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Die Rolle der Schilddrüse bei Hypophysenund Nebennierenerkrankungen München, 15. September 2005 SchummSchumm-Draeger Petra-Maria Schumm-Draeger Städtisches Klinikum München GmbH Krankenhaus München-Bogenhausen 3. Medizinische Abteilung Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie Erkrankungsspektrum Endokrinologie/Diabetologie in Deutschland Hormonerkrankungen manifestieren sich als • „Volkskrankheiten“ (Anzahl Betroffene) – Diabetes mellitus Mindestens 6 Millionen – Kropferkrankungen Mehr als 20 Millionen – Osteoporose Mindestens 10 Millionen – Hormondefizite des älteren Menschen ??? • Relativ seltene Erkrankungen – z.B. Nebennieren- oder Hypophysenerkrankungen SchummSchumm-Draeger Spektrum von Schilddrüsenerkrankungen SchummSchumm-Draeger Strategien für eine kostengünstige Schilddrüsendiagnostik Identifikation von funktionellen und strukturellen Schilddrüsenerkrankungen • Ausschlußkriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - Schilddrüsenfunktion: Serum-TSH - Schilddrüsenstruktur: Sonographie • Nachweiskriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - in vitro Methoden: Labordiagnostik - in vivo Methoden: Sonographie, Szintigraphie, - Aspirationscytologie SchummSchumm-Draeger Labordiagnostik der Struma SchummSchumm-Draeger SchummSchumm-Draeger modifiziert nach Spencer, 2003 Schematische Darstellung der häufigsten sonographischen Befunde der Schilddrüse SchummSchumm-Draeger Farbdopplersonographie der Schilddrüse: Autonomes Adenom mit verstärkter Randvaskularisation SchummSchumm-Draeger Obere Normgrenzen für das Schilddrüsenvolumen • 6 jährige bis 4 ml • 13 jährige bis 8 ml • 15-18 jährige bis 15 ml • Erwachsene Frauen bis 18 ml • Erwachsene Männer bis 25 ml SchummSchumm-Draeger Lebensphasen mit hohem Risiko für Jodmangel und Kropfentwicklung Pubertät, Schwangerschaft und Stillperiode SchummSchumm-Draeger Reiners, Wegscheider, Schicha, Theissen, Vaupel, Wrbitzky, Schumm-Draeger: Thyroid 14: 926, 2004 Ab wann „primäre“Hypothyreose? Bis wann Euthyreose? Ab wann „primäre“ Hyperthyreose? Wann „sekundäre“ Hypothyreose? (Hypophysenvorderlappeninsuffizienz!) SchummSchumm-Draeger Reiners, Wegscheider, Schicha, Theissen, Vaupel, Wrbitzky, Schumm-Draeger: Thyroid 14: 926, 2004 Reiners, Wegscheider, Schicha, Theissen, Vaupel, Wrbitzky, Schumm-Draeger: Thyroid 14: 926, 2004 Ergebnisse der Studie „Jod-Monitoring 1996“: Bessere, aber nicht normalisierte Jodversorgung bei Erwachsenen SchummSchumm-Draeger „Greifswalder Studie“: Renale Jodausscheidung in Mecklenburg-Vorpommern (1978-2000) bei 11 – 17-jährigen Schülern SchummSchumm-Draeger Meng, 2002 „Greifswalder Studie“: Häufigkeit vergrößerter Schilddrüsen bei 11 – 17-jährigen Schülern (1991-2000) sowie bei 6 – 10-jährigen (1998–2000) Meng, 2002 SchummSchumm-Draeger Differentialtherapie diffuser und knotiger Strumen • Medikamentöse Therapie • Jodid • Jodid+Levothyroxin • Operative Therapie • Radio-Jod-Therapie SchummSchumm-Draeger Therapieempfehlung bei Struma diffusa mit Euthyreose Therapie mit Jodid oder Jodid plus Levothyroxin • Jodid (100µg/Tag): Kinder bis Pubertät • Jodid (200µg/Tag): Pubertät, Jugendliche • Jodid + Levothyroxin (150 µg J + 75 µg T4): • Jugendliche und Erwachsene • Therapiedauer: mindestens 6 Monate • Therapiekontrolle: Schilddrüsenvolumen (Sonographie) • Prophylaxe nach Therapie: Jodid 100-150 µg/Tag SchummSchumm-Draeger 48-jährige Patientin mit Struma nodosa Aktuelle Situation in Deutschland: • 20 Millionen Menschen haben einen Kropf • 15 Millionen dieser Kropferkrankungen