Harmlose Hefe ? Diagnostik und Therapie der Candida
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Harmlose Hefe ? Diagnostik und Therapie der Candida-Infektionen EHRLICH II R.HHöhl R. öhl Klinikfü für Klinik r Anästhesiologie und An ästhesiologie und operativeIntensivmedizin Intensivmedizin operative KlinikumNNürnberg Klinikum ürnberg Leiter: Leiter: Prof.Dr. Dr.A. A.Junger Junger Prof. Speyer Speyer 21.11.2012 21.11.2012 [email protected] NÜRNBERG intensiv “Harmlose” Pilze ? NÜRNBERG intensiv “Harmlose” Hefe ? „Dosis facit venenum“ (Paracelsus) NÜRNBERG intensiv DHS-System Dermatophyten Hefen Schimmelpilze NÜRNBERG intensiv Epidemiologie D USA NÜRNBERG intensiv Das Mikrobiom (HMP, Nature, 2012) n = 242 Ca. 100 Billionen Bakterien, ca.10 Billionen menschliche Zellen Mykobiom: Colon con Funghi Ca. 100 verschiedene Pilzspezies (Maus) NÜRNBERG intensiv Opportunisten - “Schwächeparasit” Kommensale auf Haut und SH ubiquitär belebte und unbelebte Natur > 150 Candida-Arten • • • • • • Krankheitsbilder: Candidämie Candida bei intraabdominellen Infektionen Organbefall: Meningitis, Endokarditis, Pneumonie u.a. Candida-Osteomyelitis, -Arthritis Chronisch: hepato-lienale Mukokutane Infektion: Vulvovaginitis, Harnwege, Haut, Nägel NÜRNBERG intensiv Infektiologie (Wikipedia) „Die Infektiologie ist eine interdisziplinäre Wissenschaft, die sich mit der Erforschung und Behandlung viraler, bakterieller und protozoaler Infektionen ? beim Menschen beschäftigt „ NÜRNBERG intensiv Klinische Relevanz Pilzinfektionen - Überblick Pathogenese ? tls. unklar, Candida >> Aspergillen >> andere Candidämie, Cand. bei intraabdominellen Infektionen Inzidenz/Prävalenz ? hoch, steigend Diagnostik ? schwierig (unspezifische Klinik, Def. ?, Mibi spät) Epidemiologie ? ICU, Shift zu Non-albicans-spp. ? Klinik ? unspezifisch Outcome ? hohe Morbidität, Letalität Therapieentscheidung? Einzelfall, komplexe Situationen nicht in LL abbildbar Therapie ? eindeutig, „Flu verbraucht“, „the end of an era !“ Kosten ? verlängerte Liegedauer, scheinbar hohe Med.kosten NÜRNBERG intensiv Septic Shock attributed to Candidainfection importance of empiric therapy and source control Inadäquate Fokuskontrolle + verspätete antimykotische Therapie = Letalität 97,6 % Adäquate Fokuskontrolle + rechtzeitige antimykotische Therapie = Letalität 52,8 % Kollef, Kumar; CID, 2012 Septic Shock attributed to Candidainfection importance of empiric therapy an source control Kollef, Kumar; CID, 2012 NÜRNBERG intensiv Paul Ehrlich: „Frapper fort et frapper vite“ Hit hard - „Frapper fort“ - adäquater Beginn Überleben [%] AD = adäquat IA = inadäquat Septic shock % AD AD IA Gesamt 80,1 52 11,3 n = 5715 Nosokomial 71,6 45,1 8,8 n = 2573 Gram + Gram - 77,8 83,7 52,8 57,9 15,3 14,7 n = 1355 n = 2002 Candida 44,5 31,0 4,0 n = 443 Folgerung: - 20 % inadäquate antimikrobielle Therapie - bei IA Sterblichkeit x 5 - Bedeutung der adäquaten Therapie (Kumar, ICAAC Chicago, 2007, Poster L-477) NÜRNBERG intensiv Hit early - „Frapper vite“ - Früher Beginn Septic shock Fälle Bakterien 2686 % total 0–2h 2 – 12 h Verzögerung Verzögerung >12 h Verzögerung 701 1279 706 26,1 47,6 26,3 % Überleben 47,7 77,3 48,2 16 Candida 308 16 62 230 5,2 20,1 74,7 81,3 41,9 6,5 % total % Überleben 17,5 (Kumar, ICAAC Chicago, 2007, Poster K- 2174) NÜRNBERG intensiv ter ici Gr nB i se ofu (19 l vi 58 n ) ho Ny sta tin Am p So r da r ins (modifiziert nach Rex) 5-FC zo a n l o uc v Ergosterol Ra Micafungin L-AmB Vor P os iconaz ABCD ol ac ABLC on Terbinafine az ol Itraconazole Fluconazole Ketoconazole Miconazole Polyene, Azole Anzahl der AM azol n o c Isavu Anidulafungin Casp ofun gin Antimykotika Echinocandine ß-(1,3)-D-glucan Herausforderung von der Diagnose zur Therapie Management invasiver Mykosen: „4-i-Strategie“ 1. 