kardiovaskulären Folgen der HIV-Infektion unter
der HAART in den Fokus gerückt [79].Im Zusamenhang mit den durch die verbesserte
Therapie stehenden Überlebenszeiten offenbart sich zunehmend eine kardiovaskuläre
Beteiligung bei HIV-Positiven [28].In einer retrospektiven Studie (Frankfurt HIVKohorten-Studie) von Rickerts et al zeigte sich eine 4fache Zunahme der Inzidenz pro
Jahr für Myokardinfarkte bei HIV-Patienten nach Einführung der HAART [83] Als
Nebenwirkung
der
HAART
kann
es
zu
Fettumverteilung
in
Form
des
Lipodystrophiesyndroms kommen. Auch das metabolische Syndrom mit ansteigenden
Blutfettwerten (Triglyceride, Cholesterin) und einer Insulinresistenz scheint diese
Entwicklung zu beeinflussen [79, 57, 78]. Vor allem die Proteaseinhibitoren scheinen
ursächlich für einen gestörten Fett- und Glucosestoffwechsel zu sein [41]. Der Einfluss
der HAART auf das Atherosklerose-Risiko war jedoch nicht Gegenstand dieser
Untersuchung.
32
Neoplasien
Eine weitere kardiale Manifestation, die in unserer Studie nicht untersucht wurde,
dennoch Erwähnung finden sollte, sind kardiale Neoplasien. Zu den kardialen
Neoplasien unter der HIV-Infektion gehören das Kaposi-Sarkom und maligne
Lymphome [46, 47, 92, 100]. In Autopsien variierte das Vorkommen von KaposiSarkomen, die das Herz betreffen zwischen 12 % und 28 % [62, 90]. Der zweithäufigste
Tumor, der das Herz betrifft ist das maligne Non-Hodgkin-Lymphom, meist von den BZellen ausgehend. Gewöhnlich haben die Patienten keine spezifischen Symptome, es
kann aber zu einer raschen Progression mit Perikarderguss, Arrhythmien oder
Herzbeuteltamponade und Herzversagen kommen [1]. Die Prognose ist äußerst
schlecht, nur selten konnte unter Chemotherapie eine Remission beobachtet werden
[28].
Überleben
Bei den Überlebensraten zeigt sich in unserer Studie seit der HAART ein deutlicher
Überlebensvorteil. Starben in der Prä-HAART - Ära in einem Beobachtungszeitraum
von 24 Monaten noch nahezu die Hälfte der Patienten, so waren es in der HAART-Ära
nur noch 3,9% (8). In einer Studie von Barbaro et al gab es bei linksventrikulärer
Dysfunktion ein medianes Überleben bei AIDS-assoziierter Todesursache von101 Tage
versus 472 mit normalem Echokardiogramm zum ähnlichen Zeitpunkt des
Infektionsstadiums [10]. Nach Felker et al ist gerade die Kombination HIV und
dilatative Kardiomyopathie im Vergleich zu einer DCM (dilatative Cardiomyopathie)
anderer Genese mit der schlechteren Prognose assoziiert [31].
In einigen Studien steigen mit den Fortschritten in der HIV-Therapie und verlängerten
Überlebensraten auch die kardialen Komplikationen. Insbesondere HIV-positive
Patienten mit aktivem intravenösem Drogenkonsum oder mit fortgeschrittenem
Krankheitsstadium tragen ein erhöhtes Risiko für kardiale Manifestationen [38]. Nach
Schätzungen von Lewis et al variiert die Prävalenz zwischen 28 und 73% [63]. Als
Ursache wird einerseits eine verlängerte Exposition des HI-Virus mit einhergehenden
Co-Infektionen und auf der anderen Seite die Nebenwirkungen der HAART vermutet.
Durch die verbesserte Therapie kommen mehr Patienten mittleren Alters in die
Lebensstadien, in denen ohnehin schon ein größeres Risiko für kardiale Erkrankungen
wächst bzw. besteht.
33
Obgleich HIV-assoziierte kardiale Erkrankungen unter HAART in der vorliegenden
Arbeit nur noch selten zu finden waren, so bleibt festzuhalten, dass HAART die HIVErkrankung mit möglichen Begleiterkrankungen zu einer chronischen Erkrankung
macht, die insbesondere kardiovaskuläre Nebenwirkungen hervorrufen kann. Zudem
besteht ein chronischer Entzündungsreiz, der allein aufgrund der anhaltenden Dauer der
Erkrankung mutmaßlich andere Organsysteme-wie auch das Herz- mit einbezieht.