sind unentdeckt! • 100.000 Schilddrüsen-Operationen / Jahr • 60.000 Radio-Jod-Therapien / Jahr • 1,5 Millionen Fehltage im Arbeitsleben • ca. 600.000 Krankenhaustage durch Schilddrüsenerkrankungen • Eine suffiziente Vorsorge für Schilddrüsendrüsenerkrankunken könnte ca. 500 Millionen Euro einsparen lassen! SchummSchumm-Draeger SchummSchumm-Draeger 75 jährige Patientin mit Typ 2 Diabetes mellitus: 1. Gehäuft Hyperglykämien bei bisher erfolgreicher Therapie mit oralen Antidiabetika 2. Stationäre Aufnahme wegen Synkope, Herzrhythmusstörungen (neu) SchummSchumm-Draeger 75 jährige Patientin mit Typ 2 Diabetes mellitus: 1. Gehäuft Hyperglykämien bei bisher erfolgreicher Therapie mit oralen Antidiabetika 2. Stationäre Aufnahme wegen Synkope, Herzrhythmusstörungen (neu) • Diagnosen: – Manifeste Hyperthyreose bei multifokaler Schilddrüsenautonomie – Absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern – Entgleister Diabetes mellitus • Therapie: – Thyreostatische Therapie (Thiamazol) und Begleitmaßnahmen – Nach Erreichen einer subklinischen Euthyreose unter ThiamazolTherapie: 131-Radiojod-Therapie • Therapieergebnis 8 Wochen nach Abschluss der 131-Radiojodtherapie: • Euthyreote Stoffwechsellage nach Absetzen der Thyreostase • Stabilisierung des Glukosestoffwechsels: Therapie mit oralen Antidiabetika wieder ausreichend, nach passager notwendiger Insulinbehandlung • Stabilisierung der kardialen Situation: Normfrequenter Sinusrhythmus SchummSchumm-Draeger Strategien für eine kostengünstige Schilddrüsendiagnostik Identifikation von funktionellen und strukturellen Schilddrüsenerkrankungen • Ausschlußkriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - Schilddrüsenfunktion: Serum-TSH - Schilddrüsenstruktur: Sonographie • Nachweiskriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - in vitro Methoden: Labordiagnostik - in vivo Methoden: Sonographie, Szintigraphie - Aspirationscytologie SchummSchumm-Draeger Bei SchilddrüsenAutonomie! SchummSchumm-Draeger Framingham Heart Study 2007 klinisch euthyreote Männer und Frauen > 60 Jahre Beobachtungszeitraum: 10 Jahre Relatives Risiko: 3,1 (Sawin et al. 1994, New Engl J Med 331:1249-1252) SchummSchumm-Draeger Kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten >60 Jahre in Abhängigkeit von TSH (n=1191, Kaplan-Meier) 10 Jahre Kohortenstudie V. Parle et al., Lancet 358:861 (2001) TSH<0,5 n=71 • Herz-Kreislauferkrankungen Standardisiertes Mortalitätsrisiko (SMR) Jahre 2 3 4 5 SchummSchumm-Draeger SMR-Risiko 2,1 2,2 1,9 2,0 Differentialtherapie diffuser und knotiger Strumen • (Thyreostatische Therapie) • Operative Therapie Bei SchilddrüsenAutonomie! • Radio-Jod-Therapie SchummSchumm-Draeger Autoimmunendokrinopathien Pankreas  Typ-1-Diabetes Schilddrüse  Morbus Basedow  Autoimmunthyreoiditis Hashimoto  Morbus Addison Nebenniere Nebenschilddrüse Hypoparathyreoidismus Hypophyse  Autoimmunhypophysitis Gonaden  Hypogonadismus SchummSchumm-Draeger Prävalenz von Autoimmunthyreopathien • • 3 – 5 mal häufiger bei Typ 1 Diabetes mellitus und Morbus Addison! Hyperthyreose Morbus Basedow – Frauen erkranken mindestens 5 mal häufiger als Männer – 1/3 der Erkrankungen treten vor dem 35. Lebensjahr auf Autoimmunthyreoiditis (AIT) mit Hypothyreose – Frauen erkranken 5 - 10 mal häufiger an einer AIT als Männer • 7,5 % - 10 % dieser Frauen haben eine subklinische Hypothyreose • 1,5 % - 2 % dieser Frauen haben eine manifeste Hypothyreose • Erkrankungshäufigkeit steigt deutlich ab dem 50.