2. 3. 4. Identifiziere Risikopatient ! Intensiviere Diagnostik ! Integriere Klinik ! Initialisiere individuell adäquate Therapie ! „je kränker, desto früher“ „je kränker, desto wirksamer“ (Deeskalation) „ausreichend lange“ Herausforderung von der Diagnose zur Therapie Management invasiver Mykosen: „4-i-Strategie“ 1. 2. 3. 4. Identifiziere Risikopatient ! Intensiviere Diagnostik ! Integriere Klinik ! Initialisiere individuell adäquate Therapie ! „je kränker, desto früher“ „je kränker, desto wirksamer“ (Deeskalation) „ausreichend lange“ 1969 – der Mensch auf dem Mond NÜRNBERG intensiv Fungaemia and funguria after oral administration of Candida albicans (Krause, Lancet, 1969) „...surgical...“ „...elderly...“ „...perioperative antibiotic...“ „...additional antibiotics...“ „...parenteral nutrition...“ „...fed intravenous tube...“ NÜRNBERG intensiv Pathophysiologie der invasiven Candidainfektion Adhäsion – Kolonisation – Invasion - Infektion Mukosakolonisation Risikofaktoren Diabetes mellitus Verbrennung Neutropenie AB Oro-pharyngeal Oberer/unterer GI-Trakt Uro-Genital Trakt Mikro-Invasion Multiple AB Gefäßzugänge TPN ICU > 7 Tage Candidakolonisation ANV Abdominalchirurgie Blutstrom-Invasion, Infektion Candidämie Dissemination (Eggimann, Annals Int Care, 2011; Mycoses, 2012) NÜRNBERG intensiv EPIC II 62 n = 13796 Infektion = 7087 47 19 % gram - (Vincent, JAMA, 2009) gram + Pilze Deutsche Prävalenzstudie Sepsis (Engel, ICM, 2007) 17,8 % (Engel, ICM 2007) NÜRNBERG intensiv ITS- KISS: Candidämien auf Intensivstationen in D ITS-KISS: Candidämien auf Intensivstationen in Deutschland 523 Intensivstationen Beobachtungszeitraum 2005-2008 1,26 Millionen Patienten 4,44 Millionen Patiententage Nosokomiale, mikrobiologisch bestätigte primäre Blutstrominfektionen nach CDC-Definition Meyer E et al. ECCMID 2010, O405 ITS- KISS: Candidämien auf Intensivstationen in D Rangfolge der BSI-Erreger: Häufigkeit 4.-häufigster Erreger von monomikrobiellen Blutstrominfektionen Meyer E et al. ECCMID 2010, O405 ITS- KISS: Candidämien auf Intensivstationen in D Nicht harmlos ! Höchste ITS-Letalität … Meyer E et al. ECCMID 2010, O405 Profiling – dem Täter auf der Spur ! ( Lam, Crit Care Med, 2009, 37: 1580-1593) Einzelfallentscheidung !!! Postop (abdominal !) 7,3 ANV 4,2 TPN 3,6 Postop + 3 L-ZVK 5,4 Anaerobier–AB, Vancomycin 2,2 OP +1 Parenterale Ernährung +1 Schwere Sepsis +2 Multiple Stellen +1 Nierenersatztherapie, Beatmung ICU > 7 Tage Anzahl Antibiotika Risikofaktoren für Candidämie ( Blumberg, CID, 2001; 33: 177 – 186) n = 4276 Sevilla-“Candida-Score“ (Leon, CCM, 2006) Präemptive Therapie beim nicht-neutropenischen Intensivpatienten Risikostratifizierung (Wenzel, CID, 2005) Nosokomial ! (18,7% – 39,9%) (Asmundsdottir, CID, 2008) NÜRNBERG intensiv Postoperative Immunsuppression (Koerner, Chirurg, 2008) NÜRNBERG intensiv Pathogenese Integritätsverlust 1. Haut (OP, Drainagen, intravaskuläre Katheter, ZVK) Schleimhaut (Beatmungstubus, MS, DK) 2. Magen-Darm-Trakt (als „normales“ Pilzreservoir, direktes OP-Trauma, Translokation bei z.B. Ischämie) 3. Immunsystem (neoadjuvante RCT, OP-Trauma mit postop. Immunsuppression) Herausforderung von der Diagnose zur Therapie Management invasiver Mykosen: „4-i-Strategie“ 1. 2. 3. 