Somit besteht bei chronischer HIV-Erkrankung nach Neumann et al auch heute noch
ein Risiko von 5%-15%, eine kardiale Manifestation zu erleiden [73]
34
5 Zusammenfassung
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der hochaktiven
antiretroviralen Therapie (HAART) auf kardiale Manifestationen der HIV-Infektion
untersucht. Nachdem HIV-assoziierte Herzerkrankungen in den 80er Jahren eine
häufige Komplikation der HIV-Infektion mit schlechter Prognose darstellten, hat sich
die Überlebensrate von HIV-infizierten Personen durch Einführung der HAART
wesentlich verbessert. Ziel der Arbeit war es, die Inzidenz kardialer Manifestationen
der HIV-Infektion während der Prä-HAART- und HAART-Ära und Ihren Einfluss auf
die Prognose vergleichend zu untersuchen.
Insgesamt wurden 404 HIV-infizierte Patienten eingeschlossen, die in zwei Gruppen
unterteilt wurden: Patienten der Prä-HAART-Ära (1986 -1991) und Patienten der
HAART-Ära (März 2004 – November 2005). Alle Patienten wurden eingehend mittels
Echokardiographie untersucht. Insbesondere wurden das Vorhandensein eines
Perikardergusses, einer linksventrikulären Dilatation (LVEDD >55mm) und einer
eingeschränkten linksventrikulären Pumpfunktion (Fractional Shortening < 25%)
erfasst. Zudem wurden laborchemische Tests über den Immunstatus durchgeführt,
Begleiterkrankungen
erfasst
und
die
kumulativen
Überlebensraten
ermittelt.
Erwartungsgemäß lag bei Patienten der HAART-Ära die mediane CD4-Zellzahl mit
410/µl signifikant höher als bei Patienten der Prä-HAART-Ära mit 175/µl (p<0,05).
Eine HIV-assoziierte kardiale Erkrankung (Perikarderguss, linksventrikuläre Dilatation,
systolische Dysfunktion) fand sich in der Prä-HAART-Ära bei 19,8% der Patienten
(40/202), während HIV-assoziierte kardiale Erkrankungen in der HAART-Ära mit
1,5% (3/202) eine Rarität darstellten (p<0,05). Sowohl in der Prä-HAART- als auch in
der HAART-Ära lag die CD4-Zellzahl bei Patienten mit kardialer Manifestation mit
73/µl bzw. 290/µl deutlich unter der medianen CD4-Zellzahl des jeweiligen
Gesamtkollektivs. Zudem befanden sich 70% (Prä-HAART-Ära) bzw. 100% (HAARTÄra) der Patienten mit kardialer Manifestation im CDC-Stadium C. Während aus dem
Gesamtkollektiv der Prä-HAART-Ära innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 24
Monaten 39% der Patienten (80/202) verstorben waren, betrug die Gesamtmortalität
nach 24 Monaten in der HAART-Ära lediglich 3,9% (8/202). In der Prä-HAART-Ära
zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit der Letalität vom Vorhandensein kardialer
Manifestationen der HIV-Infektion, während diese in der HAART-Ära nicht für die
Gesamtsterblichkeit relevant waren.
35
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass HIV-assoziierte kardiale
Erkrankungen, deren Auftreten mit dem Immunstatus und dem Stadium der HIVInfektion korreliert, in der HAART-Ära nur noch eine Rarität darstellen, während sie
vor Einführung der HAART als schwerwiegende Komplikationen zu betrachten waren,
die mit einer schlechten Prognose assoziiert waren.
36
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8 Lebenslauf
Persönliches
Name:
Mario Werner
Geburtsdatum:
04.08.1978
Geburtsort:
Köln
Familienstand:
ledig
Konfession:
römisch-katholisch
Ärztliche Tätigkeit
01.03.2007 –
01.10.2008
Assistenzarzt Chirurgie
Krankenhaus Porz am Rhein
Seit 01.10.2008
Assistenzarzt
St. Vinzenz-Hospital Köln
Unfallchirurgie
Schullaufbahn
1985 - 1998
Grundschule und Gymnasium
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Zivildienst
1998 - 1999
Zivildienst Malteser Hilfsdienst Abschluss:
Rettungshelfer
Studium/Berufsausbildung
1995 - 1998 Berufsausbildung zum
Fremdsprachenkorrespondent für Englisch
1999 - 2000
Tätigkeit als Fremdsprachenkorrespondent für
Englisch
2000 - 2006 Universität zu Köln (Medizin)
2002 Physikum
2003 Erstes Staatsexamen
2005 Zweites Staatsexamen
2006 Drittes Staatsexamen und Approbation
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