-60. Lebensjahr an • Post partum Thyreoiditis – 10 % der Frauen entwickeln post partum eine Thyreoiditis – 4,5 % dieser Frauen haben dabei Schilddrüsenfunktionsstörungen – 30 - 50 % der Frauen mit einer post partum Thyreoiditis entwickeln im Langzeitverlauf eine permanente Hypothyreose SchummSchumm-Draeger years 1 Polyglanduläres Autoimmun-Syndrom II (PAS II) 1. Zeitintervall zwischen der Manifestation der ersten (Abszisse) und zweiten (nicht) endokrinen Komponente (Ordinate) bei 151 Patienten mit PAS II 2 2. Prävalenz von Organspezifischen Autoantikörpern bei Patienten mit PAS II Dittmar and Kahaly, JCEM, 2003 SchummSchumm-Draeger 26-jährige Patientin mit Diabetes mellitus Typ 1: ICT über 8 Jahre (HbA1c 5,8 %): Neu: Blutzuckerentgleisungen (Hyperglykämien)! Tachykardien, Schwitzen, Nervosität, Gewichtsverlust SchummSchumm-Draeger TSH-RezeptorAntikörper (TRAK) Positiv! SchummSchumm-Draeger Diagnose bei der 26-jährigen Patientin: Floride Hyperthyreose Typ Morbus Basedow (Typische Befunde der Sonographie/Szintigraphie) SchummSchumm-Draeger Diagnose und Therapie bei der 26-jährigen Patientin • Diagnosen: – Manifeste Hyperthyreose Bei Morbus Basedow – Endokrine Orbitopathie Grad III – Entgleister Diabetes mellitus • Therapie: – Thyreostatische Langzeittherapie (1 Jahr) mit Thiamazol – Stabilisierung der Orbitopathie in der Euthyreose – Nach Erreichen der kompletten Euthyreose unter Therapie • Schrittweise, langfristig anhaltende Stabilisierung der Stoffwechselkontrolle • Insulinbedarf entsprechend demjenigen vor der BasedowHyperthyreose • Bisher kein Rezidiv der Basedow-Erkrankung (4 Jahre Nachbeobachtung) SchummSchumm-Draeger Therapieverfahren bei Hyperthyreose Morbus Basedow • Thyreostatische Langzeittherapie • Radiojodtherapie • Chirurgische Therapie SchummSchumm-Draeger Thyreostatische Langzeittherapie der Hyperthreose Morbus Basedow • Indikation zur Therapie – Erstmanifestation des Morbus Basedow – Kleine bzw. fehlende Struma – Hyperthyreose in der Gravidität • Eingeschränkte Indikation – – – – – Rezidiv der Hyperthyreose Morbus Basedow Große Struma ( > 50 ml ), Malignomverdacht Multimorbider Patient; fehlende Compliance Schwere Nebenwirkungen der thyreostatischen Therapie Frauen mit Kinderwunsch SchummSchumm-Draeger Thyreostatische Langzeittherapie der Hyperthreose Morbus Basedow Thiamazol Carbimazol Propylthiouracil Initialdosis (mg/Tag) Langzeittherapie (mg/Tag) SchummSchumm-Draeger 10 - 40 20 - 60 150 - 300 2,5 - 10 5 - 15 50 - 200 Thyreostatische Langzeittherapie der Hyperthreose Morbus Basedow - Conclusio • Antithyreoidale Therapie mindestens 12 Monate in der niedrigsten zur Euthyreose führenden Dosierung (bevorzugt Monotherapie, Kombinationsbehandlung möglich) • Rezidivrate von 40 - 70 % nach Abschluß der thyreostatischen Langzeittherapie in der Planung berücksichtigen • Zuverlässige Kontrollen nach Absetzen der thyreostatischen Therapie sicherstellen (besonders in den ersten 6 Monaten, da hier > 50 % der Rezidive auftreten!) • Prädiktive Faktoren zur zuverlässigen Vorhersage des Krankheitsverlaufes fehlen noch immer SchummSchumm-Draeger Besondere Situationen in Diagnostik, Therapie und Verlauf von Autoimmunthyreopathien • • • • • • Kindesalter/Pubertät Gravidität und Laktation Jodkontamination Menopause/Postmenopause Höheres Lebensalter Schwere Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie SchummSchumm-Draeger Gravidität und Verlauf von Autoimmunreaktionen der Schilddrüse • In der Gravidität stabilisiert sich der Verlauf – bei Hyperthyreose Morbus Basedow • Reduktion von Prävalenz und Titerhöhe der TSH-R-AK • Remission der Hyperthyreose (mindestens 50 % der Patientinnen) – Bei Autoimmunthyreoiditis (AIT) und