4. Identifiziere Risikopatient ! Intensiviere Diagnostik ! Integriere Klinik ! Initialisiere individuell adäquate Therapie ! „je kränker, desto früher“ „je kränker, desto wirksamer“ (Deeskalation) „ausreichend lange“ Diagnostik Allgemein Risikostratifizierung klinisch Bildgebung (z.B. Sonographie, CT) Klassisch (Mikrobiologie) Mikroskopie (sterile Kompartimente) Kultur (sterile Kompartimente) Histopatholgie (Biopsien) Immunserologie (Ag, AK, Galaktomannan, 1,3-ß-D-Glucan-Test) Moderne molekulare Untersuchungsverfahren PCR, Multiplex-PCR MALDI-TOF andere Verfahren NÜRNBERG intensiv Klinische Diagnostik Anamnese Prädisposition Risikoanalyse Körperliche Untersuchung Radiologie HR-CT Halo sign Air crescent sign Sonographie Augenhintergrundspiegeln TTE, TEE NÜRNBERG intensiv Mikrobiologische Diagnostik Konventionell Mikroskopie (Gram, Giemsa, BF/CW) Kultur mit Speziesidentifikation Resistenztestung Blutkultur (Bactec, BacT/Alert) Histopathologische Methoden Immunofluoreszenz PNA-FISH Serologie Antigen (Histoplasma, Cryptococcus) Galaktomannantest (Aspergillen: Cut off: 0,5) (1,3)- ß-D-Glucantest (ausreichende klinische Untersuchungen und Validierung fehlen) Molekularbiologische Diagnostik (PCR) (im Moment kein routinemäßiges Verfahren) NÜRNBERG intensiv MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionisation) NÜRNBERG intensiv Praktische Tipps Intraoperativ Asservate für Pathologie (Gewebeinvasion) und Mikrobiologie (Abstriche, besser Gewebe) Blutkulturen, Blutkulturen, Blutkulturen ... (Candida) Entnahme möglichst nahe am Entzündungsherd Sterile Entnahmeorte bevorzugen Gewebeproben nicht in Formalin (besser: NaCl) Urin: neu gelegter DK, sterile suprapubische Punktion Schneller Probentransport 40,18 1,23 PCT bei Candidämie (Charles PM, ICM, 2006) Cutt-off: 5,5 ng/ml bedeutet 100% negative predictive value ! NÜRNBERG intensiv Herausforderung von der Diagnose zur Therapie Management invasiver Mykosen: „4-i-Strategie“ 1. 2. 3. 4. Identifiziere Risikopatient ! Intensiviere Diagnostik ! Integriere Klinik ! Initialisiere individuell adäquate Therapie ! „je kränker, desto früher“ „je kränker, desto wirksamer“ (Deeskalation) „ausreichend lange“ Faktoren: Alter < 65 Jahre Temp. < 36,6°C oder Vigilanzstörung Kachexie Vorheriger Krankenhausaufenthalt 30 Tage aus „Einrichtungen des Gesundheitswesens“ Beatmungspflicht Candidämierate: 0,4%, 0,8%,1,6%, 3,2%, 4,2%, 9,6%, 27,3% Differenzierte empirische Therapie (nach IDSA 2009) Integriere die Klinik ! (Pappas, Clin Inf Dis, 2009) NÜRNBERG intensiv Herausforderung von der Diagnose zur Therapie Management invasiver Mykosen: „4-i-Strategie“ 1. 2. 3. 4. Identifiziere Risikopatient ! Intensiviere Diagnostik ! Integriere Klinik ! Initialisiere individuell adäquate Therapie ! „je kränker, desto früher“ „je kränker, desto wirksamer“ (Deeskalation) „ausreichend lange“ Therapie Candidämie/invasive Candidainfektion IDSA 2009, DMYKG/PEG 2011, ESCMID/EFISG 2011 Empfehlung/Evidenz IDSA Echinocandine AI Fluconazol AI „moderately, severe“ nur beim: „less critically ill“ ! Echinocandine Fluconazol lipAmB Vori AI AI AI AI „Grundsätzlich wird die Initialtherapie mit Flu beim kritisch kranken Pat. mit Sepsis nicht empfohlen“ Echinocandine Fluconazol Vori lipAmB AI CI BI BI (Pappas, CID, 2009) DMYKG/PEG (Groll, Chemotherapiejournal, 2011) ESCMID/EFISG (ECCMID, EW 16, Mailand, 2011, accepted CMI 25.09.2012) Kommentar benötigt keinen Kommentar NÜRNBERG intensiv Therapie Candidämie/invasive Candidainfektion ESCMID/EFISG 2011 (Ullmann, CMI, 2012) Compound SoR QoE References Anidulafungin 200/100 mg A Caspofungin 70/50 mg A Micafungin 100 mg A I Reboli 2007 Comment Consider local epidemiology (C. parapsilosis, C. krusei) Less drug-drug interactions than caspofungin I I Betts 2009 Mora-Duarte 2002 Pappas 2007 Consider local epidemiology Kuse 2007 Pappas 2007 Direct quote of EMA warning (C. parapsilosis) Refer to legal department of ESCMID Liposomal amphotericin B 3 mg/kg B I Kuse 2007 Dupont 2009 Similar efficacy as micafungin Higher toxicity than micafungin NÜRNBERG intensiv Therapie Candidämie/invasive Candidainfektion ESCMID/EFISG 2011 Compound SoR QoE References Voriconazole*# 6/3 mg/kg/d B Fluconazole 400-800 mg C Amphotericin B lipid complex C I I IIa Comment Kullberg 2005 Ostrosky -Zeichner 2003 Perfect 2003 Limited spectrum compared to Anaissie 1996 Rex 1994 Rex 2003 Philips 1995 Reboli 2007 Tuil 2003 (abstract) Abele-Horn 1996 Leroy 2009 Gafter-Gvili 2008 Limited spectrum echinocandins Drug-drug interactions Limitation of IV in renal impairment Consider TDM Inferiority to anidulafungin (especially in the subgroup with high APACHE scores) May be better than echinicandins against C. parapsilosis Anaissie 1995 (abstract) Ito 2005 NÜRNBERG intensiv Therapie Candidämie/invasive Candidainfektion ESCMID/EFISG 2011 Compound SoR QoE References Amphotericin B deoxycholate, 0,7 – 1,0 mg/kg D I Amphotericin B deoxycholate & fluconazole D Amphotericin B deoxycholate & 5-flucytosine D II Abele-Horn 1996 Efungumab & lipid-associated amphotericin B D II Pachl 2006 I Comment Ullmann 2006 Bates 2001 Anaissie 1996 Rex 1994 Philips 1995 Mora-Duarte 2002 Substantial renal and infusion- Rex 2003 Efficacious, but increased risk of related toxicity toxicity in ICU patients No survival benefit NÜRNBERG intensiv Speziesbezogene Differentialtherapie Intensivpatient Vorschlag einer rationalen Therapie Entscheidungskriterien für eine Deeskalation Mikrobiologie: Resistenztestung C. albicans C. parapsi C. krusei C. glabrata Speziesidentifizierung, C. tropicalis Überwachungsblutkulturen,ØAzolvortherapie Klinik: funktionierender Magen-Darmtrakt hämodynamische Stabilität Echinocandin Fluconazol Echinocandin EchinocandinAllg. (Leukos, Temperatur, HF, AF)Echinocandin Epidemiologie: Kleinraum, Resistenzen, Entscheidungskriterien für Therapiebeendigung Deeskalation ≥ d 5; cave14 Mikrobiologie, Klinik, Epidemiologie ! Empfehlung: Tage nach letzter posÜBK, BK/Infektionsende Klinik: Katecholaminfrei Allgemeine Kriterien (Leukos, Temp.,HF, AF) „look at your patient“ Überwachungskulturen evtl. evtl. Fluconazol Vori Fluconazol Organfunktion gebessert Vori Vori Infektionsort Dauer 14 d nach letzter pos BK bzw. Infektionsende, ZVK ↑↓; ↑↓ Klinik ! NEJM, 2007 NÜRNBERG intensiv Pharmaökonomie (Kett, ECCMID, Barcelona, 2008, Poster 1026) Caspofungin vs AmB for candidemia (Wingard, Clin Ther, 2005): „Caspofungin kostensparend“ Economic evaluation of voriconazole compared with cAmB for the Primary treatment of aspergillosis in immunocompromised pts. (Lewis, Pharmacotherapy, 2005): „Voriconazol: niedrigere Kosten, größere Wirksamkeit“ Anidulafungin vs. Fluconazol Kostenreduktion um 9,3 % (Earnshaw, ICAAC Chicago, 2007, O-1867) Cost-effectiveness of mica as an alternative to flu Empiric treatment of suspected ICU-acquired candidemia among Patients with sepsis: a model simulation (Zilberberg, CC, 2009) Micafungin kosteneffektiv gegenüber Fluconazol NÜRNBERG intensiv CID, 2012; 54(8) Echinocandine First-Line bei den meisten Pat. mit invasiver Candidainfektion Deeskalationstherapie empfohlen Herausforderung: schnellere Diagnostik + „early intervention strategies“ Metaanalyse Mycoses Study Group CID, 2012; 54(8):1110-22 Die relevanten Studien Letalitätsreduktion 45% ! Letalitätsreduktion 48% ! „Hospital-Antibiotic-Stewardship-Leitlinie“ (HABS-LL) S 2k „I have a dream“ 20% NÜRNBERG intensiv NÜRNBERG intensiv