Hypothyreose • Reduktion von Prävalenz und Titerhöhe der Schilddrüsenautoantikörper (anti-TPO AK; Tg-AK) • (Teilweise) Normalisierung der Schilddrüsenfunktion • Post partum kommt es zu einer Exazerbation von Autoimmunreaktionen mit – – – Rezidiven der Hyperthyreose Morbus Basedow Aggravierung der AIT mit Hypothyreose Post partum Thyreoiditis SchummSchumm-Draeger Medikamentöse Therapie des Morbus Basedow in der Gravidität • Monotherapie mit antithyreoidalen Substanzen – Einsatz minimal wirksamer Dosierungen des Thyreostatikums wegen diaplazentarem Transfer (< 15 mg Thiamazol, < 20 mg Carbimazol), < 150 mg Propylthiouracil / Tag • Kontraindikation einer Kombinationstherapie mit Schilddrüsenhormon – minimal bis fehlender diaplazentarer Transfer des Schilddrüsenhormons – unnötig erhöhter Thyreostatikabedarfs mit Gefahr der Hypothyreose- und Strumaentwicklung des ungeborenen Kindes SchummSchumm-Draeger Besonderheiten bei Hyperthyreose Morbus Basedow in der Gravidität und postpartalen Phase • Fetale Struma und/oder Hypothyreose – bei hoch-dosierter Thyreostatikatherapie der Mutter • Passagere Basedow-Hyperthyreose des Neugeborenen – durch diaplazentaren Transfer von TSH-Rezeptor-Antikörpern möglich (ca. 3 %; Kinder von Müttern mit TSH-RezeptorAntikörper-positivem, aktivem Morbus Basedow) • Exacerbation (Rezidiv) oder Neumanifestation der Basedow-Hyperthyreose postpartal häufig (sowie auch anderer Autoimmunerkrankungen) SchummSchumm-Draeger Patientin (53 Jahre) mit Typ 1 Diabetes mellitus, Hyperthyreose Basedow + schwere endokrine Orbitopathie Grad IV Problematik: Ungünstiger Verlauf bei gleichzeitiger diabetischer Retinopathie! Steroidtherapie ?! SchummSchumm-Draeger Ursachen der Hypothyreose • Angeborene Formen der Hypothyreose • Erworbene Formen der Hypothyreose – Hypothalamo-hypophysäre Erkrankungen mit Einschränkungen/Ausfall der thyreotropen Achse – Autoimmunthyreoiditis – Thyreoiditiden/infiltrative Erkrankungen anderer Genese – Iatrogene Formen der Hypothyreose SchummSchumm-Draeger • 131 Radio-Jod-Therapie; perkutane Strahlentherapie • Schilddrüsen-Operationen; Thyreoidektomie • Hypothyreosen in Abhängigkeit von Medikamenten und Jodzufuhr – Thyreostatische Therapie – Cytokine – Amiodarone; Lithium – Jod in exzessiver Dosis; schwerer Jodmangel Labordiagnostik der Struma TSH bei Hypophyseninsuffizienz niedrig! Schilddrüsenhormontherapie bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz und „sekundärer“ Hypothyreose • Therapie der Wahl – Substitution mit Schilddrüsenhormon (Levothyroxin) • Therapieziel – Normalisierung der Schilddrüsenfunktion • Zielgröße zur korrekten Dosisfindung: – Schilddrüsenhormonspiegel (freies Thyroxin (fT4) und freies Trijodthyronin (fT3) im Serum im Normbereich (TSH ist nicht verwertbar, da durch Hypophysenvorder-lappeninsuffizienz permanent niedrig!) • Kontrollen – 1/2-jährlich nach Ersteinstellung Ursachen der Hypothyreose • Angeborene Formen der Hypothyreose • Erworbene Formen der Hypothyreose – Hypothalamo-hypophysäre Erkrankungen mit Einschränkungen/Ausfall der thyreotropen Achse – Autoimmunthyreoiditis – Thyreoiditiden/infiltrative Erkrankungen anderer Genese – Iatrogene Formen der Hypothyreose SchummSchumm-Draeger • 131 Radio-Jod-Therapie; perkutane Strahlentherapie • Schilddrüsen-Operationen; Thyreoidektomie • Hypothyreosen in Abhängigkeit von Medikamenten und Jodzufuhr – Thyreostatische Therapie – Cytokine – Amiodarone; Lithium – Jod in exzessiver Dosis; schwerer Jodmangel years 1 Polyglanduläres Autoimmun-Syndrom II (PAS II) 1. Zeitintervall zwischen der Manifestation der ersten (Abszisse) und zweiten (nicht) endokrinen Komponente (Ordinate) bei 151 Patienten mit PAS II 2 2. Prävalenz von Organspezifischen Autoantikörpern bei Patienten mit PAS II Dittmar and Kahaly, JCEM, 2003 SchummSchumm-Draeger Patientin (68 Jahre): Typ 1 Diabetes seit 31 Jahren: Stabile Blutzuckereinstellung mit ICT über Jahre (HbA1c 6,1%) NEU: 1. Rezidivierend auftretende ungeklärte Hypoglykämien 2. Gewichtszunahme, depressive Verstimmung Labor: TSH massiv erhöht ( 78 mU/l) freies Thyroxin (fT4) erniedrigt (4,5pmol/l) TPO-Antikörper stark positiv (1350 E/ml) SchummSchumm-Draeger Langsame Entwicklung der Hypothyreose bei Autoimmunthyreoiditis TSH (mU/l) 2-4 ? TSH (mU/l) 4-10 ? TSH (mU/l) >10 ? SchummSchumm-Draeger Drexhage, 2002 Rationale Diagnostik der Autoimmunthyreoditis und Hypothyreose bei Menschen mit Diabetes mellitus Klinische Symptome der Hypothyreose? Erhöhter Serum-TSH-Wert Zufallsentdeckung Bestätigung des erhöhten Serum-TSH-Wertes freies Thyroxin (f T4) Normal erniedrigt Subklinische Hypothyreose manifeste Hypothyreose Positiv Schilddrüsenperoxidase Antikörper(TPO-AK) Negativ Sonographie der Schilddrüse Pathologisch Normal/Untypisch Autoimmunthyreoiditis nachgewiesen Schumm-Draeger Schumm Autoimmunthyreoiditis unwahrscheinlich Differenzierte Therapieindikation und besondere Behandlungssituationen bei Hypothyreose • Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormon – Gesicherte Indikation: • Manifeste Hypothyreose – Fakultative Indikation? • Subklinische Hypothyreose – Gegenstand klinischer Studien: • Autoimmunthyreoiditis mit Euthyreose • Besondere Behandlungssituationen – Gravidität und Stillperiode/Postpartum-Periode – Östrogensubstitution in der Peri- und Postmenopause – Höheres Lebensalter/kardiale Begleiterkrankungen SchummSchumm-Draeger Empfehlungen zur Schilddrüsenhormontherapie bei manifester Hypothyreose • Therapie der Wahl – Substitution mit Schilddrüsenhormon (Levothyroxin) • Therapieziel – Normalisierung der Schilddrüsenfunktion • Zielgröße zur korrekten Dosisfindung: – Serum-TSH im Normbereich (nicht supprimiert!) • Kontrollen – 1/2-jährlich nach Ersteinstellung SchummSchumm-Draeger SchummSchumm-Draeger modifiziert nach Spencer, 2003 Schilddrüsenerkrankungen im höheren Lebensalter: Besonderheiten der klinischen Diagnose • Uncharakteristische Symptomatik von Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hyperthyreose, Hypothyreose) – Oligo-, Monosymptomatik • Überschneidung der Symptomatik mit Beschwerden aus nicht-thyreoidalen Begleiterkrankungen • Verwechslung der klinischen Symptome mit „normalen“ Alterserscheinungen – z. B. Verwirrtheit, Depressionen, Apathie • Langsame Entwicklung (z. B. Altershypothyreose) erschwert die Interpretation der klinischen Befunde SchummSchumm-Draeger Kognitive Funktion bei subklinischer Hypothyreose • Women´s Health and Aging Study : Kognitive Funktion bei älteren Frauen mit euthyreoter Stoffwechsellage (n = 628; Alter > 65 Jahre; Mini-Mental State Examination-MMSE: 0,1,2,3 Jahren) – Zu Beginn der Untersuchung bestand keine Assoziation zwischen dem Serum-TSH- sowie T4-Ausgangswert und kognitiven Funktionen – In der Longitudinaluntersuchung wird ein 2-fach erhöhtes Risiko für abnehmende kognitive Funktionen assoziiert mit • Serum-T4-Spiegel im unteren Normbereich (4,5 – 6.5 µg/dl) • Serum-TSH im oberen Normbereich (2,2 – 5,0 mUI/l) SchummSchumm-Draeger Volpato et al, Neurology 58, 1055-1061, 2002 „TSH-Screening“ für Schilddrüsenfunktionsstörungen? SchummSchumm-Draeger Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit! SchummSchumm-Draeger
